Ứng dụng phương pháp thiết kế và phân tích dữ liệu In silico (ISIDA) trong thiết kế dẫn chất acid hydroxamic mới ức chế HDAC2

Nghiên cứu thuốc điều trị ung thư mới đang là mối quan tâm hàng đầu của thế giới. Một trong số các mục tiêu phân tử đáng chú ý là enzym Histon Deacetylase 2 (HDAC2). Hiện nay, khoa học máy tính ngày càng được sử dụng rộng rãi trong tìm kiếm và phát triển thuốc mới.

Trong nghiên cứu này, mô tả mảnh cấu trúc ISIDA được tính toán dựa trên khung cấu trúc acid hydroxamic, nhằm xây dựng mô hình toán học mô tả mối tương quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính ức chế HDAC2 (QSAR) áp dụng kỹ thuật hồi quy tuyến tính đa biến (MLR) và thuật giải di truyền. Kết quả, chúng tôi đã xây dựng thành công ba mô hình QSAR trên ba tập hợp mảnh cấu trúc, có hệ số xác định R2>0,7. Từ các mô hình này, các mảnh cấu trúc quan trọng được xác định và ứng dụng trong thiết kế các dẫn chất acid hydroxamic mới có hoạt tính ức chế HDAC2. Kết quả của nghiên cứu góp phần định hướng cho quá trình tổng hợp và thử hoạt tính trong tìm kiếm liệu pháp mới điều trị ung thư

pdf 7 trang Bích Huyền 02/04/2025 280
Bạn đang xem tài liệu "Ứng dụng phương pháp thiết kế và phân tích dữ liệu In silico (ISIDA) trong thiết kế dẫn chất acid hydroxamic mới ức chế HDAC2", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên.

File đính kèm:

  • pdfung_dung_phuong_phap_thiet_ke_va_phan_tich_du_lieu_in_silico.pdf

Nội dung text: Ứng dụng phương pháp thiết kế và phân tích dữ liệu In silico (ISIDA) trong thiết kế dẫn chất acid hydroxamic mới ức chế HDAC2

  1. Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 7-13 Ứng dụng phương pháp thiết kế và phân tích dữ liệu In silico (ISIDA) trong thiết kế dẫn chất acid hydroxamic mới ức chế HDAC2 Phạm Thế Hải1, Đào Thị Kim Oanh1, Đoàn Việt Nga2, Bùi Thanh Tùng2, Lê Thị Thu Hường2,* 1Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam 2Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 15 tháng 9 năm 2017 Chỉnh sửa ngày 20 tháng 10 năm 2017; Chấp nhận đăng ngày 01 tháng 12 năm 2017 Tóm tắt: Nghiên cứu thuốc điều trị ung thư mới đang là mối quan tâm hàng đầu của thế giới. Một trong số các mục tiêu phân tử đáng chú ý là enzym Histon Deacetylase 2 (HDAC2). Hiện nay, khoa học máy tính ngày càng được sử dụng rộng rãi trong tìm kiếm và phát triển thuốc mới. Trong nghiên cứu này, mô tả mảnh cấu trúc ISIDA được tính toán dựa trên khung cấu trúc acid hydroxamic, nhằm xây dựng mô hình toán học mô tả mối tương quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính ức chế HDAC2 (QSAR) áp dụng kỹ thuật hồi quy tuyến tính đa biến (MLR) và thuật giải di truyền. Kết quả, chúng tôi đã xây dựng thành công ba mô hình QSAR trên ba tập hợp mảnh cấu trúc, có hệ số xác định R2>0,7. Từ các mô hình này, các mảnh cấu trúc quan trọng được xác định và ứng dụng trong thiết kế các dẫn chất acid hydroxamic mới có hoạt tính ức chế HDAC2. Kết quả của nghiên cứu góp phần định hướng cho quá trình tổng hợp và thử hoạt tính trong tìm kiếm liệu pháp mới điều trị ung thư. Từ khóa: Histon deacetylase 2; mối tương quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính (QSAR); mô tả phân tử ISIDA; hồi quy tuyến tính đa biến (MLR); Acid hydroxamic. 