Xây dựng công thức bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy

Nội dung text: Xây dựng công thức bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 XÂY D ỰNG CÔNG TH ỨC BÀO CH Ế VIÊN FELODIPIN GI ẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO C Ơ CH Ế BƠM TH ẨM TH ẤU KÉO - ĐẨY Vũ Th ị Thanh Huy ền*; Nguy ễn Thanh H ải**; Ph ạm Th ị Minh Hu ệ*** TÓM T ẮT Mục tiêu : xây d ựng công th ức bào ch ế viên felodipin gi ải phóng kéo dài (GPKD) theo c ơ ch ế bơm th ẩm th ấu kéo - đẩy. Đối t ượng và ph ươ ng pháp : viên felodipin 5 mg GPKD theo c ơ ch ế bơm th ẩm th ấu kéo - đẩy được bào ch ế b ằng ph ươ ng pháp d ập viên 2 l ớp, sau đó bao màng bán th ấm cellulose acetat và khoan mi ệng gi ải phóng d ược ch ất b ằng tia laser. Nghiên c ứu đã ti ến hành l ựa ch ọn tá d ược l ớp d ược ch ất và l ớp đẩy, kh ảo sát lo ại và l ượng polyethylen oxyd (PEO) ở hai l ớp trong viên nhân, đánh giá ảnh h ưởng c ủa v ị trí và t ỷ l ệ natri clorid đến t ốc độ gi ải phóng d ược ch ất. Kết qu ả: công th ức bào ch ế s ử d ụng PEO lo ại có kh ối l ượng phân t ử nh ỏ (200.000) ở l ớp ch ứa d ược ch ất, lo ại có kh ối l ượng phân t ử l ớn (5.000.000) ở l ớp đẩy và natri clorid ở c ả 2 l ớp v ới t ỷ l ệ phù h ợp, có th ể ki ểm soát được t ốc độ GPKD felodipin theo động h ọc bậc không. Kết lu ận: có th ể s ử d ụng công th ức đã l ựa ch ọn (M6) để bào ch ế viên th ẩm th ấu felodipin 5 mg gi ải phóng kéo dài 12 gi ờ v ới các thành ph ần c ụ th ể: PEO 200.000 ở l ớp ch ứa dược ch ất (49,75% kl/kl), PEO 5.000.000 ở lớp đẩy (45,00% kl/kl), natri clorid ở c ả l ớp d ược ch ất và l ớp đẩy (t ươ ng ứng v ới 8,29% và 4,62% kl/kl). * T ừ khóa: Felodipin; B ơm th ẩm th ấu kéo - đẩy; Polyethylen oxyd; Natri clorid. Formulation of Extended Release Push-Pull Osmotic Tablets of Felodipine Summary Objectives: Formulation of extended release push-pull osmotic tablets of felodipine. Subjects and methods: The bilayered push-pull osmotic tablets of 5 mg felodipine were prepared by the double compression method, then the core tablets were coated with cellulose acetate as a semipermeable membrane. One releasing orifice was drilled by laser on the drug side of tablets. The excipients of two layers, the polyethylen oxyd amount and type, the sodium chloride amount and location were investigated. Results: The push-pull osmotic tablets of felodipine containing low molecular weight PEO (200,000) in the drug layer, high molecular weight PEO (5,000.000) in the push layer and osmotic agent in both layers with the appropriate ratio could control drug release rate from system in a zero order kinetic. Conclusion: The developed formulation (M6) consists of 49.75% (w/w) PEO 200,000 as the primary component in the drug layer; * Học vi ện Quân y ** Tr ường Đại h ọc Qu ốc gia Hà N ội *** Tr ường Đại h ọc D ược Hà N ội Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Nguy ễn Th ị Thanh Huy ền (huyenbachmai@gmail.com) Ngày nh ận bài: 23/10/2017; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 18/01/2018 Ngày bài báo được đă ng: 22/01/2018 15
