Nghiên cứu hiệu quả cải thiện enzym gan của thuốc bổ gan tiêu độc nhất nhất ở bệnh nhân tổn thương gan do rượu/hóa chất

Nội dung text: Nghiên cứu hiệu quả cải thiện enzym gan của thuốc bổ gan tiêu độc nhất nhất ở bệnh nhân tổn thương gan do rượu/hóa chất

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CẢI THIỆN ENZYM GAN CỦA THUỐC BỔ GAN TIÊU ĐỘC NHẤT NHẤT Ở BỆNH NHÂN TỔN THƢƠNG GAN DO RƢỢU/HÓA CHẤT Dương Quang Huy*; Nguyễn Bá Vượng* Đặng Lan Anh*; Trần Thị Hoàng Long* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu quả cải thiện enzym gan của thuốc bổ gan tiêu độc Nhất Nhất (BGTĐNN) ở bệnh nhân (BN) có tổn thương gan. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, đối chứng song song gồm nhóm nghiên cứu sử dụng thuốc BGTĐNN (80 BN) và nhóm chứng sử dụng sylimarin (80 BN) trong 4 tuần tại Khoa Nội tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103. Kết quả: thuốc BGTĐNN có tác dụng tương đương sylimarin trong cải thiện enzym gan, thể hiện giảm hoạt độ enzym ALT cả giá trị tuyệt đối (82,9 ± 30,3 U/L giảm xuống 35,6 ± 19,8 U/L ở nhóm nghiên cứu; 73,2 ± 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L ở nhóm chứng, p < 0,05) và tỷ lệ BN bình thường hóa enzym (71,4% BN sử dụng BGTĐNN và 64,5% ở nhóm uống sylimarin), p > 0,05. Kết luận: thuốc BGTĐNN có hiệu quả giảm tổn thương gan tương đương với sylimarin. * Từ khóa: Tổn thương gan do rượu/hóa chất; Bổ gan tiêu độc Nhất Nhất; Enzym gan; Hiệu quả. The Effect of Nhatnhat Anatoxin Drug on Hepatic Enzyme in Patients with Liver Injury Summary Objectives: To determine the efficacy of Nhatnhat anatoxin drug on hepatic enzyme in patients with liver injury. Subjects and methods: Open-label, randomized, paralel-group study was carried out on 160 patients with liver injury in Digestive Department, 103 Hospital within 4 weeks, including sylimarin-treated group (80 patients) and Nhatnhat anatoxin drug-treated group (80 patients). Results: Nhatnhat anatoxin drug and sylimarin had equivalent efficacy of hepatoprotection: ALT decreased from 82.9 ± 30.3 U/L to 35.6 ± 19.8 U/L in study group and from 73.2 ± 17.2 U/L to 42.1 ± 31.7 U/L in control group, p < 0.05. The proportion of patients achieved normal ALT were also the same in two groups (71.4% compared with 64.5%, p > 0.05). Conclusion: Nhatnhat anatoxin drug was as good as silymarin on treatment of liver injury. * Key words: Liver injury; Nhat Nhat anatoxin drug; Hepatic emzyme; Effect. ĐẶT VẤN ĐỀ lipid, hormon ), là cửa ngõ tiếp nhận và Gan là một trong những cơ quan giữ khử nhiều chất độc ngoại sinh cũng như nhiều chức năng quan trọng của cơ thể nội sinh, sản xuất dịch mật giúp tiêu hóa như chức năng chuyển hóa (glucid, protid, thức ăn, tổng hợp yếu tố đông máu * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy (huyduonghvqy@gmail.com) Ngày nhận bài: 22/02/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 10/03/2016 Ngày bài báo được đăng: 23/03/2016 103
