Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của phức hợp nanochitosan/pla mang nifedipine trên động vật thực nghiệm

Nội dung text: Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của phức hợp nanochitosan/pla mang nifedipine trên động vật thực nghiệm

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 NGHIÊN C ỨU ĐỘ C TÍNH BÁN TR ƯỜNG DI ỄN CỦA PH ỨC H ỢP NANOCHITOSAN/PLA MANG NIFEDIPINE TRÊN ĐỘNG V ẬT TH ỰC NGHI ỆM Cấn V ăn Mão*; Nguy ễn Minh Núi** TÓM T ẮT Mục tiêu: đánh giá độc tính c ấp và bán trường di ễn c ủa ph ức h ợp nanochitosan/PLA mang nifedipine (vi ết t ắt là t ổ h ợp nifedipin-PLA) trên động v ật th ực nghi ệm. Đối t ượng và ph ươ ng pháp: cho chu ột u ống thu ốc và đánh giá ảnh h ưởng c ủa thu ốc lên t ỷ l ệ ch ết, các ch ỉ s ố huy ết học và sinh hóa ch ức n ăng gan, th ận c ũng nh ư hình ảnh mô b ệnh h ọc v ề ch ức n ăng gan, th ận. Kết qu ả: với độ c tính bán c ấp, li ều LD 50 được xác đị nh có giá tr ị 700 mg/kg (613,94 ± 786,06). Với độ c tính bán tr ường di ễn, không khác bi ệt có ý ngh ĩa th ống kê v ề các ch ỉ s ố v ề th ể tr ạng chung, ch ức n ăng t ạo máu, ch ức n ăng gan th ận c ũng nh ư hình ảnh mô b ệnh h ọc gi ữa nhóm không u ống thu ốc và nhóm u ống t ổ h ợp nifedipine-PLA (p > 0,05). K ết lu ận: tổ h ợp nifedipine- PLA an toàn trên c ơ th ể s ống. Đây là ti ền đề để ti ếp t ục nghiên c ứu s ử d ụng t ổ h ợp nifedipine- PLA trong điều tr ị t ăng huy ết áp trên ng ười. * T ừ khóa: Nifedipine-PLA; Độc tính c ấp, bán tr ường di ễn; Độ ng v ật th ực nghi ệm. Study of Acute and Subchronic Toxicities of Nifedipine-Embedded Nanochitosan/PLA’s in Experimental Animals Summary Objectives: To assess acute and subchronic toxicities of a drug, named nifedipine-embeded nanochitosan/PLA in experimental animals. Subjects and methods: After animals were administrated the drug, we asssed effects of the drug to rates of animal deaths, gerenal conditions of animals, the complete blood count, liver and kidney functions as well as histological images of livers and kindeys in experimental aimals. Results: In study of the acute toxicity, LD was 700 mg/kg (613.94 ± 786.06). In study of the subchronic toxicity, there were no significant differences in gerenal conditions of animals, the complete blood count, liver and kidney functions as well as histological images of livers and kindeys between one saline treated group and two nifedipine-PLA treated groups (p > 0.05). Conclusion: Nifedipine-PLA is safe in experimental animals. This is basis for us to conduct further studies to apply nifedipine-PLA for treatment hypertensions in humans. * Key word: Nifedipine-PLA; Acute, subchronic toxicities; Experimental animals. ĐẶT V ẤN ĐỀ Một nghiên