Ảnh hưởng của lactose và natri lauryl sulfat đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

Nội dung text: Ảnh hưởng của lactose và natri lauryl sulfat đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 ẢNH HƢỞNG CỦA LACTOSE VÀ NATRI LAURYL SULFAT ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG CỦA FAMOTIDIN TỪ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG NHANH Nguyễn Văn Bạch*; Đậu Thị Thảo* TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát và lựa chọn tỷ lệ lactose và natri lauryl sulfat thích hợp để xây dựng công thức bào chế viên nén famotidin (FAM) giải phóng nhanh. Phương pháp: định lượng FAM trong viên nén và trong môi trường hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC); bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh bằng phương pháp xát hạt ướt. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ lactose và natri lauryl sulfat đến độ giải phóng của FAM từ viên nén giải phóng nhanh bằng phương pháp đánh giá độ hòa tan. Kết quả: đã thẩm định phương pháp HPLC để định lượng FAM. Độ tương thích của hệ thống, độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính và độ lặp lại của phương pháp đáp ứng được yêu cầu của phương pháp định lượng. Đã khảo sát được ảnh hưởng của lactose và natri lauryl sulfat đến tỷ lệ (%) FAM giải phóng từ viên giải phóng nhanh tại thời điểm từ 5 - 60 phút. Kết luận: lactose với tỷ lệ 20% và natri lauryl sulfat với tỷ lệ 1% thích hợp để xây dựng công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh. * Từ khóa: Famotidin; Lactose; Natri lauryl sulfat; Viên nén giải phóng nhanh. Influence of Lactose and Natri Lauryl Sulfat on the Liberation of Famotidine from Fast-Release Tablets Summary Objectives: To select the ratio of lactose and natri lauryl sulfat which would prepared formulation fast-realeas tablets of famotidine (FAM). Methods: Determination of FAM in tablets and dissolution medium by high performance liquid chromatography (HPLC) method; the fast- release tablets of FAM were prepared by wet granulation method. Study on influences of the ratio of lactose and natri laurylsulfat on the liberation of FAM by dissolution test. Results: A HPLC method for the determination of FAM was validated. The compatibility of the system, specificity, the linear range and repeatability of method were responding the requirements of quantitative methods. Effects of lactose and natri lauryl sulfat to release of FAM from fast-release tablets were investigated. Conclusion: Lactose with ratio of 10% and natri laurylsulfat with ratio of 1% can be used to prepare fast-release tablets of FAM. * Key words: Famotidine; Lactose; Natri lauryl sulfat; Fast-release tablets. ĐẶT VẤN ĐỀ chế đã tạo ra nhi u dạng thuốc có hiệu lực Trong bào chế hiện đại, việc kết hợp giữa tác d ng vượt trội so với dạng bào chế quy các kiến thức sinh dược học và kỹ thu t bào ước. Trong các dạng bào chế có kiểm soát, * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 01/02/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/03/2016 Ngày bài báo được đăng: 21/03/2016 13
