Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đột quỳ nhồi máu não

Nội dung text: Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đột quỳ nhồi máu não

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 NGHIÊN CỨU MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƢƠNG VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ Ở BỆNH NHÂN ĐỘT QUỲ NHỒI MÁU NÃO Nguyễn Văn Tuấn*; Nguyễn Minh Hiện*; Phạm Văn Trân* TÓM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu mối tương quan giữa tăng homocystein máu với một số yếu tố nguy cơ (YTNC) hay gặp của đột quỵ nhồi máu não (NMN). Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu bệnh chứng trên 136 bệnh nhân (BN) đột quỵ NMN, trung bình 65,6 ± 10,33 tuổi; tỷ lệ đột quỵ NMN nam/nữ = 1,83. Nhóm chứng: 136 người lớn không bị đột quỵ não, có các YTNC tương đương nhóm bệnh. Kết quả: YTNC của nhóm NMN gồm tăng huyết áp (61,0%), tăng homocystein huyết tương (42,6%), tăng triglycerid (41,2%), tăng cholesterol (36,6%), giảm HDL-C (32,3%), nghiện thuốc lá (24,3%), đái tháo đường (21,1%), béo phì (19,1%), tăng LDL-C (17,2%) và lạm dụng rượu (14,0%). Tăng homocystein huyết tương (> 15 µmol/l) là YTNC độc lập của NMN với OR = 3,0 [95% CI; 1,75 - 5,16] và p < 0,0001. Nhóm bệnh có mối tương quan thuận mức trung bình giữa nồng độ homocystein với huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương (r = 0,3; p < 0,001; r = 0,346 với p < 0,0001); có mối tương quan thuận mức yếu với chỉ số BMI (r = 0,173 và p < 0,05), tương quan nghịch mức yếu với LDL-C (r = -0,236 và p < 0,05). Không có sự tương quan giữa tăng homocystein với tuổi, giới, đái tháo đường, cholesterol, HDL-C và triglycerid. Kết luận: ở BN đột quỵ NMN, có mối tương quan thuận giữa nồng độ homocystein huyết tương với tăng huyết áp và chỉ số BMI; tương quan nghịch với LDL-C. * Từ khóa: Đột quỵ nhồi máu não; Homocystein; Yếu tố nguy cơ. Study on Relationship between Plasma Homocysteine Concentration and some Risk Factors in Patients with Ischemic Stroke Summary Objectives: To search relationship between the increased blood homocysteine levels and some common risk factors of cerebral infarction. Subjects and methods: Case-control study on 136 patients with ischemic stroke, mean age 65.6 ± 10.33; ratio of male/female = 1.83; the control group included 136 adults without stroke, the risk factors were similar to the study group. Results: Risk factors of cerebral infarction group was hypertension (61.0%), increased plasma homocysteine (42.6%), hypertriglyceridemia (41.2%), hypercholesterolemia (36.6%), decreased HDL-C (32.3%), smoke (24.3%), diabetes mellitus (21.1%), obesity (19.1%), increased LDL-C (17.2%) and abuse alcohol (14.0%). Increased plasma homocysteine (> 15 μmol/l) are independent risk factors of cerebral infarction with OR = 3.0 [95% CI; 1.75 to 5.16] and p < 0.0001. * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Tuấn (bstuanvqy103@yahoo.com) Ngày nhận bài: 20/10/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 29/12/2015 Ngày bài báo được đăng: 04/01/2016 145