1. Đặt vấn đề trở thành một mục tiêu phân tử tiềm năng trong tìm kiếm thuốc điều trị ung thư mới [1]. HDAC2 là enzym quan trọng thuộc HDAC Trong các nhóm chất ức chế HDAC2, các nhóm I tham gia vào quá trình sao chép, kiểm acid hydroxamic là nhóm chất được quan tâm soát trạng thái acetyl hoá và chức năng của nhiều nhất vì có cấu trúc đơn giản, dễ tổng hợp nhiều protein trong tế bào chất và trong những và có nhóm -NHOH tạo được phức bền với Zn+ yếu tố phiên mã khác [1]. Nhiều nghiên cứu cho ở trung tâm hoạt động của HDAC2, nhờ đó có thấy HDAC2 biểu hiện quá mức trên nhiều hoạt tính ức chế enzym tốt. Cục quản lý thực loại ung thư: ung thư vú [2], ung thư đại tràng phẩm và dược phầm Hoa Kỳ (FDA) đã phê [3], ung thư dạ dày, biểu mô tế bào [4, 5], ung duyệt một acid hydroxamic ức chế HDAC điển thư biểu mô phổi [6]. Chính vì vậy, HDAC2 đã hình là vorinostat (thường gọi là SAHA) vào năm 2006 sử dụng trong điều trị u lympho da tế bào [7]. _______ Tác giả liên hệ. ĐT.: 84-24-38387949. Trong nghiên cứu này khung hydroxamic Email: ltthuong1017@gmail.com được lựa chọn làm định hướng thiết kế các hợp chất ức chế HDAC2 mới. Mô hình về tương 7
  2. 8 P.T. Hải và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 7-13 quan định lượng giữa cấu trúc - hoạt tính 2.2. Phương pháp (QSAR) được xây dựng giúp dự đoán chính xác hoạt tính ức chế HDAC2 của hợp chất mới thiết Mô hình QSAR biểu diễn mối tương quan kế. Chúng tôi ứng dụng phương pháp thiết kế định lượng cấu trúc và tác dụng sinh học của dựa trên mảnh cấu trúc (FBDD - Fragment các hợp chất dưới biểu thức toán học, có công based drug design) dựa trên mô tả phân tử thức toán học: Y = a1x1 + a2x2+ + anxn [14]. ISIDA (In SIlico design and Data Analysis) để Trong nghiên cứu này, Y là biến phụ thuộc tổ hợp ra công thức hoá học của acid (lgIC50), tương ứng với hoạt tính; x1, x2, xn là hydroxamic mới, dự đoán hoạt tính của chúng các mô tả phân tử đặc trưng cho cấu trúc; a1, từ đó tìm ra một số hợp chất có hoạt tính mạnh a2,... an là các trọng số tương ứng với các biến nhất, là tiền đề cho các nghiên cứu tổng hợp độc lập. trong tương lai. 2.2.1. Tính toán mô tả phân tử ISIDA Các cấu trúc trong CSDL được lưu dưới dạng tệp cấu trúc (SDF-Structure Data File). 2. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu Phương pháp ISIDA được sử dụng trong tính toán mô tả phân tử và phân tích dữ liệu. Phần 2.1. Nguyên liệu mềm ISIDA Fragmentor2015 được áp dụng Cơ sở dữ liệu (CSDL) cho xây dựng mô [15], có ưu điểm là tích hợp số lượng lớn và đa hình bao gồm 45 hợp chất có cấu trúc acid dạng mảnh cấu trúc có mặt trong phân tử, cho hydroxamic ức chế HDAC2 với giá trị IC phép tuỳ biến tạo mảnh cấu trúc mới tùy theo 50 mục đích. Phương pháp này sử dụng các kí hiệu (được chuyển đổi thành lgIC50, đơn vị μM) thu thập từ các bài báo khoa học trong nước và dán nhãn mang đặc tính mảnh cấu trúc để xây quốc tế đã công bố [7-12]. Hoạt tính được xác dựng mô hình QSAR và thiết kế hợp chất mới. định trong cùng điều kiện thí nghiệm (sử dụng Các mảnh cấu trúc được biểu diễn thông qua cơ chế mô tả theo màu (kí hiệu, tính thân dầu, độ Kit định lượng Bioscence [13]). Các giá trị IC50 ứng với mỗi hợp chất được hiệu chỉnh, lấy giá pH, ) đảm bảo liên quan giữa màu sắc và tính trị trung bình sau khiloại bỏ các giá trị nằm chất hóa học; gán nhãn dựa trên giá trị điện thế ngoài khoảng giới hạn [giá trị trung bình ± độ và đặc tính dược học (Hình 1). lệch chuẩn (SD)]. j Hình 1. Biểu diễn công thức N-(5-hydroxypyridin-2-yl) acetamide theo chương trình tô màu và gắn nhãn. Phân tử đầu tiên được xác định các dạng đồng phân, tô màu theo nguyên tố ở các đỉnh; sau đó kết hợp với dán nhãn dựa trên độ âm điện; cuối cùng là kết hợp với đặc tính dược học.