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 chế phẩm giải phóng nhanh đang được - Lactose: tiêu chuẩn USP 32 (Trung quan tâm nghiên cứu và ứng d ng vào Quốc). sản xuất. Viên giải phóng nhanh là dạng - Croscamellose: tiêu chuẩn USP 32 thuốc rã nhanh hoặc hòa tan nhanh trong (Trung Quốc). trong khoang miệng mà không phải dùng - Magnesi stearat: tiêu chuẩn DĐVN IV nước hoặc nhai [2, 3]. Việc nghiên cứu (Việt Nam). các chế phẩm giải phóng nhanh có một ý - Natri lauryl sulfat: tiêu chuẩn USP 32 nghĩa rất lớn đối với dược chất khó hoặc (Trung Quốc). không tan trong nước. Vì tốc độ và mức độ hòa tan của dược chất từ chế phẩm - Ethanol 96%: tiêu chuẩn USP 32 giải phóng nhanh lớn hơn nhi u so với (Trung Quốc). dạng thuốc quy ước. Từ đó, làm tăng sinh * Thiết bị và dụng cụ: khả d ng của dược chất. FAM là dược Máy d p viên tâm sai (Trung Quốc); chất có khả năng ức chế tác d ng máy thử độ hòa tan SR8 plus Handson histamin lên niêm mạc dạ dày, làm giảm reseach (Mỹ); máy sắc ký lỏng hiệu năng tiết dịch vị, được sử d ng trong đi u trị cao (HPLC) Shimadzu 10A-VP (Nh t); xuất huyết dạ dày và viêm loét dạ dày - tá cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius tràng. Nhưng dược chất này có độ tan MA30 (Đức); máy đo pH Meller Toledo kém, nên sinh khả d ng thấp. Để khắc MP220 (Th y Sỹ); cân phân tích Meller ph c nhược điểm này, một số hãng dược Toledo có độ chính xác 0,1 mg (Th y Sỹ); phẩm trên thế giới đã bào chế viên FAM tủ sấy Memmert ULM (Đức); các d ng c giải phóng nhanh. Trong công thức bào thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn bào chế chế viên giải phóng nhanh, thành phần và phân tích. các tá dược đóng một vai trò rất quan 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. trọng. Trong đ tài này, chúng tôi thông báo kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của * Phương pháp bào chế: lactose (tá dược độn) và natri lauryl sulfat - Xây dựng công thức: (chất diện hoạt) đến độ giải phóng của Sau khi xác định được loại tá dược và FAM từ viên nén giải phóng nhanh. tỷ lệ tá dược siêu rã, tiến hành khảo sát ảnh hưởng của lactose (tá dược độn) và NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG natri lauryl sulfat (chất diện hoạt) đến độ PHÁP NGHIÊN CỨU giải phóng của FAM ra khỏi viên nén. 1. Nguyên vật liệu và thiết bị. Viên nén FAM giải phóng nhanh được * Nguyên liệu và hóa chất: bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt. - FAM chuẩn: hàm lượng 99,46%, SKS: D p viên với thành phần công thức sau: 0214102-02 (Viện Kiểm nghiệm Trung ương + Đối với ảnh hưởng của lactose: cung cấp). Các thành phần cố định: FAM, - FAM: tiêu chuẩn USP 32 (Ấn Độ). croscamellose, magnesi stearat. - Avicel PH101: tiêu chuẩn USP 32 Các thành phần thay đổi: lactose với (Trung Quốc). tỷ lệ 10, 15, 20 và 25%. 14