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 Tuy nhiên, gan lại chịu tác động bất lợi thuốc BGTĐNN và nhóm chứng 80 BN sử của rất nhiều yếu tố khác nhau như rượu, dụng sylimarin. hóa chất, virut làm tế bào gan bị tổn * Tiêu chuẩn chọn BN: thương, trường hợp cấp tính nặng có thể - Tuổi ≥ 18. gây suy gan cấp, nếu diễn biến lâu dài sẽ - Xét nghiệm enzym ALT ≥ 1,5 lần giới dẫn đến viêm gan mạn, xơ gan, ung thư hạn cao nhất của bình thường (≥ 60 U/L). gan với nhiều biến chứng nguy hiểm ảnh hưởng đến chất lượng sống và tính mạng - Tự nguyện tham gia nghiên cứu. người bệnh. Có nhiều phương pháp điều Chẩn đoán tổn thương gan do rượu/hóa trị hạ enzym gan, phục hồi tổn thương chất theo tiêu chí của Hội Nghiên cứu gan, nhiều loại thuốc với cơ chế khác bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2010: nhau nhưng vẫn chưa có phác đồ chuẩn BN có tiền sử lạm dụng rượu (đánh giá được khuyến cáo cho vấn đề này [1, 2]. theo bộ câu hỏi AUDIT của Tổ chức Y tế Thế giới) hoặc tiếp xúc thường xuyên với Thuốc Bổ gan tiêu độc Nhất Nhất là hóa chất (ít nhất 8 giờ/ngày, 5 ngày/tuần thuốc được sản xuất dựa trên một bài và liên tục 5 năm), sau khi loại trừ căn thuốc y học cổ truyền được Cục Quản lý nguyên gây tổn thương gan khác như Dược cho phép lưu hành trên thị trường virut, tắc mật, tự miễn (đối tượng tổn từ 2013. Các dược liệu trong bài thuốc thương gan do hóa chất lựa chọn trong đã sử dụng an toàn từ hàng trăm năm nghiên cứu là công nhân nhà máy Z129, nay như Bạch thược, Bạch truật, Diệp hạ Z131-TCCNQP) [1, 2]. châu, Đảng sâm đã được chứng minh Loại khỏi nhóm nghiên cứu những BN hiệu quả trong phục hồi chức năng gan, có ALT < 60 U/L, suy gan với điểm Child- giải độc gan [3, 4, 6]. Tuy nhiên, cơ sở Pugh > 9, tổn thương gan do virut, phụ khoa học về tác dụng của thuốc chưa nữ có thai hoặc cho con bú, sử dụng có những nghiên cứu cụ thể. Vì vậy, thuốc ảnh hưởng đến enzym gan trong chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này thời gian nghiên cứu nhằm thu thập các dữ liệu một cách chính * Vật liệu nghiên cứu: thuốc BGTĐNN xác và khoa học về: “Hiệu quả cải thiện do Công ty Dược phẩm Nhất Nhất cung enzym gan của thuốc BGTĐNN (so sánh cấp và được Cục Quản lý Dược Việt Nam với sylimarin) ở BN có tổn thương gan” và cấp phép lưu hành trên thị trường năm chứng minh thêm tác dụng tốt của thuốc 2013. Một viên nén bao phim BGTĐNN đông dược Việt Nam. gồm Bạch thược 420 mg, Bạch truật ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP 420 mg, Cam thảo 420 mg, Diệp hạ châu NGHIÊN CỨU 840 mg, Đảng sâm 420 mg, Đương quy 1. Đối tƣợng nghiên cứu. 420 mg, Nhân trần 840 mg, Phục linh 420 mg, Trần bì 420 mg và tá dược. 160 BN tổn thương gan do rượu/hóa chất điều trị nội và ngoại trú tại Khoa Nội 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng Nghiên cứu theo phương pháp tiến 09 - 2015 đến 12 - 2015, chia làm 2 nhóm: cứu, nhãn mở, ngẫu nhiên, nhóm đối nhóm nghiên cứu gồm 80 BN sử dụng chứng song song tại thời điểm nhận vào 104