  3. P.T. Hải và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 7-13 9 Bước cuối cùng là sử dụng ngôn ngữ lập ý nghĩa thống kê phải cao hơn 0.85 [14]; F là trình Pascal tìm kiếm và đếm sự có mặt các phân phối Fisher, r2 càng lớn thì F càng lớn. mảnh cấu trúc đã đánh dấu trong phân tử. Bên cạnh đó, độ ổn định của mô hình thông 2.2.2. Thiết kế tập huấn luyện và kiểm tra qua đánh giá chéo trên tập TS bằng các hệ số 2 2 Tập huấn luyện (TS-training set) bao gồm q LOO (hệ số leave-one-out), q LMO (hệ số 30 phân tử được lựa chọn theo tiêu chí giá trị leave-more-out) [14]. IC50 nằm trong khoảng 0,008 đến 35 µM được Đánh giá ngoại mô hình MLR trên tập PS sử dụng xây dựng mô hình và tập kiểm tra để kiểm tra khả năng dự đoán chính xác: 2 2 2 (PS-test set) với 15 phân tử còn lại để đánh giá RMSEext và MAEext, Q F1, Q F2 và Q F3 (giá trị 2 khả năng dự đoán chính xác của các mô hình đã ngưỡng cho phép là 0,7), CCCext và rm (giá trị xây dựng được. ngưỡng thấp nhất là 0,5) [16]. 2.2.3 Phát triển mô hình Cuối cùng, mô hình MLR được đánh giá Sử dụng kỹ thuật phân tích hồi quy tuyến tương quan ngẫu nhiên tương phản bằng kiểm 2 2 tính đa biến (MLR-Multiple Linear Regression) tra ngẫu nhiên Y với 2 hệ số r scr và q scr. Nếu 2 trong chương trình STATISTICA v8.1 để xây đỉnh trục Y không vượt quá 0,3–0,4 đối với r scr 2 dựng mô hình tương quan hoạt tính ức chế với và 0.05 đối với q scrthì mô hình tự do trong mô tả phân tử ISIDA. tương quan, các biến độc lập không ảnh hưởng 2.2.4. Đánh giá mô hình lẫn nhau và ảnh hưởng đến kết quả dự đoán của 2 2 Đánh giá nội trên tập TS cho biết độ khớp, mô hình. Quá trình tính toán giá trị r scrvà q scr độ mạnh của mô hình thông qua các thông số được lặp lại 2000 lần. thống kê: r2- hệ số tương quan, 0 <r2< 1, trong phương trình hồi quy tuyến tính đa biến giá trị 2 r cần đạt trên 0,70; sai số toàn phương trung 3. Kết quả và bàn luận bình (RMSE-root mean square errors); sai số tuyệt đối (MAE-root mean square errors); tính Mô hình MLR: Đối với mỗi tập hợp mô tả phù hợp của hệ số tương quan (CCC- phân tử, chúng tôi thu được một mô hình tương concordance correlation coefficient), giá trị có ứng như sau: u M1 M2 M3 i Các biến V1– V24 tương ứng với từng mô giá cụ thể rõ ràng hoàn toàn tái xây dựng được hình là vân tay cấu trúc đại diện cho các mảnh cho hợp chất mới. Về đánh giá độ ổn định, cấu trúc được mã hoá thành tham số nhận các chính xác của mô hình ta xét các thông số thống giá trị 0 và 1 ứng với sự xuất hiện của chúng kê dưới đây: trong phân tử. Đánh giá nội trên tập TS Đánh giá mô hình QSAR: Đầu tiên mô Các giá trị thực nghiệm và kết quả dự đoán hình QSAR xây dựng được thỏa mãn yêu cầu của mô hình MLR cho tập TS được đưa ra đầu tiên là dựa trên đích phân tử xác định đó trong bảng 2 dưới đây. chính là HDAC2, thuật toán xây dựng và đánh f