c ứu cho th ấy, THA chi ếm t ới Bệnh t ăng huy ết áp (THA) đang có xu chi ếm t ới 59,3% các nguyên nhân gây ra hướng t ăng ở n ước ta và là nguyên nhân tai bi ến m ạch máu não [1]. Nh ững bi ến của nhi ều b ệnh lý và bi ến ch ứng khác. ch ứng này làm t ăng chi phí điều tr ị và * H ọc vi ện Quân y ** B ệnh vi ện Quân y 103 Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): C ấn V ăn Mão (canvanmao2001@gmail.com) Ngày nh ận bài: 07/01/2017; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 20/03/2017 Ngày bài báo được đă ng: 27/03/2017 39
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 gánh n ặng kính t ế cho gia đình và xã h ội. ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP Do đó, điều tr ị THA có ý ngh ĩa quan tr ọng NGHIÊN C ỨU trong vi ệc h ạn ch ế các bi ến ch ứng c ủa nó 1. Đối t ượng nghiên c ứu. gây ra. Thu ốc điều tr ị hi ệu qu ả là v ấn đề Đánh giá độc tính c ấp 48 chu ột nh ắt đang được quan tâm c ủa Ngành Y t ế. tr ắng (tr ọng l ượng 18 - 22 g) và đánh giá Có nhi ều thu ốc điều tr ị THA v ới c ơ ch ế độc tính bán tr ường di ễn 30 chu ột c ống tác động gây gi ảm huy ết áp khác nhau. tr ắng (tr ọng l ượng 150 - 200 g) ch ủng Trong đó, thu ốc nifedipin (ch ẹn kênh Swiss. C ả 2 gi ống, kho ẻ m ạnh do Ban canxi) là m ột thu ốc hay được dùng trong Cung c ấp Động v ật thí nghi ệm, H ọc vi ện lâm sàng. Ưu điểm c ủa nifedipine là tác Quân y cung c ấp. Chu ột nuôi trong phòng dụng nhanh, sau vài phút có th ể có tác thí nghi ệm c ủa B ộ môn Sinh lý h ọc 5 - 7 dụng h ạ áp ngay, nên hay được s ử d ụng ngày tr ước khi nghiên c ứu, trong su ốt th ời gian nghiên c ứu cho ăn b ằng th ức ăn trong c ấp c ứu c ơn THA k ịch phát. Tuy dành riêng cho chu ột, u ống n ước t ự do. nhiên, th ời gian tác d ụng c ủa nifedipine Quy trình nghiên c ứu tuân th ủ nghiêm ch ỉ kho ảng 4 - 6 gi ờ, nên khi s ử d ụng ng ặt h ướng d ẫn ch ăm sóc và s ử d ụng nifedipine trong điều tr ị THA th ường ph ải động v ật c ủa H ọc vi ện Quân y. sử d ụng nhi ều l ần trong ngày [2]. Điều này d ễ d ẫn đế n hi ện t ượng tích l ũy thu ốc 2. Nguyên li ệu và thi ết b ị nghiên c ứu. và gây ra nhi ều tác d ụng không mong - T ổ h ợp nifedipine-PLA d ạng b ột do mu ốn nh ư BN bị t ụt huy ết áp quá m ức Vi ện K ỹ thu ật Nhi ệt đớ i (Vi ện Khoa h ọc (khi đó huy ết áp r ất khó ki ểm soát, c ấp Vi ệt Nam) cung c ấp, hòa tan trong n ước mu ối sinh lý và cho u ống qua đường cứu t ụt huy ết áp trong tr ường h ợp này r ất mi ệng. khó kh ăn). - Dung d ịch NaCl 0,9% do Euro-Med Để h ạn ch ế tác d ụng không mong (Philippine) s ản xu ất. mu ốn này, nhi ều nghiên c ứu đã g ợi ý s ử - Các hóa ch ất xét nghi ệm và làm tiêu dụng các lo ại nanoparticle nh ư là ch ất bản mô b ệnh h ọc. mang, giúp ki