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 + Đối với ảnh hưởng của natri lauryl - Khảo sát độ tương thích, độ đặc hiệu, sulfat: độ lặp lại và khoảng tuyến tính của phương Các thành phần cố định: FAM, lactose, pháp HPLC: croscamellose, magnesi stearat. + Độ tương thích của hệ thống: tiêm Các thành phần thay đổi: natri lauryl lặp lại 6 lần dung dịch FAM chuẩn có sulfat với tỷ lệ 0; 0,5; 1,0 và 1,5%. nồng độ 80 mcg/ml. Ghi lại thời gian lưu (TR) và diện tích píc. Đánh giá độ lặp lại - Phương pháp bào chế: thông qua giá trị sai số tương đối (RSD) + Chuẩn bị nguyên liệu: nghi n tá dược của TR, diện tích píc và xác định số đĩa lý và FAM, rây qua cỡ rây 180 µm. thuyết, hệ số bất đối xứng của phương pháp. + Trộn bột kép: sau khi rây, trộn đ u + Khảo sát độ đặc hiệu: phân tích FAM với các loại tá dược trong cối sứ dung dịch FAM chuẩn và dung dịch tá theo nguyên tắc đồng lượng. dược không chứa FAM để xác định tại TR + Tạo hạt: trộn đ u h n hợp bột kép ở của FAM có xuất hiện píc của tá dược trên với dung dịch PVP 5% trong EtOH hay không. 96%. Xát hạt qua rây 1 mm, sấy nhẹ hạt + Khảo sát độ lặp lại và khoảng tuyến ở 50 - 600C trong 15 phút. Sửa lại hạt qua tính: tiêm dung dịch FAM chuẩn có nồng rây 0,8 mm và sấy tiếp hạt đến độ ẩm đạt độ 20; 30; 40; 60; 80 và 120 mcg/ml vào từ 2 - 3% (trong khoảng 0,5 - 1 giờ). hệ thống sắc ký. Ghi diện tích píc. Xác định giá trị r2 và RSD ở những nồng độ + D p viên: sau khi sấy, trộn hạt với tá khác nhau để đánh giá độ lặp lại và khoảng dược trơn. D p viên bằng máy d p viên tuyến tính. tâm sai với chày bằng, đường kính 7 mm. - Nồng độ FAM được tính theo công Khối lượng viên 110 mg. thức sau: + Viên được ổn định trong 1 - 2 ngày, sau đó tiến hành các nghiên cứu tiếp theo. * Định lượng FAM: Trong đó: Để định lượng FAM trong viên nén và Cx: nồng độ dung dịch FAM cần xác trong môi trường hòa tan, chúng tôi ứng định; C0: nồng độ dung dịch FAM chuẩn; d ng phương pháp HPLC [1]: Sa, Sx: diện tích píc của dung dịch FAM chuẩn và FAM cần xác định. - Các đi u kiện sắc ký: pha tĩnh: cột thép không gỉ (4,6 x 250 mm), nhồi pha tĩnh * Đánh giá độ giải phóng của FAM từ (hạt có đường kính 5 µm); pha động: h n viên nén: hợp dung dịch nước - methanol - dung dịch Theo DĐVN IV, c thể: thiết bị: kiểu đệm (31:6:3) đi u chỉnh tới pH = 5 bằng cánh khuấy; môi trường hòa tan: 900 ml axít phosphoric; tốc độ dòng: 1 ml/phút; dung dịch đệm phosphate pH = 4,5; nhiệt detector: UV tại bước sóng 254 nm; thể độ môi trường: 37 0,5oC; tốc độ quay: tích tiêm: 20 µl. 50 vòng/phút và thời gian 60 phút. 15