  4. 10 P.T. Hải và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 7-13 Hình 2. Các mảnh cấu trúc quan trọng được lựa chọn trong mô hình M1, M2 và M3 phản ánh mối tương quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học ức chế enzyme HDAC2. Bảng 1. Các thông số đánh giá chéo và độ thích hợp của các mô hình tuyến tính trên tập TS 2 2 2 2 r Q LOO RMSE MAE CCC r (scr) q (scr) F M1 0,81 0,76 0,52 0,41 0,89 0,13 -0,34 17,8 M2 0,79 0,77 0,49 0,38 0,85 0,14 -0,31 18,5 M3 0,82 0,80 0,54 0,43 0,90 0,13 -0,35 19,0 f Xét tổng quát ở cả 3 mô hình đều cho giá trị mô hình đều có ý nghĩa thống kê khi giá trị r2 lớn hơn 0,70 do đó các mô hình xây dựng CCC đều không thấp hơn 0,85.Từ đó chứng tỏ được đều đạt độ tuyến tính tốt trong đó mô hình độ mạnh, ổn định và độ khớp cao của cả 3 mô 2 M3 cho giá trị cao nhất là 0,82. Giá trị q LOO ở hình MLR. mô hình M1 là 0,76 và khi thay đổi các biến từ Đánh giá ngoại trên tập PS V2 –V8 theo xu hướng kéo dài mạch C, tăng dần độ bất bão hòa, thêm các nguyên tố có độ âm Bảng 2. Tính toán khả năng dự đoán của mô hình tuyến tính trên tập PS điện cao như Cl, O, N, S ta được mô hình M2, 2 2 2 2 M3 với q LOO tương ứng tăng 0,01 và 0,04. Bên Q F1 Q F2 Q F3 RMSEext MAEext CCC cạnh đó, thông số kiểm tra ngẫu nhiên Y cho M1 0,77 0,78 0,81 0,39 0,31 0,84 các mô hình M1, M2, M3 với giá trị r2(scr) cao M2 0.76 0.79 0.76 0.40 0.32 0,80 nhất là 0,14 (M2) và q2(scr) cao nhất là -0,34 M3 0,80 0,79 0,82 0,37 0,29 0,85 với mô hình M1; kết quả này chứng tỏ cả 3 mô Dựa trên các chỉ tiêu thông số đánh giá đã hình không mô tả tương quan ngẫu nhiên giữa nêu, cả ba mô hình đều đạt yêu cầu thậm chí giá biến độc lập và biến phụ thuộc. Ngoài ra, các trị Q2 rất cao, mô hình M3 cho kết quả tốt nhất
  5. P.T. Hải và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 7-13 11 2 2 2 với Q F1, Q F2, Q F3lần lượt là 0,80, 0,79, 0,82. Đây là các mảnh cấu trúc được sử dụng Các giá trị này chứng tỏ khả năng dự đoán tốt trong thiết kế nhóm nhận diện và cầu nối dựa của cả 3 mô hình nhất là mô hình M3. trên cấu trúc cố định nhóm gắn với kẽm acid Giải thích cơ chế hydroxamic để tăng cường khả năng gắn kết và Đây là bước quan trọng để từ đó định hoạt tính ức chế HDAC2. Tổ hợp các mảnh cấu hướng thiết kế hợp chất mới. Cả ba mô hình trúc này để tạo thành các hợp chất mới một các M1, M2, M3 xây dựng được trên 3 tập mảnh tự động bằng Thuật giải di truyền giúp tạo ra cấu trúc khác nhau đều cho kết quả tốt, từ đó ta hàng nghìn hợp chất [17]. Các khung cấu trúc hoàn toàn tìm ra được các biến có ảnh hưởng này được lọc lần thứ nhất bằng việc kiểm tra tới hoạt tính sinh học.Hình 2 là các mô tả mảnh xem đã từng được công bố chưa bằng cách tìm cấu trúc được sử dụng trong các mô hình cấu trúc đồng dạng theo SMILES trên trang QSAR. Các mảnh có hệ số nhận giá trị âm là web các yếu tố tăng cường hoạt động ức chế (giảm Bước lọc thứ hai là dự đoán hoạt tính (IC50) giá trị IC50). Ngược lại, hệ số có giá trị dương của các hợp chất được thiết kế bằng chính ứng với các mảnh cấu trúc làm giảm hoạt tính những mô