ểm soát s ự h ấp thu và gi ải - Cân điện t ử (Nh ật B ản), độ chính xác phóng nifedepine t ốt h ơn [6]. D ựa trên 0,001 gam. nguyên lý này, chúng tôi đã t ổng h ợp m ột - C ốc chia v ạch, kim cho chu ột u ống lo ại nanoparticle có tên là chitosan/PLA thu ốc đầ u tù. và g ắn chitosan/PLA v ới nifedipine. Để đảm b ảo an toàn và làm c ơ s ở nghiên - Máy sinh hóa bán t ự độ ng BTS 350 (Hãng Biosystem, Tây Ban Nha). cứu s ử d ụng t ổ h ợp nifedipine-PLA trên ng ười, c ần đánh giá độ c tính c ủa ph ức - Máy phân tích huy ết h ọc Swelab hợp này đối v ới c ơ th ể s ống. Xu ất phát t ừ Alpha (Hãng Swelab, Th ụy Điển). vấn đề này, chúng tôi nghiên c ứu đề tài 3. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. này nh ằm m ục đích: Đánh giá độc tính * Độc tính c ấp: cấp và bán tr ường di ễn c ủa t ổ h ợp 48 chu ột nh ắt tr ắng chia ng ẫu nhiên nifedipin-PLA trên động v ật th ực nghi ệm. thành 6 lô khác nhau, m ỗi lô 8 con. T ổ 40
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 hợp nifedipine-PLA u ống v ới li ều t ăng - Tình tr ạng chung, th ể tr ọng c ủa dần trong cùng m ột th ể tích để xác đị nh chu ột. li ều th ấp nh ất gây ch ết 100% chu ột và - Đánh giá ch ức ph ận t ạo máu thông li ều cao nh ất không gây ch ết chu ột (gây qua s ố l ượng h ồng c ầu, hàm l ượng ch ết 0% chu ột). Theo dõi tình tr ạng chung hemoglobin, s ố l ượng b ạch c ầu, công của chu ột, quá trình di ễn bi ến b ắt đầ u có th ức b ạch c ầu. dấu hi ệu nhi ễm độ c (nh ư nôn, co gi ật, - Đánh giá m ức độ h ủy ho ại t ế bào gan kích động, bài ti ết ) và s ố l ượng chu ột thông qua định l ượng ho ạt độ enzym ch ết trong vòng 72 gi ờ sau u ống thu ốc. trong máu: ALT, AST. Tất c ả chu ột ch ết được m ổ để đánh giá - Đánh giá ch ức n ăng th ận thông qua tổn th ươ ng đại th ể. T ừ đó xây d ựng đồ th ị định l ượng n ồng độ ure, creatinin huy ết tuy ến tính để xác đị nh LD 50 c ủa thu ốc th ử. thanh. * Độc tính bán tr ường di ễn: Các thông s ố theo dõi được ki ểm tra Chu ột c ống tr ắng chia làm 3 lô, m ỗi vào tr ước lúc tiêm thu ốc, sau 4 tu ần tiêm lô 10 con: thu ốc. - Lô ch ứng (n = 10): u ống n ước mu ối * Mô b ệnh h ọc: sinh lý 1 ml/100 g/ngày. Sau 4 tu ần tiêm thu ốc, m ổ chu ột quan - Lô tr ị 1 (n = 10): u ống dung d ịch t ổ sát đại th ể toàn b ộ các c ơ quan. Ki ểm tra hợp nifedipine-PLA li ều 3 mg/kg. ng ẫu nhiên c ấu trúc vi th ể gan, th ận c ủa - Lô trị 2 (n = 10): u ống dung d ịch t ổ 30% s ố chu ột ở m ỗi lô. Các xét nghi ệm vi hợp nifedipine-PLA li ều 15 mg/kg (g ấp 5 th ể c th ực hi ện t ại B ộ môn Gi ải ph ẫu lần lô 1). bệnh, B ệnh vi ện Quân y 103. Chu ột được u ống n ước mu ối ho ặc * Ph ươ ng pháp phân tích s ố li ệu: thu ốc th ử trong 4 tu ần li ền, m ỗi ngày m ột Các s ố li ệu được x ử lý th ống kê theo lần vào bu ổi sáng. thu ật toán th ống kê t-test student b ằng * Các ch ỉ tiêu theo dõi tr ước và trong ph ần m ềm Microsoft Excel, ph ần m ềm quá trình nghiên c ứu: SPSS. KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ BÀN LU ẬN 1. Độc tính c ấp. Chu ột nh ắt tr ắng u ống dung d ịch ch ứa t ổ h ợp nifedipine-PLA t ừ li ều th ấp nh ất đế n li ều cao nh ất. Lô chu ột u ống đế n li ều 1.150 mg/kg th ể tr ọng chu ột b ị ch ết 100%, li ều 400 mg/kg th ể tr ọng chu ột b ị ch ết 0% sau 72 gi ờ u ống thu ốc. Bảng 1: Độc tính c ấp c ủa nifedipine-PLA. Lô Li ều dùng Số chu ột Số chu ột Số chu ột Tích s ố r isi zi = 2k - 1 Tích s ố r izi (mg/kg) th ử (n i) ch ết (r i) sống (s i) - 2i 1 400 10 0 8 - - - 2 550 10 3 7 21 7 147 3 700 10 6 4 24 5 120 41
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 4 850 10 7 3 21 3 63 5 1.000 10 9 1 9 1 9 6 1.150 10 10 0 - - - Tính LD 50 theo ph ươ ng pháp c ải ti ến c ủa Livschitz P.Z (1986). Theo ph ươ ng pháp này, chúng tôi xác định được: LD 50 = 700 mg/kg (613,94 ± 786,06). Kết qu ả nghiên c ứu trên t ươ ng đối phù h ợp v ới các nghiên c ứu tr ước đây cho th ấy LD 50 c ủa nifedipine trên chu ột nh ắt t ừ 700 - 1.000 mg/kg [4]. Tuy nhiên, c ũng có s ự khác bi ệt v ới m ột s ố tài li ệu khác cho th ấy LD 50 trên chu ột nh ắt ch ỉ kho ảng 200 - 300 mg/kg, khác bi ệt ở đây có th ể do gi ống, ch ủng lo ại và động v ật th ực nghi ệm [7]. Khác bi ệt v ề LD 50 trên chu ột nh ắt u ống nifedipine v ới chu ột u ống t ổ h ợp nifedipine có th ể do ảnh h ưởng c ủa nanochitosan/PLA khi s ử d ụng. 2. Độc tính bán tr ường di ễn. * Ảnh h ưởng c ủa thu ốc đố i v ới th ể tr ạng chung c ủa độ ng v ật: Trong th ời gian thí nghi ệm, chu ột ở c ả 3 lô ho ạt độ ng bình th ường, ăn u ống t ốt, nhanh nh ẹn, lông m ượt, m ắt sáng, phân khô. Bảng 2: Ảnh h ưởng c ủa nifedipine-PLA đến th ể tr ọng chu ột. Lô ch ứng Lô tr ị 1 Lô tr ị 2 Th ời gian Tr ọng % t ăng tr ọng Tr ọng l ượng % t ăng tr ọng Tr ọng l ượng % t ăng tr ọng lượng (g) lượng (g) lượng (g) lượng Tr ước thí 180,26 ± 177,68 ± 182,65 ± nghi ệm 7,83 9,81 10,86 Sau 2 tu ần 195,13 ± 190,40 ± 195,59 ± ↑8,25 ↑7,15 ↑ 7,08 thí nghi ệm 8,02 8,52 11,09 p tr ước - sau > 0,05 > 0,05 > 0,05 Sau 4 tu ần 208,49 ± 202,97 ± 206,63 ± ↑15,66 ↑14,23 ↑13,13 thí nghi ệm 7,85 9,96 9,11 p tr ước - sau < 0,05 < 0,05 < 0,05 Sau 4 tu ần thí nghi ệm, tr ọng l ượng chu ột ở các lô đề u t ăng so v ới tr ước khi nghiên cứu có ý ngh ĩa th ống kê (p < 0,05). Tr ọng l ượng chu ột ở các lô u ống dung d ịch ch ứa tổ h ợp nifedipine-PLA t ăng ít h ơn so v ới lô ch ứng sinh h ọc, tuy nhiên s ự khác bi ệt ch ưa có ý ngh ĩa th ống kê (p > 0,05). * Ảnh h ưởng c ủa thu ốc đế n ch ức n ăng t ạo máu: Bảng 3: Thay đổi ch ức n ăng t ạo máu tr ước và sau u ống thu ốc. Kết qu ả Ch ỉ s ố Ngày th ứ p Lô ch ứng Lô tr ị 1 Lô tr ị 2 Số l ượng h ồng c ầu Tr ước u ống 6,03 ± 0,22 5,74 ± 0,35 5,93 ± 0,25 > 0,05 (T/L) Sau u ống 4 tu ần 5,95 ± 0,40 5,80 ± 0,31 5,49 ± 0,33 > 0,05 42