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 nghiên cứu và sau điều trị 4 tuần. Phân Đây là liều điều trị theo đúng khuyến ngẫu nhiên BN vào từng nhóm điều trị cáo của nhà sản xuất. Sở dĩ chúng tôi (BGTĐNN và sylimarin) theo block 4, tỷ lệ chọn nhóm đối chứng sử dụng sylimarin 1:1. Cách thiết kế nghiên cứu và phân (một loại flavonoid được chiết từ hạt hoặc ngẫu nhiên này khá chặt chẽ, thường ứng quả kế sữa còn gọi là cúc gai - Milk dụng cho thiết kế nghiên cứu giai đoạn 3 Thistle), vì đây là thuốc đã được phép lưu của sản phẩm mới. hành từ lâu, tương đối đầy đủ dữ liệu về BN chọn vào nghiên cứu đều được an toàn và hiệu lực, cũng như khá phổ khám lâm sàng và chỉ định xét nghiệm biến trên thị trường trong nước và thế giới cần thiết (enzym AST, ALT, GGT, bilirubin, hiện nay. albumin, chức năng thận, công thức máu, marker virut HBsAg, anti-HCV ), siêu âm Kết thúc tuần điều trị thứ 4, BN được gan đánh giá tình trạng tổn thương gan. đánh giá lại về cải thiện triệu chứng lâm Xét nghiệm sinh hóa máu thực hiện trên sàng, xét nghiệm (AST, ALT, GGT, huyết tương, máu không vỡ hồng cầu bilirubin, albumin ). BN tiếp tục được dựa trên nguyên lý đo quang bằng máy theo dõi và điều trị theo kết quả xét phân tích hóa sinh tự động Olympus nghiệm với các phác đồ điều trị thường AU640 (Beckman Coulter, Mỹ) tại Khoa quy của bệnh viện. Sinh hóa, Bệnh viện Quân y 103. Xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê Tiến hành điều trị: ngưng rượu hoặc y học SPSS 18.0. Phân tích hiệu lực của không tiếp xúc hóa chất cùng với uống thuốc dựa trên nguyên tắc phân tích thuốc theo từng nhóm nghiên cứu. theo đề cương nghiên cứu (per-protocol). - Nhóm nghiên cứu: uống BGTĐNN Kiểm định paired t-test hoặc wilcoson để 2 viên x 2 lần/ngày, liên tục 4 tuần. so sánh thay đổi giá trị trung bình các chỉ - Nhóm chứng: uống sylimarin liều số giữa điểm mốc nghiên cứu và sau khi 140 mg/1 lần x 3 lần/ngày, liên tục 4 tuần. kết thúc thử nghiệm. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Bảng 1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu. Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu Đặc điểm p (n = 80) (n = 80) Tuổi trung bình 37,2 ± 7,8 38,8 ± 9,4 > 0,05 BMI (kg/m2) 21,6 ± 2,8 21,3 ± 2,7 > 0,05 Giới tính 66/14 65/15 > 0,05 Nguyên nhân tổn Rượu (n, %) 46 (57,5) 47 (58,8) > 0,05 thương gan Hóa chất (n, %) 34 (42,5) 33 (41,2) > 0,05 Không có sự khác biệt về tuổi trung giữa nhóm chứng sử dụng sylimarin và bình, chỉ số BMI, giới tính cũng như căn nhóm uống BGTĐNN. Kết quả nghiên nguyên tổn thương gan (rượu/hóa chất) cứu trên thế giới cũng cho thấy bệnh gan 105