hình đã xây dựng được.Sử dụng ức chế. phần mềm ISIDA Fragmentor2015 tính toán Kết hợp cả 3 mô hình, 10 mảnh cấu trúc giữ các mô tả phân tử và thay vào các mô hình M1, vai trò quan trọng nhất đóng góp vào hoạt tính M2 và M3, lấy trung bình cộng các kết quả dự ức chế HDAC2 bao gồm V2, V3, V8, V9, V10, đoán.Từ các cấu trúc mới đã tính toán, lọc ra V11, V14, V17, V18, V22 (Hình 2). các cấu trúc có giá trị IC50 dự đoán tốt và khả thi trong tổng hợp (Bảng 3). Bảng 3. Các khung cấu trúc mới được đề xuất cho thiết kế STT Cấu trúc Dự đoán IC50 (μM) 1a 1,60125 O 2a O N NHOH 3.10026 N H O 3a 0,96005 4a 0,30018 5a 1,11231 6a 4,62709 i
  6. 12 P.T. Hải và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 7-13 4. Kết luận và Kiến nghị Developmental Pathways. American Journal of Pathology 163 (2003) 1949. Như vậy, dựa trên cơ sở lý thuyết của mô tả [7] D.T.M. Dung, et al., Exploration of novel 5'(7')- mảnh cấu trúc ISIDA, nghiên cứu đã xây dựng substituted-2'-oxospiro[1,3]dioxolane-2,3'-indoline- thành công 3 mô hình QSAR có khả năng dự based N-hydroxypropenamides as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents. Arabian đoán giá trị IC50 trong ức chế hoạt động của Journal of Chemistry 10(2015) 465. enzyme HDAC2. Ngoài ra nghiên cứu đã tổ [8] D.T.M. Dung. et al., Novel 3-substituted-2- hợp 10 mảnh cấu trúc trên nền khung acid oxoindoline-based N-hydroxypropenamides as hydroxamic nhằm tạo ra một số khung dẫn xuất Histone Deacetylase Inhibitors and Antitumor mới, được dự đoán là có tác dụng ức chế mạnh Agents. Medicinal Chemistry 11(2015) 725-735 trên HDAC2. Đặc biệt nghiên cứu này đề [9] P. Chun, et al., Synthesis and Importance of Bulky xuấtkhung cấu trúc dẫn chất 4a được với hoạt Aromatic Cap of Novel SAHA Analogs for tính mạnh, có đặc điểm hoá học không quá khó HDAC Inhibition and Anticancer Activity. Bulletin of the Korean Chemical Society 32 để tổng tợp, là tiền đề cho các nghiên cứu tìm (2011) 1891. kiếm hợp chất dẫn đường mới trong tương lai. [10] M.J. Lai, et al., Synthesis and Biological Evaluation of 1-Arylsulfonyl-5-(N- hydroxyacrylamide)indoles as Potent Histone Lời cảm ơn Deacetylase Inhibitors with Antitumor Activity in Vivo. Medicinal Chemistry 55 (2012) 3777. Nghiên cứu được thực hiện trong khuôn [11] F. Thaler, et al., Synthesis and biological khổ Đề tài khoa học và công nghệ cấp characterization of spiro[2H-(1,3)-benzoxazine- 2,40-piperidine] based histone deacetylase ĐHQGHN, mã số QG.16.24. inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 64 (2013) 273. [12] T.T.L. Huong, et al., Novel 2-oxoindoline-based Tài liệu tham khảo hydroxamic acids: Synthesis, cytotoxicity and inhibition of histone deacetylation. Tetrahedron [1] C. Choudhary, et al., Lysine acetylation targets Letters 56 (2015) 6425. protein complexes and co-regulates major cellular [13] N. Kandakatla and G. Ramakrishnan, Ligand functions. Science 325 (2009) 834. Based Pharmacophore Modeling and Virtual [2] M. Dokmanovic, et al., Histone deacetylase Screening Studies to Design Novel HDAC2 inhibitors: overview and perspectives. Molecular Inhibitors. Advances in Bioinformatics, 2014. ID Cancer Research67 (2007) 3145. 