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả thẩm định phƣơng pháp HPLC để định lƣ ng FAM. * Kết quả khảo sát độ tương thích của hệ thống: Bằng cách tiêm lặp lại 6 lần các dung dịch chuẩn có nồng độ 80 mcg/ml và ghi lại giá trị v thời gian lưu (TR), diện tích píc. Bảng 1: Kết quả khảo sát độ tương thích của hệ thống sắc ký. STT Thông số Giá trị 1 Thời gian lưu TR (phút) 10,237 2 RSD của TR (%) 0,25 3 Diện tích píc (mAU.s) 49149 4 RSD của diện tích píc (%) 0,12 5 Số đĩa lý thuyết 2543 6 Hệ số bất đối xứng 1,18 Kết quả khảo sát độ thích hợp của hệ thống cho thấy: RSD (%) của thời gian lưu, diện tích píc của FAM đ u nằm trong khoảng cho phép (< 1%), số đĩa lý thuyết là 2.543 và hệ số bất đối xứng 1,18. Đi u này chứng tỏ hệ thống HPLC phù hợp và đảm bảo độ ổn định, cho phép định lượng FAM trong viên nén và trong môi trường hòa tan. * Kết quả khảo sát độ đặc hiệu của phương pháp: Kết quả thực nghiệm cho thấy: trong mẫu thử, píc của FAM xuất hiện sau khoảng 10,237 phút. Tại vị trí píc của FAM, không thấy xuất hiện píc lạ trên sắc ký đồ của mẫu trắng. Đi u đó chứng tỏ tá dược và dung môi pha động không làm ảnh hưởng đến kết quả định lượng FAM bằng phương pháp HPLC. * Kết quả khảo sát độ tuyến tính và độ lặp lại của phương pháp: Khảo sát sự ph thuộc tuyến tính giữa diện tích píc và nồng độ FAM bằng cách pha một dãy dung dịch FAM chuẩn có nồng đồ 20, 40, 60, 80 và 120 mcg/ml. Tiến hành sắc ký theo như các đi u kiện đã nêu. Bảng 2: Mối tương quan giữa nồng độ FAM và diện tích píc (n = 6). Nồng đ (mcg/ml) 20,1 40,2 60,3 80,4 120,5 Diện tích píc (mAU.s) S1 12408 24696 36888 49280 72874 S2 12313 24484 36976 48868 73052 S3 12246 24594 36866 48768 73682 S4 12304 24464 36966 48258 73532 S5 12136 24524 36856 47988 73352 S6 12232 24310 36928 47910 73980 X 12273 24512 36913 48512 73410 RSD (%) 0,80 0,53 0,13 0,72 0,56 Phương trình hồi quy tuyến tính: y = 610x + 84 Hệ số tương quan R2 = 0,9999 16
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 80000 70000 y = 607.53x + 59.524 60000 R2 = 0.9999 50000 40000 30000 Diệntích (mAU.s)pic 20000 10000 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Nồng đ (mcg/ml) Hình 1: Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa diện tích píc và nồng độ FAM. Kết quả cho thấy trong khoảng nồng độ 20,1 - 120,5 mcg/ml, có sự tương quan tuyến tính chặt chẽ giữa diện tích píc và nồng độ FAM với hệ số tương quan R2 gần bằng 1 và phương trình hồi quy tuyến tính y = 607,53x + 59,524. Độ lặp lại của phương pháp ở các nồng độ trong khoảng tuyến tính đ u nằm trong giới hạn cho phép (RSD đ u < 1%), chứng tỏ phương pháp HPLC với các đi u kiện đã khảo sát đảm bảo độ lặp lại và khoảng tuyến tính tốt khi định lượng FAM. 2. Kết quả hảo sát ảnh hƣởng của lactose. Lactose là một tá dược độn, có khả năng tan trong nước nên thường được sử d ng để bào chế viên nén chứa dược chất có mùi vị khó chịu. Tỷ lệ lactose trong viên nén thay đổi 10, 15, 20, 25%. Thành phần các công thức với tỷ lệ lactose khác nhau được thể hiện ở bảng 3. Sau đó, đánh giá độ hòa tan theo phần phương pháp nghiên cứu. Kết quả thu được thể hiện trong bảng 4 và hình 2. Bảng 3: Thành phần công thức viên nén FAM giải phóng nhanh với tỷ lệ lactose khác nhau. C ng thức M1 M2 M3 M4 Thành phần FAM (mg) 40 Croscamellose (mg) 11 Avicel PH101 (mg) 45,0 39,5 34,0 28,5 Magnesi stearat (mg) 3 Lactose (mg) 11 16,5 22,0 27,5 Tỷ lệ lactose/khối lượng viên (%) 10 15 20 25 Khối lượng viên (mg) 110 17