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 In the disease group, there was a positive correlation between medium levels of homocysteine and SBP and DBP (r = 0.3, p < 0.001; r = 0.346, p < 0.0001); weak positive correlation with BMI (r = 0.173 and p < 0.05) and weak negative correlation with LDL-C (r = -0.236 and p < 0.05). There was no correlation between increased plasma homocysteine concentrations with age, gender, diabetes, cholesterol, HDL-C and triglyceride. Conclusion: There is a positive correlation between plasma homocysteine level and hypertension and BMI; inversely correlated with LDL-C in patients with ischemic stroke. * Key words: Ischemic stroke; Homocysteine; Risk factor. ĐẶT VẤN ĐỀ homocystein máu với một số YTNC ở BN đột quỵ NMN. Homocystein được xác định là YTNC của bệnh tim mạch và đột quỵ não. Cơ ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP chế gây xơ vữa động mạch do tăng NGHIÊN CỨU homocystein máu liên quan đến tạo thành các sản phẩm có tính oxy hóa. Trong 1. Đối tƣợng nghiên cứu. máu, homocystein tự oxy hóa tạo thành * Nhóm bệnh: 136 BN lần đầu tiên bị cystein-homocystein disulfid và những đột quỵ NMN, mắc bệnh trong 2 tuần đầu sản phẩm có tính oxy hóa mạnh như của bệnh. Điều trị nội trú tại Khoa Đột hydrogen peroxid và superoxid. Các sản quỵ, Bệnh viện Quân y 103 từ 3 - 2014 phẩm có tính oxy hóa mạnh gây rối loạn đến 10 - 2015. chức năng nội mạc mạch máu, kích thích - Tiêu chuẩn chọn BN: theo tiêu chuẩn tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu, lâm sàng của Tổ chức Y tế Thế giới thúc đẩy peroxid hóa lipid và oxy hóa (WHO, 1989) [1]. Cận lâm sàng dựa vào cholesretol-LDL [2, 7, 8]. Như vậy, tăng hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não có homocystein máu là một trong những yếu hình ảnh đột quỵ NMN. tố khởi đầu cho hình thành và phát triển - Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh lý gây tăng xơ vữa động mạch, hậu quả cuối cùng là nồng độ homocystein máu như ung thư, biến chứng tắc động mạch nói chung và đột quỵ NMN nói riêng. bệnh vảy nến nặng, suy giáp, suy gan, ghép tạng, suy thận mạn. Bệnh tim mạch Xơ vữa động mạch là một quá trình trước đột quỵ đang sử dụng một số thuốc phức tạp, có sự tham gia của nhiều chống động kinh và chống ung thư. YTNC. Tăng homocystein máu là một trong những tác nhân đầu tiên làm tổn * Nhóm chứng: 136 đối tượng chọn thương nội mạc động mạch, phát động ngẫu nhiên, khỏe mạnh, hoặc có các quá trình xơ vữa động mạch và đột quỵ YTNC đột quỵ như tăng huyết áp, đái não. Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có tháo đường, rối loạn mỡ máu, nghiện nhiều nghiên cứu về tương tác giữa thuốc lá, lạm dụng rượu, béo phì; nhưng homocystein với các YTNC khác. Xuất chưa có biến chứng đột quỵ não, nhồi phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành máu cơ tim và tắc động mạch ngoại vi. nghiên cứu đề tài này nhằm: Tìm hiểu BN khám ngoại trú tại Phòng Khám bệnh; mối tương quan giữa nồng độ điều trị tại Khoa Tim mạch, Khoa Nội tiết, 146