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 Hàm l ượng huy ết s ắc t ố Tr ước u ống 12,72 ± 0,55 11,90 ± 0,63 12,40 ± 0,61 > 0,05 (g/dl ) Sau u ống 4 tu ần 12,51 ± 0,67 11,84 ± 0,96 11,61 ± 0,84 > 0,05 Tr ước u ống 5,14 ± 0,81 4,68 ± 0,63 4,98 ± 1,05 > 0,05 Số l ượng b ạch c ầu (G/l) Sau u ống 4 tu ần 5,09 ± 0,78 4,58 ± 0,60 4,76 ± 0,70 > 0,05 ptr ước-sau > 0,05 > 0,05 > 0,05 Sau 4 tu ần thí nghi ệm, các xét nghi ệm đánh giá ch ức n ăng t ạo máu (s ố l ượng h ồng cầu, hàm l ượng huy ết s ắc t ố, s ố l ượng b ạch c ầu ở c ả lô tr ị 1 (u ống nifedipine-PLA li ều 3 mg/kg/ngày) và lô tr ị 2 (u ống t ổ h ợp nifedipine-PLA li ều 15 mg/kg/ngày) khác bi ệt không có ý ngh ĩa so v ới lô ch ứng và so sánh gi ữa các th ời điểm tr ước và sau khi u ống thu ốc th ử (p > 0,05). Điều này ch ứng t ỏ t ổ h ợp nifedipine-PLA li ều t ừ 3 - 15 mg/kg không làm ảnh h ưởng đế n ch ức n ăng t ạo máu [2, 3, 4]. * Ảnh h ưởng c ủa thu ốc đế n ch ức n ăng gan, th ận: Bảng 4: Thay đổi ch ỉ s ố đánh giá ch ức n ăng gan th ận. Kết qu ả Ch ỉ s ố Ngày th ứ p Lô ch ứng Lô tr ị 1 Lô tr ị 2 Ho ạt độ AST Tr ước u ống 101,20 ± 21,10 122,00 ± 14,47 130,12 ± 14,38 > 0,05 (UI/L) Sau u ống 4 tu ần 93,81 ± 9,66 113,39 ± 17,80 121,10 ± 19,73 > 0,05 Ho ạt độ ALT Tr ước u ống 35,57 ± 10,13 38,57 ± 19,99 20,46 ± 8,65 > 0,05 (UI/L) Sau u ống 4 tu ần 36,69 ± 10,19 39,44 ± 20,05 21,13 ± 8,97 > 0,05 Tr ước u ống 7,74 ± 0,87 8,64 ± 3,12 7,90 ± 3,69 > 0,05 Ure (mg/dl) Sau u ống 4 tu ần 7,41 ± 1,06 7,50 ± 1,51 7,11 ± 1,78 > 0,05 Creatinin Tr ước u ống 55,17 ± 7,50 64,39 ± 3,86 67,40 ± 5,14 > 0,05 (mg/dl) Sau u ống 4 tu ần 61,54 ± 8,84 70,99 ± 9,92 65,20 ± 7,06 > 0,05 p tr ước-sau > 0,05 > 0,05 > 0,05 - V ề ch ức n ăng gan: sau 4 tu ần thí - V ề ch ức n ăng th ận: sau 4 tu ần thí nghi ệm, các xét nghi ệm đánh giá m ức độ nghi ệm, ở c ả lô tr ị 1 (u ống nifedipine-PLA hủy ho ại t ế bào gan (ho ạt độ AST, ALT li ều 3 mg/kg/ngày) và lô tr ị 2 (u ống trong máu chu ột) ở c ả lô tr ị 1 (u ống nifedipine-PLA li ều 15 mg/kg/ngày), n ồng nifedipine-PLA li ều 3 mg/kg/ngày) và lô tr ị độ ure và creatinin trong máu chu ột 2 (u ống nifedipine-PLA li ều 15 mg/kg/ngày) không thay đổi khác bi ệt có ý ngh ĩa th ống đều không khác biệt có ý ngh ĩa so v ới lô kê so v ới lô ch ứng. T ươ ng t ự, các ch ỉ s ố ch ứng và so sánh gi ữa hai th ời điểm này c ũng không khác bi ệt gi ữa các lô ở tr ước và sau khi u ống thu ốc th ử (p > 0,05). cả hai th ời điểm tr