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 45.00% (w/w) PEO 5,000.000 as a swelling agent in the push layer; 8.29% and 4.62% (w/w) sodium chloride as osmotic agent in both drug and push layers, respectively. This formulation was selected to prepared push-pull osmotic tablets of 5 mg felodipine which obtain an extended in vitro release profile over a 12 hours period. * Keywords: Felodipine; Push-pull osmotic pump; Polyethylen oxyd; Natri clorid. ĐẶT V ẤN ĐỀ cứu đề tài này v ới m ục tiêu: Xây d ựng công th ức viên felodipin 5 mg GPKD theo Bơm th ẩm th ấu kéo - đẩy là h ệ th ẩm cơ ch ế b ơm th ẩm th ấu kéo - đẩy. th ấu đã được phát tri ển thành công để bào ch ế d ạng GPKD cho các dược ch ất NGUYÊN LI ỆU VÀ PH ƯƠ NG PHÁP kém tan trong n ước v ới nhi ều ưu điểm NGHIÊN C ỨU nh ư d ễ duy trì t ốc độ gi ải phóng dược ch ất theo động h ọc b ậc không đến khi 1. Nguyên li ệu. gi ải phóng h ết dược ch ất, gi ải phóng Felodipin (tiêu chu ẩn USP 32), natri thu ốc t ừ h ệ độc l ập v ới tính ch ất c ủa croscarmelose, crospovidon, natri starch dược ch ất và điều ki ện sinh lý bên ngoài glycolat, gôm xanthan, polyethylen oxyd - (pH c ủa môi tr ường và nhu động đường PEO (POLYOX™ WSR N-80 200.000, tiêu hóa), gi ảm t ươ ng tác v ới th ức ăn nh ư POLYOX™ WSR Coagulant 5.000.000, th ường th ấy trong tr ường h ợp dược ch ất POLYOX™ WSR 303 7.000.000), kém tan B ơm c ấu t ạo g ồm hai l ớp. L ớp cellulose acetat (Opadry CA), lactose th ứ nh ất ch ứa dược ch ất, polyme kh ối monohydrat, Avicel pH 101, natri clorid, lượng phân t ử th ấp, tá d ược t ạo áp su ất magnesi stearat, aceton, oxyd s ắt đỏ th ẩm th ấu và các tá d ược khác. L ớp th ứ (ch ất màu). Các tá d ược và dung môi đạt hai đóng vai trò đẩy g ồm polyme tr ươ ng tiêu chu ẩn BP/USP, tinh khi ết hóa h ọc nở có kh ối l ượng phân t ử cao h ơn, tá ho ặc nhà s ản xu ất. dược t ạo áp su ất th ẩm th ấu, tá d ược t ạo 2. Thi ết b ị nghiên c ứu. màu và các tá d ược thích h ợp khác. Sau - Máy d ập viên tâm sai Krosch ( Đức). đó, bao viên nhân b ằng màng bán th ấm, có khoan mi ệng gi ải phóng trên m ặt viên - Máy bao phim Vanguard. ở l ớp ch ứa dược ch ất [1, 2, 3]. Felodipin - Máy khoan laser EPILOG Helix (M ỹ). là thu ốc ch ẹn kênh canxi được s ử d ụng - Máy đo độ c ứng viên nén Pharma rộng rãi trong điều tr ị t ăng huy ết áp và Test PTB ( Đức). đau th ắt ng ực. Tuy nhiên, felodipin khó - Máy th ử hòa tan t ự động VanKel - tan trong nước, sinh kh ả d ụng th ấp Varian VK 7.010. (kho ảng 10 - 25%) và có th ể thay đổi v ới hàm l ượng th ấp (5 mg, 10 mg) [4]. Nh ằm - Máy đo quang UV-VIS Hitachi U1800 ứng d ụng công ngh ệ b ơm th ẩm th ấu kéo (Nh ật). - đẩy trong bào ch ế felodipin để c ải thi ện 3. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. sinh kh ả d ụng và ki ểm soát gi ải phóng - Bào ch ế viên nhân 2 l ớp: s ử d ụng dược ch ất, chúng tôi ti ến hành nghiên ph ươ ng pháp d ập th ẳng, m ỗi công th ức 16