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 Bệnh viện Quân y 103. Tiến hành trong * Phương pháp định lượng nồng độ cùng thời gian với nhóm bệnh, sau khi đã homocystein máu: hiệu chỉnh về tuổi, giới, tăng huyết áp, đái Định lượng nồng độ homocystein máu tháo đường. lúc đói theo kỹ thuật miễn dịch đo độ đục. Chạy trên máy AU 400 - Beckman Coulter 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. - Olympus (Nhật Bản, 2007) làm tại Khoa Phân tích bệnh-chứng và mô tả cắt Sinh hoá, Bệnh viện Quân y 103. Nồng ngang. Thống kê và phân tích số liệu trên độ homocystein huyết tương ở người phần mềm thống kê SPSS. 18.0; Epi.info bình thường từ 3,7 - 13,9 µmol/l; tăng 3.2.4 và Epical 2000. homocystein huyết tương khi > 15 μmol/l. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Đặc điểm phân bố theo tuổi và giới. Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu 65,60 ± 10,33, tương đương với nhóm chứng 64,26 ± 10,53 tuổi (p > 0,05). Phân bố theo nhóm tuổi 10 năm, không thấy khác biệt giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Nhóm tuổi 50 - 79 chiếm đa số (84,6%) và nhóm tuổi hay gặp nhất từ 60 - 69 (37,5%). Tỷ lệ nam giới Tỷ lệ nữ giới Nhóm bệnh Nhóm chứng Biểu đồ 1: Đặc điểm phân bố giới của nhóm đối tượng nghiên cứu. Ở nhóm đột quỵ não, tỷ lệ nam là 89/136 (65,4%), tỷ lệ nữ: 47/136 (34,6%). Tỷ lệ đột quỵ não ở nam/nữ = 1,83. Nhóm chứng: tỷ lệ nam/nữ là 1,51. Không khác biệt về giới giữa nhóm bệnh và nhóm nghiên cứu. 147
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 2. Đặc điểm phân bố một số YTNC của đột quỳ não. Bảng 1: Đặc điểm về YTNC của nhóm bệnh và nhóm chứng. Nhóm bệnh Nhóm chứng YTNC (n = 136) (n = 136) p n % n % Tăng huyết áp 83 61,0 81 59,6 > 0,05 Đái tháo đường 30 22,1 34 25,0 Cholesterol > 5,2 mmol/l 48/131 36,6 47/133 35,3 LDL-C > 3,9 mmol/l 22/128 17,2 17/116 14,7 > 0,05 Triglycerid > 2,3 mmol/l 54/131 41,2 54/132 40,9 HDL-C ≤ 0,9 mmol/l 41/127 32,3 41/116 35,3 Nghiện thuốc lá 33 24,3 30 22,1 Lạm dụng rượu 19 14,0 18 13,2 > 0,05 Thừa cân 31 22,8 36 26,4 Béo phì 26 19,1 19 14,0 Tăng homocystein 58 42,6 27 19,9 < 0,0001 Tỷ lệ gặp YTNC ở cả hai nhóm tương đường 12,6%; hút thuốc lá 7,7%; nghiện đương nhau, khác biệt không có ý nghĩa rượu 6%; tăng cholesterol (45,3%); tăng thống kê (p > 0,05). Trong đó ở nhóm triglycerid 28,7%; tăng LDL-C: 37,4% [2]. bệnh, tăng huyết áp là YTNC hay Ph ạ m Th ị Thanh Hòa (2010) nghiên cứu gặp nhất (61,0%), triglycerid (41,2%), về các YTNC trên 2.145 BN đột quỵ não, cholesterol (36,6%) và giảm HDL-C trong đó NMN có 1.260 BN. Tỷ lệ tăng (32,3%). Tuy nhiên, khác biệt rõ rệt huy ế t áp 71,36%; rối loạn lipid máu 31,03%; về tăng homocystein máu giữa nhóm nghiện thuốc lá 34,53%; nghiện rượu bệnh và nhóm chứng (p < 0,0001). 26,49%; đái tháo đường 10,95% và béo Nguyễn Văn Chương (2007) nghiên phì 1,03% [3]. Nghiên cứu của Perry, cứu trên 1.105 BN đột quỵ não chung cho H Refsum và CS (1995) thực hiện tại Anh thấy, tỷ lệ tăng huyết áp 51,28%; rối loạn với 107 BN đột quỵ NMN, kết quả tăng huyết mỡ máu 32,07%; đái tháo đường 16%; áp 67,3%; hút thuốc lá 58,9%; nghiện tiền sử đột quỵ não 10,67%; béo phì 3,33%; rượu 16,8% và đái tháo đường 4,7%. uống nhiều rượu 12,3%; nghiện thuốc lá Như vậy, tỷ lệ YTNC ở các nghiên cứu 11,7%; bệnh gout 3,7% và Migrain 29,06% có sự khác biệt, nhưng YTNC thường [1]. Nguyễn Văn Thông và CS (2010) gặp nhất của đột quỵ là tăng huyết áp nghiên cứu trên 534 BN đột quỵ NMN (> 50%), rối loạn lipid máu và tăng thấy: tăng huyết áp 67,2%; đái tháo homocystein máu. 148