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 mạn tính do rượu hay hóa chất chỉ xảy ra giới (tỷ lệ nam:nữ = 4:1), phù hợp với sau một thời gian dài tiếp xúc với các yếu thực tế nam giới là đối tượng chính của tố nguy cơ. Vì vậy, tuổi thường gặp của tình trạng lạm dụng rượu và làm việc tiếp nhóm bệnh lý này là 30 - 40 tuổi. Nghiên xúc với hóa chất nhiều hơn so với nữ cứu cũng ghi nhận bệnh hay gặp ở nam [1, 2]. Bảng 2: Đặc điểm các xét nghiệm sinh hóa máu tại thời điểm trước điều trị. Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu Enzym gan p (n = 80) (n = 80) ALT (U/L) 73,2 ± 17,2 82,9 ± 30,3 < 0,05 AST (U/L) 32,2 ± 16,4 32,4 ± 21,2 > 0,05 GGT (U/L) 105,5 ± 101,2 114,0 ± 145,0 > 0,05 Bilirubin toàn phần (µmol/l) 15,3 ± 5,9 17,1 ± 7,7 > 0,05 Chúng tôi chọn vào nghiên cứu những ngẫu nhiên đảm bảo tính cân bằng cao đối tượng có tổn thương gan, có chỉ số nhất giữa 2 nhóm và hay được áp dụng tăng enzym gan ALT (73,2 ± 17,2 U/L cho các thử nghiệm lâm sàng, nhãn mở). nhóm chứng và 82,9 ± 30,3 U/L nhóm Nồng độ GGT tăng cao ở 2 nhóm BN nghiên cứu). Nhóm sử dụng thuốc (nhóm chứng trung bình 105,5 ± 101,2 U/L, BGTĐNN có hoạt tính enzym ALT cao nhóm nghiên cứu trung bình 114,0 ± hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm 145,0 U/L), đây là dấu hiệu của quá trình chứng (sylimarin) không phải là chủ đích oxy hóa quá mức do dư thừa các gốc tự của chúng tôi, vì thực tế chúng tôi đã do của chuyển hóa rượu/hóa chất và khả phân ngẫu nhiên đối tượng nghiên cứu năng chống oxy hóa của gan bị giảm sút theo block 4, tỷ lệ 1:1 (đây là cách phân [1, 2, 5]. Bảng 3: Đặc điểm các xét nghiệm sinh hóa máu sau 4 tuần điều trị. Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu Trước điều trị 73,2 ± 17,2 82,9 ± 30,3 ALT (U/L) Sau điều trị 42,1 ± 31,7 35,6 ± 19,8 p < 0,05 < 0,05 Trước điều trị 32,2 ± 16,4 32,4 ± 21,2 AST (U/L) Sau điều trị 29,7 ± 15,6 30,9 ± 20,0 p > 0,05 > 0,05 Trước điều trị 105,5 ± 101,2 114,0 ± 145,0 GGT (U/L) Sau điều trị 89,7 ± 90,3 97,9 ± 106,0 p < 0,05 < 0,05 Trước điều trị 15,3 ± 5,9 17,1 ± 7,7 Bilirubin (µmol/l) Sau điều trị 13,0 ± 5,4 13,0 ± 5,9 p > 0,05 > 0,05 106
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 Ngưng rượu, không tiếp xúc với hóa cũng như của sylimarin [3, 4, 6]. Mức hạ chất kết hợp với điều trị thuốc sylimarin enzym gan ALT ở nhóm nghiên cứu (trung (nhóm chứng) và BGTĐNN (nhóm nghiên bình giảm 47,3 U/L) cao hơn so với mức cứu) cho thấy có hiệu quả giảm tổn thương hạ ở nhóm chứng (giảm trung bình 31,1 gan, thể hiện enzym gan ALT giảm rõ rệt U/L), tuy nhiên khác biệt không có ý nghĩa sau 4 tuần điều trị (82,9 ± 30,3 U/L giảm thống kê, p > 0,05. xuống 35,6 ± 19,8 U/l ở nhóm nghiên cứu; Ngoài ra, sylimarin cũng như các thảo 73,2 ± 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L dược trong BGTĐNN còn được chứng nhóm chứng, p < 0,05). Kết quả phù hợp minh có hiệu quả chống oxy hóa quá trình với các nghiên cứu đánh giá tác dụng chuyển hóa rượu/hóa chất [4]. Theo Spahr trong bảo vệ tế bào gan, giảm tổn thương và CS, việc loại bỏ các gốc tự do sẽ giúp gan của các loại thảo dược có trong thuốc làm giảm nồng độ GGT và bilirubin máu ở BGTĐNN (nhất là dược liệu Diệp hạ châu) nhóm đối tượng này [5]. Bảng 4: Tỷ lệ BN cải thiện enzym gan sau 4 tuần điều trị. Nhóm chứng (n = 79*) Nhóm nghiên cứu (n = 77*) n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % < 60 U/L 65 82,3 67 87,0 ALT < 40 U/L 51 64,5 55 71,4 (*: sau điều trị có 1 BN ở nhóm chứng và 3 BN ở nhóm nghiên cứu không quay lại khám định kỳ theo đúng hẹn). Sau 4 tuần điều trị, nghiên cứu ghi sử dụng thuốc BGTĐNN (80 BN) và nhóm nhận 87,0% BN sử dụng BGTĐNN có chứng sử dụng sylimarin (80 BN) trong hoạt tính ALT trở về mức < 1,5 lần giới thời gian 4 tuần, kết quả cho thấy: hạn trên của giá trị bình thường và 71,4% - Thuốc BGTĐNN và sylimarin đều có BN đạt được bình thường enzym ALT, tác dụng cải thiện enzym gan, thể hiện cao hơn so với các số liệu tương ứng ở enzym gan ALT giảm rõ sau 4 tuần điều nhóm chứng (lần lượt là 82,3% và 64,5%), trị (82,9 ± 30,3 U/L giảm xuống 35,6 ± nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống 19,8 U/L ở nhóm nghiên cứu và 73,2 ± kê. Kết quả này cho thấy thuốc BGTĐNN 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L ở có tác dụng tốt (tương đương với sylimarin) nhóm chứng, p < 0,05). Mức giảm trung trong hỗ trợ bình thường hóa enzym gan bình ALT khi uống BGTĐNN (47,3 U/L) ở nhóm tổn thương gan do rượu/hóa chất cao hơn so với khi uống sylimarin (31,3 U/L), [3, 4]. nhưng chưa có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. KẾT LUẬN - Sau 4 tuần sử dụng BGTĐNN, ALT Nghiên cứu 160 đối tượng tổn thương về mức bình thường ở 71,4% BN, tương gan do rượu/hóa chất: nhóm nghiên cứu đương với 64,5% ở nhóm uống sylimarin. 107
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO a systematic cochrane hepato-biliary group review with meta-analysis of randomized 1. AASLD Practice Guidelines. Alcoholic clinical trials. Am J Gastroenterol. 2005, 100, liver disease. Hepatology. 2010, 1, pp.307-328. pp.2583-2591 2. Longo DL, Fauci AS. Toxic and drug- 5. Spahr L, Hadengue A. Alcoholic liver induced hepatitis, In Harrison’s Principles of disease: Natural history, diagnosis, clinical Internal Medicine, Harrison’s Gastroenterology th features, evaluation, prognosis and management. and Hepatology, 17 edition. 2010, pp.378-389. In Textbook of Hepatology: from basic science 3. Pramyothin P et al. Hepatoprotective to clinical practice (Vol. 2), Massachusettes, activity of Phyllanthus amarus Schum Thonn USA, Oxford, UK, Victoria, Australia: Blackwell, extract in ethanol treated rats: In vitro and in 2007, pp.1157-1178. vivo studies. Journal of Ethnopharmacology. 6. Verma S, Sharma H, Garg M. 2007, 114 (2), pp.169-173. Phyllanthus Amarus: a review. Journal of 4. Rambaldi A et al. Milk thistle for Pharmacognosy and Phytochemistry. 2014, alcoholic and/or hepatitis B/C liver diseases - 3 (2), pp.18-22. 108