ước và sau 4 tu ần thí Điều này ch ứng t ỏ t ổ h ợp nifedipine-PLA nghi ệm (p > 0,05). Điều này ch ứng t ỏ t ổ li ều 3 - 15 mg/kg trong th ời gian 4 tu ần hợp nifedipine-PLA li ều 3 - 15 mg/kg không gây t ổn th ươ ng t ế bào gan và trong 4 tu ần không gây t ổn th ươ ng th ận không ảnh h ưởng đế n ch ức n ăng t ạo m ật cũng nh ư ảnh h ưởng lên ch ức n ăng th ận của gan trên chu ột [3, 4, 9]. trên chu ột [10]. 43
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 * Thay đổi trên mô b ệnh h ọc gan th ận nào v ề m ặt đại th ể c ủa các c ơ quan tim, tr ước và sau u ống thu ốc : ph ổi, gan, lách, tu ỵ, th ận và h ệ th ống tiêu - Quan sát đại th ể: trên t ất c ả chu ột hoá c ủa chu ột. th ực nghi ệm (c ả lô ch ứng và 2 lô tr ị), - Quan sát vi th ể: không quan sát th ấy có thay đổi b ệnh lý + Hình ảnh vi th ể gan: Lô tr ị 1 Lô ch ứng Lô tr ị 2 Hình 1: Hình ảnh vi th ể gan tr ước và sau u ống thu ốc. Ở lô ch ứng: các ti ểu thùy gan rõ c ấu trúc kho ảng c ửa v ới ống m ật, độ ng m ạch và tĩnh m ạch; các bè gan s ắp x ếp h ướng v ề mao m ạch trung tâm ti ểu thùy. Các t ế bào gan có nhân tròn, đều, ch ất màu khá m ịn, h ạt nhân nh ỏ, bào t ươ ng b ị thoái hóa h ốc. Các t ế bào Kuffer t ăng sinh. Ở lô u ống thu ốc (lô tr ị 1 và lô tr ị 2): các ti ểu thùy gan rõ cấu trúc c ủa kho ảng c ửa v ới ống m ật, độ ng m ạch và t ĩnh m ạch; các bè gan s ắp x ếp h ướng v ề mao m ạch trung tâm ti ểu thùy. Các t ế bào gan có nhân tròn, đều, ch ất màu khá m ịn, h ạt nhân nh ỏ, bào tươ ng b ị thoái hóa h ốc. Các t ế bào Kuffer t ăng sinh. Trong ti ểu thùy có m ột s ố ổ xâm nhi ễm t ế bào viêm lympho. T ĩnh m ạch gan xung huy ết. + Hình ảnh vi th ể th ận Lô ch ứng Lô tr ị 1 Lô tr ị 2 Hình 2: Hình ảnh vi th ể th ận tr ước và sau u ống thu ốc. Lô ch ứng: c ấu trúc c ủa th ận rõ vùng mô có nhân tròn m ịn, bào t ươ ng màu vỏ và vùng t ủy. C ầu th ận rõ c ấu trúc cu ộn hồng. Các ống l ượn xa lòng t ự do. mạch v ới các mao mạch ch ứa h ồng c ầu, Các m ạch máu khe th ận xung huy ết. khoang Bowman không ch ứa d ịch. M ột s ố Lô u ống thu ốc (lô tr ị 1 và lô tr ị 2): c ấu nơi còn th ấy c ấu trúc c ủa b ộ máy c ận c ầu trúc c ủa th ận rõ vùng v ỏ và vùng t ủy. C ầu th ận. Các ống l ượn g ần v ới t ế bào bi ểu th ận rõ c ấu trúc c ủa cu ộn m ạch v ới mao 44
7. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 mạch ch ứa h ồng c ầu, khoang Bowman 2. Nguy ễn Th ế Khánh, Ph ạm T ử D ươ ng. không ch ứa d ịch. M ột s ố n ơi còn th ấy c ấu Xét nghi ệm s ử d ụng trong lâm sàng. Nhà xu ất trúc c ủa b ộ máy c ận c ầu th ận. Các ống bản Y h ọc. 2001. lượn g ần v ới t ế bào bi ểu mô có nhân tròn 3. V ũ Đình Vinh . H ướng d ẫn s ử d ụng các mịn, bào t ươ ng màu h ồng. Ống l ượn xa xét nghi ệm sinh hoá. Nhà xu ất b ản Y h ọc. lòng t ự do, các m ạch máu khe th ận xung 2001, tr.115-287. huy ết. 4. Đinh Th ị Lam, Nguy ễn Tr ần Th ị Giáng Hươ ng, Đỗ Th ị Ph ươ ng, Ph ạm Th ị Vân Anh, Nh ư v ậy, nifedipine-PLA li ều 3 Mai Ph ươ ng Thanh. Độc tính bán tr ường di ễn mg/kg/ngày và li ều 15 mg/kg/ngày (li ều của cao xoa Bách xà trên động v ật th ực cao g ấp 5 l ần) khi cho chu ột u ống trong 4 nghi ệm. TCNCYH. 