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 3. Nồng độ homocystein huyết tƣơng và nguy cơ đột quỳ NMN. Bảng 2: Nồng độ homocystein huyết tương trung bình. Nhóm Nhóm bệnh Nhóm chứng Chỉ số p Homocystein (n = 136) (n = 136) Nồng độ homocystein trung bình (µmol/l) 15,01 ± 4,67 12,22 ± 4,38 0,000 Nồng độ homocystein trung bình của µmol/l) cao hơn nhóm chứng (11,9 nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng có ý µmol/l) (p < 0,05) [9]. Moghaddasi và CS nghĩa thống kê (p < 0,0001). (2010) nghiên cứu trên 80 BN đột quỵ Nghiên cứu của J Perry, H Refsum và NMN và 60 người nhóm chứng ở Iran, kết CS (1995) thực hiện tại Anh với 107 BN quả: nồng độ homocystein nhóm đột quỵ đột quỵ NMN tuổi trung bình 54,0 ± 5,0; não là 21,1 ± 9,8 μmol/l, nhóm chứng: nồng độ homocystein trung bình (13,7 13,5 ± 3,2 μmol/l [8]. Bảng 3: Nguy cơ bị đột quỵ nhồi máu do tăng nồng độ homocystein máu. Nhóm bệnh Nhóm chứng Homocystein p OR 95% CI Chi-square (n = 136) (n = 136) > 15 µmol/l 58 (42,6%) 27 (19,9%) 0,000 3,0 1,75 - 5,16 16,44 ≤ 15 µmol/l 78 109 Tăng nồng độ homocystein huyết quỵ, kết quả: nồng độ homocystein huyết tương (> 15 µmol/l) là YTNC đột quỵ nhồi thanh trung bình 10,0 ± 3,4 µmol/l. Nguy máu ở nhóm bệnh với tỷ suất chênh (OR) cơ đột quỵ não bất kỳ với chỉ số HR là 3,0 và p < 0,0001. (hazard rate ratio) là 2,77 (CI 95% CL, Nguyễn Đức Hoàng (2005) nghiên cứu 1,23 - 6,24); nguy cơ đột quỵ NMN với trên 108 BN đột quỵ não tại Huế thấy: tuổi HR = 2,61 (95% CI: 1,02 - 6,71) [10]. trung bình 62,35 ± 13,02; nồng độ Như vậy, các nghiên cứu đều cho thấy homocystein máu trung bình ở nhóm đột nồng độ homocystein ở nhóm bệnh cao quỵ não (17,27 ± 7,48 mol/l) cao hơn nhóm hơn nhiều so với nhóm chứng có ý nghĩa chứng (10,79 ± 2,73 mol/l) (p < 0,001). thống kê. Tuy nhiên, một số nghiên cứu Chọn điểm cắt tăng homocystein > 15 khác nhau có mức homocystein huyết μmol/l, OR = 11,8 với p < 0,001 [2]. tương khác nhau. Điều này có thể do đặc Nghiên cứu của Cao Phi Phong (2005) điểm về nhóm tuổi, vùng dịch tễ, thói trên 220 BN đột quỵ NMN tại Thành phố quen sinh hoạt và tiêu chuẩn ở phòng xét Hồ Chí Minh, kết quả: mức homocystein nghiệm khác nhau. Mặt khác, khả năng trung bình ở nhóm bệnh cao hơn nhóm mắc bệnh với OR trong nghiên cứu này chứng (13,28 ± 5,59 so với 9,67 ± 3,07 thấp hơn của Cao Phi Phong (OR = 5,29) với p < 0,01) và OR là 5,29 (95% CI; 2,40 và Nguyễn Đức Hoàng (OR = 11,8). Sở - 11,64; p < 0,001) [5]. Jyrki K. Virtanena dĩ có sự khác nhau này là do cách chọn và CS (2005), tiến hành nghiên cứu thuần đối tượng nghiên cứu, chúng tôi chọn tập để đánh giá hậu quả của nồng độ mẫu có sự tương đồng về các YTNC như homocystein và axít folic với nguy cơ đột tuổi, giới, tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu. 149