812148. [3] P. Zhu, et al., Induction of HDAC2 expression [14] T. Todeschini and V. Consonni, Handbook of upon loss of APC in colorectal tumorigenesis. Molecular Descriptors, WILEY-VCH, Betzdruck Cancer cell 5 (2004) 455. GmbH, D-63291 Darmstadt, 2000. [4] J. Song, et al., Increased expression of histone [15] A. Varnek, et al., ISIDA - Platform for Virtual deacetylase 2 is found in human gastric cancer. Screening Based on Fragment and APMIS 113 (2005) 264. Pharmacophoric Descriptors. Current Computer- Aided Drug Design 4 (2008) 191. [5] B.H. Huang, et al., Inhibition of histone [16] V. Consonni and D. Ballabio, Comments on the deacetylase 2 increases apoptosis and 2 p21Cip1/WAF1 expression, independent of definition of the Q parameter for QSAR histone deacetylase 1. Cell Death and validation. Journal of Chemical Information and Differentiation 12 (2005) 395. Modeling 49 (2009) 1669. [6] A.C. Borczuk, et al., Non-Small-Cell Lung [17] N.T.T. Hoài and P.T.T.Q. Chiến, Thuật giải di Cancer Molecular Signatures Recapitulate Lung truyền và ứng dụng. Tuyển tập Báo cáo Hội nghị Sinh viên nghiên cứu khoa học lần thứ 6 (2008) 266.
  7. P.T. Hải và nnk. / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 7-13 13 Application of in Silico Fragment and Data Analysis (ISIDA) Approaches for the Design of Novel Hydroxamic Acids Targeting HDAC2 Pham The Hai1, Dao Thi Kim Oanh1, Doan Viet Nga2, Bui Thanh Tung2, Le Thi Thu Huong2 1Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hanoi,Vietnam 2VNU School of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam Abstract: Finding a new treatment for cancer is one of the most interested fields for pharmaceutical research worldwide. Enzyme histone deacetylase 2 (HDAC2), being a member of HDAC class I appear to be an important druggable target.This study focused on rational design of novel HDAC2 inhibitorsusing molecular descriptors derived from ISIDA fragmentor methodology. Quantitative structure-activity relationship was explored to develop mathematical models able to predict HDAC2 inhibitory bioactivity of acid hydroxamic derivatives. Multiple linear regression (MLR) algorithm implemented in STATISTICA 8.0 was used for model development. Consequently 3 QSAR models were obtained showing acceptable performance r2> 0.70 for further use. Based on these models 10 important fragments attributing to better inhibitory potency were identified. Finally several novel hydroxamic derivatives were designed and screened for HDAC2 inhibitory activity. Keywords: Histone Deacetylase 2; Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR); molecular descriptors ISIDA; multiple linear regression (MLR); acid hydroxamic. kkkkk