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 Bảng 4: Tỷ lệ (%) FAM được giải phóng từ viên nén giải phóng nhanh với tỷ lệ lactose khác nhau (n = 6, X ± SD). C ng thức Thời gian (phút) M1 M2 M3 M4 5 5,82 ± 2,45 14,85 ± 2,31 24,70 ± 3,47 22,70 ± 2,54 10 16,39 ± 3,45 27,75 ± 2,56 46,05 ± 1,11 44,05 ± 2,80 15 32,10 ± 2,44 41,48 ± 1,98 65,27 ± 1,34 63,27 ± 2,11 20 42,31 ± 2,31 58,51 ± 3,54 77,92 ± 2,45 75,92 ± 1,98 30 54,12 ± 3,11 61,20 ± 3,44 85,00 ± 2,45 83,71 ± 2,90 45 75,8 ± 2,44 85,8 ± 1,54 99,04 ± 1,34 99,22 ± 3,21 60 100,45 ± 3,11 101,33 ± 2,42 100,45 ± 1,32 100,44 ± 1,93 120 100 M1 80 M2 60 M3 40 Tỉ lệ (%) FAM giải phóng (%) giải lệ FAM Tỉ M4 20 0 0 5 10 15 20 30 45 60 Thời gian (phút) Hình 2: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) FAM giải phóng từ viên nén giải phóng nhanh với tỷ lệ lactose khác nhau. Tỷ lệ % FAM giải phóng từ viên nén Như v y, khi tăng tỷ lệ lactose lên từ tăng theo thứ tự M1 < M2 < M3 (sau 15 10 - 20%, tỷ lệ giải phóng FAM tăng lên. phút, ở M1 là 32,10%; ở M2 là 41,48%; ở Đi u này được giải thích, do lactose là M3 là 65,27% và sau 30 phút, ở M1 là một tá dược độn có khả năng tan trong 54,12%; ở M2 là 61,20% và ở M3 là nước, nên khi sử d ng trong viên, nó làm 85,00%). Ở các thời điểm khác cũng cho viên rã nhanh hơn. Do đó, tốc độ hòa tan kết quả tương tự. FAM được cải thiện. 18
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng có tác d ng làm giảm sức căng b mặt kể v tỷ lệ giải phóng FAM giữa viên M3 giữa dược chất và dung môi. Do đó, làm và M4. Sau 15 phút, tỷ lệ giải phóng FAM tăng khả năng thấm nước vào viên nén, từ viên M3 là 65,27%; M4 là 63,27%. Sau làm cho viên dễ rã hơn. Trong nghiên 30 phút, tỷ lệ giải phóng FAM từ viên M3 cứu, để đánh giá ảnh hưởng của natri là 85,00%; M4 là 83,71%. Như v y, khi tăng tỷ lệ lactose từ 20 - 25%, không làm laurylsulfat đến tốc độ giải phóng của tăng thêm tốc độ giải phóng FAM. Do đó, FAM từ viên nén giải phóng nhanh, chúng tôi lựa chọn tỷ lệ lactose 20% cho chúng tôi lựa chọn tỷ lệ natri laurylsulfat các nghiên cứu tiếp theo. là 0; 0,5; 1,0; 1,5%. Thành phần các công 3. Kết quả hảo sát ảnh hƣởng của thức được trình bày ở bảng 5. Kết quả natri lauryl sulfat. đánh giá độ giải phóng của FAM ở các Natri laurylsulfat là tá dược trơn tan công thức trên được thể hiện ở bảng 6 trong nước, đồng thời là chất diện hoạt và hình 3. Bảng 5: Thành phần công thức viên nén FAM với tỷ lệ natri laurylsulfat khác nhau. C ng thức M5 M6 M7 M8 Thành phần FAM (mg) 40 Lactose (mg) 27 Croscamellose (mg) 11 Avicel PH101 (mg) 29,0 28,45 27,90 27,35 Magnesi stearat (mg) 3 Natri laurylsulfat 0 0,55 1,1 1,65 Tỷ lệ natri laurylsulfat/khối lượng viên (%) 0 0,5 1,0 1,5 Khối lượng viên (mg) 110 Bảng 6: Tỷ lệ (%) FAM giải phóng từ viên nén giải phóng nhanh với tỷ lệ natri laurylsulfat khác nhau (n = 6, X ± SD). C ng thức Thời gian (phút) M5 M6 M7 M8 5 33,70 ± 2,13 35,62 ± 2,32 38,22 ± 2,42 38,15 ± 1,92 10 44,05 ± 3,12 50,09 ± 3,26 60,51 ± 2,11 60,32 ± 2,66 15 66,26 ± 2,12 75,48 ± 2,15 81,23 ± 1,13 80,96 ± 3,15 20 75,91 ± 1,76 81,25 ± 3,16 87,52 ± 2,12 87,02 ± 2,95 30 83,62 ± 2,41 90,42 ± 2,46 97,71 ± 3,11 96,98 ± 3,62 45 100,56 ± 2,31 100,62 ± 3,16 100,25 ± 2,12 100,05 ± 4,02 60 100,21 ± 2,41 100,45 ± 2,32 100,2 ± 2,11 100,03 ± 3,17 19
8. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 120 được giải phóng từ hai công thức này tương đương nhau. Vì v y, chúng tôi 100 chọn natri laurylsulfat với tỷ lệ 1% làm chất diện hoạt trong công thức bào chế 80 M5 viên nén FAM giải phóng nhanh. 60 M6 KẾT LUẬN 40 M7 - Để định lượng FAM trong viên giải M8 Tỉ lệ (%) FAM giải phóng 20 phóng nhanh và trong môi trường hòa tan, đã xây dựng và thẩm định đi u kiện 0 và chỉ tiêu của phương pháp HPLC. Độ 0 5 10 15 20 30 45 60 tương thích của hệ thống, độ đặc hiệu, Thời gian (phút) khoảng tuyến tính và độ lặp lại của Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) FAM giải phương pháp đ u đáp ứng được yêu cầu phóng từ viên nén giải phóng nhanh với của phương pháp định lượng (số đĩa lý tỷ lệ natri laurylsulfat khác nhau. thuyết là 2.543, hệ số bất đối xứng 1,18; Chúng tôi thấy tỷ lệ (%) FAM được giải sai số tương đối của thời gian lưu, diện phóng từ công thức M7 lớn hơn từ công tích píc < 1%; hệ số tương quan tuyến 2 thức M5 và M6 ở tất cả các thời điểm. tính r = 0,9999). Sau 15 phút, tỷ lệ FAM giải phóng từ công - Đối với lactose (tá dược độn), tỷ lệ thức M5, M6, M7 lần lượt là 66,26%; 20% và đối với natri laurylsulfat (chất diện 75,48% và 81,23%. Tương tự, sau 30 phút, hoạt), tỷ lệ 1% trong viên là những thông tỷ lệ FAM giải phóng từ công thức lần lượt số hợp lý để xây dựng công thức bào chế là 83,62%; 90,42% và 97,71%, chứng tỏ sự viên nén FAM giải phóng nhanh. có mặt của natri laurylsulfat làm tăng khả năng giải phóng FAM từ viên giải phóng TÀI LIỆU THAM KHẢO nhanh. Vì natrilauryl sulfat là chất diện 1. Bộ Y tế. Dược điển Việt Nam IV. Nhà xuất hoạt, có tác d ng làm giảm sức căng bản Y học. 2009, tr.203-206. b mặt. Do v y, làm tăng khả năng hút 2. Chang RK et al. Fast-dissolving tablet. nước vào viên và nhanh chóng phá vỡ Pharm Tech. 2000, 24, pp.52-58. cấu trúc viên. Ngoài ra, khi các tiểu phân 3. Pfister WR. Orally disintegrating tablets: natri laurylsulfat bao quanh FAM, do khả Products, tachnologies, and development issues. năng làm giảm sức căng b mặt của dược Pharm Tech Asia. 2006, pp.28-33. chất với dung môi nên làm tăng khả năng 4. Wong SM et al. Enhacement of the hòa tan của FAM khi tiếp xúc với môi dissolution rate and oral absorption of a poorly trường [4]. Tuy nhiên, khi tăng tỷ lệ natri water soluble drug by formation of surfactants- laurylsulfat trong viên từ 1% (công thức M7) containing microparticles. Int J Pharm. 2006, lên 1,5% (công thức M8), tỷ lệ (%) FAM 317, pp.61-68. 20