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 4. Mối tƣơng quan giữa tăng nồng độ homocystein máu với một số YTNC của đột quỳ NMN. Bảng 4: Mối tương quan giữa homocystein với một số YTNC không thay đổi được và YTNC do lối sống. Tƣơng quan giữa Nhóm bệnh Nhóm chứng homocystein Hệ số r p Hệ số r p Tuổi 0 0,48 0,42 0,000 Giới tính nam 0,14 0,14 0,17 0,039 BMI 0,173 0,033 0 0,98 Nghiện thuốc lá 0 0,45 0 0,75 Lạm dụng rượu - 0,141 0,10 0 0,47 Ở nhóm bệnh, không có sự tương Như vậy, nồng độ homocystein tăng quan giữa tăng homocystein với tuổi, giới, theo tuổi và giới nam ở nhóm chứng, nhưng nghiện thuốc lá và lạm dụng rượu; có nhóm bệnh không có mối tương quan này. mối tương quan thuận mức độ yếu với chỉ Điều này chứng tỏ nồng độ homocystein số BMI (r = 0,17 và p < 0,05). Trong máu tăng đều có thể gây nguy cơ đột quỵ khi đó, ở nhóm chứng có mối tương quan mà không phụ thuộc vào tuổi và giới. thuận mức trung bình giữa nồng độ Tăng nồng độ homocystein máu có mối homocystein với tuổi (r = 0,42 và tương quan thuận với BMI ở nhóm bệnh, p < 0,0001) và mối tương quan yếu đi ề u này cho thấy có sự kết hợp giữa béo giữa homocystein với giới nam (r = 0,17 phì và tăng homocystein máu, do đó làm và p < 0,05). gia tăng nguy cơ đột quỵ não. Bảng 5: Mối tương quan giữa nồng độ homocystein máu với một số YTNC có thể thay đổi được. Tƣơng quan giữa Nhóm bệnh Nhóm chứng homocystein Hệ số r p Hệ số r p Huyết áp tâm thu 0,30 0,0003 0,41 0,000 Huyết áp tâm trương 0,346 0,000 0,36 0,000 Đái tháo đường 0 0,95 0 0,72 Cholesterol - 0,173 0,067 0,1 0,17 LDL-C - 0,236 0,011 0,1 0,33 Triglycerid - 0,1 0,41 0 0,89 HDL-C 0 0,83 - 0,1 0,25 150
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 Nhóm bệnh có mối tương quan thuận KẾT LUẬN mức trung bình giữa nồng độ homocystein Qua nghiên cứu 136 BN bị đột quỵ với huyết áp tâm thu và huyết áp tâm NMN và 136 ca chứng, chúng tôi rút ra trương (r = 0,3 với p < 0,001; r = 0,346 một số kết luận: với p < 0,0001); có mối tương quan nghịch mức yếu với LDL-C (r = -0,236 và - Tuổi trung bình của nhóm bệnh p < 0,05). Nhóm chứng có mối tương 65,6 ± 10,33; tỷ lệ đột quỵ NMN nam/nữ quan thuận ở mức trung bình giữa nồng = 1,83. độ homocystein với huyết áp tâm thu và - YTNC ở nhóm bệnh: tăng huyết áp, huyết áp tâm trương (r = 0,41 và r = 0,36 tăng homocystein, triglycerid, tăng với p < 0,0001). Không có mối tương cholesterol máu, giảm HDL-C; đái tháo quan với các chỉ số lipid máu. đường và tăng LDL-C; nghiện thuốc lá; Andrew G. Bostom và CS trong nghiên béo phì và lạm dụng rượu. cứu Framingham (1999) đánh giá nồng - Tăng homocystein huyết tương (> 15 độ homocystein và đột quỵ não ở người µmol/l) là YTNC độc lập của NMN với OR cao tuổi thấy: nồng độ homocystein tương = 3,0 [95% CI: 1,75 - 5,16] và p < 0,0001. quan với tuổi (r = 0,212 với p < 0,001), - Ở nhóm bệnh, có mối tương quan huyết áp tâm thu (r = 0,111 với p < 0,001). thuận mức trung bình giữa nồng độ [6]. Theo Unhee Lim và Patricia A Cassano homocystein với huyết áp tâm