2016, 99 (1), tr.32-39. tu ần liên t ục không gây ảnh h ưởng đế n 5. Cohan J.A, Checcio L.M. Nifedipine in mô b ệnh h ọc gan, th ận c ủa chu ột (hình the management of hypertensive emergencies: ảnh mô b ệnh h ọc c ủa chu ột dùng report of two cases and review of the nifedipine-PLA n ằm trong gi ới h ạn bình literature. Am J Emerg Med. 1985, 3 (6), th ường, không có s ự khác bi ệt rõ r ệt so pp.524-530. với lô ch ứng) [4, 11]. 6. Lim. L.T, Auras R, Rubino M. Processing technologies for poly (lactic acid). KẾT LU ẬN Prog Polym Sci. 2008, 33 (8), pp.820-885. Nghiên c ứu độ c tính c ấp tính và bán 7. AA PHARMA INC. Product monograp tr ường di ễn c ủa t ổ h ợp nifedipine-PLA trên nifedipine, toxicology, acute toxicity studies. 2010, p.22. động v ật th ực nghi ệm, k ết qu ả cho th ấy: 8. Cayman Chemical Company. Safety - V ới độ c tính c ấp tính: li ều LD 50 là 700 datasheet nifedipine. Toxicological Information. mg/kg/24 gi ờ (613,94 ± 786,06) trên 2012, section 11. ộ ắ ắ chu t nh t tr ng. 9. Ragunath M.P Sasmal D. Comparative - V ới độ c tính bán c ấp: thu ốc th ử evaluation of hematology and biochemistry nifedipine-PLA li ều 3 mg/kg/ngày và li ều before and after administration of nifedipine 15 mg/kg/ngày không gây độc tính bán and isoxsuprine in the treatment of preterm tr ường di ễn trên chu ột c ống, khi cho labor. International Journal of Pharmaceutical chu ột u ống trong 4 tu ần liên t ục. Cân and Clinical Research. 2015, 7 (3), pp.212-215. nặng, ch ức n ăng t ạo máu, m ức độ h ủy 10. Guido Bel linghier, Giampiero ho ại t ế bào gan, ch ức n ăng th ận và mô Mazzaglia, Vincenzo Savica, Domenico bệnh h ọc gan, th ận đề u n ằm trong gi ới Santoro. Effects of manidipine and nifedipine on blood pressure and renal function in hạn bình th ường, không có s ự khác bi ệt patients with chronic renal failure: A rõ r ệt so v ới lô ch ứng. multicenter randomized controlled trial. Renal Failure. 2003, 25 (5), pp.681-689. TÀI LI ỆU THAM KH ẢO 11. World Health Organization . Working 1. Nguy ễn V ăn Đă ng . Điều tra d ịch t ễ h ọc group on the safety and efficacy of herbal tai bi ến m ạch máu não trong c ộng đồ ng và medicine, Report of regional office for the trong b ệnh vi ện. Công trình c ấp b ộ (1989 - western pacific of the World Health 1994). 1994. Organization. 2000. 45