thu và (2002), nồng độ homocystein liên quan huyết áp tâm trương (r = 0,3 với p < độc lập với huyết áp. Cứ tăng mỗi 0,001; r = 0,346 với p < 0,0001); có mối 5 µmol/l homocystein thì huyết áp tâm tương quan thuận mức độ yếu giữa trương và tâm thu tăng 0,5 - 0,7 mmHg ở homocystein với chỉ số BMI (r = 0,173 và nam và 0,7 - 1,2 mmHg ở nữ. p < 0,05); có mối tương quan nghịch mức Trên cả nhóm bệnh và nhóm chứng, yếu với LDL-C (r = -0,236 với p < 0,05). nồng độ homocystein tương quan thuận - Không có mối tương quan giữa tăng với huyết áp. Sở dĩ có mối tương quan này là do tăng nồng độ homocystein máu homocystein với tuổi, giới, đái tháo làm tổn tương nội mạc động mạch, từ đó đường, cholesterol, HDL-C và triglycerid. gây xơ vữa động mạch, xơ cứng động mạch và tăng huyết áp. Tăng homocystein TÀI LIỆU THAM KHẢO máu không có mối tương quan với 1. Nguyễn Văn Chương. Nghiên cứu đặc cholesterol, triglycerid và HDL-C ở cả hai điểm lâm sàng và điều trị đột quỵ não tại nhóm; có mối tương quan nghịch mức Khoa Nội Thần kinh, Bệnh viện Quân y 103. yếu với LDL-C ở nhóm bệnh. Tuy nhiên, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Số đặc biệt chúng tôi chưa lý giải được mối tương tháng 11/2007. 2007, tập 2, tr.25-33. quan này, có thể do cách chọn mẫu, do 2. Nguyễn Văn Thông. Nghiên cứu hiệu ảnh hưởng của điều trị hoặc có sự liên quả điều trị của Aggrenox trên BN đột quỵ quan trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa NMN giai đoạn cấp. Tạp chí Y - Dược học động mạch. Quân sự. 2010, số 2, tr.52-58. 151
8. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 3. Phạm Thị Thanh Hòa, Nguyễn Minh 7. Verhoef P, Hennekens CH, Malinow MR Hiện, Nguyễn Văn Tuấn. Nghiên cứu một số et al. A prospective study of plasma YTNC qua 2.145 trường hợp đột quỵ não cấp homocyst(e)ine and risk of ischemic điều trị tại Khoa Đột quỵ Bệnh viện Quân y stroke. Stroke. 1994, 25, pp.1924-1930. 103. Tạp chí Y Dược lâm sàng 108. 2010, 8. Moghaddasi M, Mamarabadi M, tập 5, số đặc biệt, tr.162-169. Mirzadeh S et al. Homocysteine, vitamin B12 4. Nguyễn Đức Hoàng. Nghiên cứu nồng and folate levels in Iranian patients with độ homocystein máu. YTNC mới của tai biến ischemic stroke. Neurol Res. 2010, 32 (9), mạch máu não tại tỉnh Thừa Thiên Huế. Luận pp.953-956. án Tiến sỹ Y học. 2005. 9. Perry IJ, Refsum H, Morris RW et al. 5. Cao Phi Phong. Mối quan hệ giữa tăng Prospective study of serum total homocysteine homocystein huyết tương và NMN. Tạp chí Y concentration and risk of stroke in middle- học Thành phố Hồ Chí Minh. 2005, tập 9, phụ bản của số 1, tr.127-132. aged British men. 1995, Lancet, 346, pp. 1395-1398. 6. Andrew G. Bostom, Irwin H. Rosenberg, Halit Silbershatz et al. Nonfasting plasma total 10. Virtanen JK, Voutilainen S, Happonen homocysteine levels and stroke incidence in P et al. Serum homocysteine, folate and risk elderly persons: The Framingham study. of stroke: Kuopio ischaemic heart disease risk Annals of Internal Medicine. 1999, 131 (5), factor (KIHD) study. Eur J Cardiovasc Prev pp.352-355. Rehabil. 2005, 12 (4), pp.369-375. 152