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 bào ch ế 100 viên. T ất c ả các nguyên li ệu tr ường th ử hòa tan: 500 ml dung d ịch được nghi ền m ịn, rây qua rây 180 µm. đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1% natri Cân và tr ộn đề u riêng các thành ph ần c ủa lauryl sulfat, th ời gian th ử 24 gi ờ, th ời lớp ch ứa dược ch ất và l ớp đẩ y theo gian hút m ẫu 1 gi ờ/l ần, đị nh l ượng dược nguyên t ắc tr ộn b ột kép (tr ừ tá d ược ch ất b ằng ph ươ ng pháp đo quang t ại tr ơn). Oxyd s ắt đưa vào l ớp đẩ y để có bước sóng 238 nm. Ph ần tr ăm felodipin màu phân bi ệt trong quá trình khoan gi ải phóng t ại m ỗi th ời điểm được tính laser. Tr ộn tá d ược tr ơn, cân kh ối l ượng theo công th ức: từng l ớp. Dập viên 2 l ớp v ới chày c ối đường kính 9 mm: cho l ớp dược ch ất cho vào c ối d ập s ơ b ộ, thêm ti ếp l ớp đẩ y, d ập hoàn ch ỉnh thu được viên nhân 2 l ớp. Trong đó, A , A : độ h ấp th ụ c ủa Điều ch ỉnh l ực d ập để độ c ứng viên trong T+C C dung d ịch th ử thêm chu ẩn và dung d ịch kho ảng 10 - 12 kP. chu ẩn; m C, m LT : l ượng felodipin chu ẩn và - Bao màng bán th ấm: b ằng ph ươ ng kh ối l ượng felodipin lý thuy ết trong viên; pháp bao film v ới d ịch bao là Opadry CA M , M : kh ối l ượng viên theo lý thuy ết (CA:PEG 3.350 = 9:1 kl/kl) hòa tan trong LT TT và th ực t ế [5, 6]. hỗn h ợp aceton - n ước, nồng độ d ịch bao 5% polyme. S ử d ụng thi ết b ị bao t ự độ ng KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ với các thông s ố chính: t ốc độ quay c ủa BÀN LU ẬN nồi bao: 5 vòng/phút; t ốc độ phun d ịch 2 ml/phút; nhi ệt độ khí vào 50°C; nhi ệt độ 1. Nghiên c ứu l ựa ch ọn tá d ược l ớp khí ra 40°C; áp su ất khí nén 1,8 atm; v ận dược ch ất và l ớp đẩy. tốc gió vào 12 m 3/gi ờ; v ận t ốc gió ra Để l ựa ch ọn tá d ược s ử d ụng trong 15 m3/gi ờ. công th ức, ti ến hành bào ch ế các m ẫu - Khoan mi ệng gi ải phóng: viên sau khi viên có thành ph ần khác nhau (b ảng 1). bao được để ổn đị nh màng bao 24 gi ờ ở Các m ẫu M1, M2, M3 có l ớp dược ch ất 40°C, sau đó khoan mi ệng gi ải phóng khác nhau l ần l ượt s ử d ụng natri chính gi ữa b ề m ặt l ớp dược ch ất croscarmelose, crospovidon, natri starch bằng máy khoan laser phi kim, đầ u phát glycolat; l ớp đẩy cùng s ử d ụng gôm tia laser CO 2, năng l ượng được điều ch ỉnh ở m ức 25%, điều ch ỉnh tiêu c ự xanthan làm tá d ược tr ươ ng n ở. Các m ẫu bằng th ước máy, đường kính mi ệng gi ải M4, M5, M6 s ử d ụng PEO có kh ối l ượng phóng 0,8 mm. phân t ử th ấp là PEO 200.000 trong l ớp - Th ử nghi ệm hòa tan: sử d ụng máy DC và PEO có kh ối l ượng phân t ử cao là th ử hòa tan t ự độ ng VanKel - Varian VK PEO 7.000.000 (M4) và PEO 5.000.000 7.010, thi ết b ị cánh khu ấy, 6 c ốc th ử, l ắp (M5 và M6) trong l ớp đẩy. M ẫu M5 không thêm gi ỏ đự ng viên, ch ế độ th ả viên b ằng có avicel PH 101 trong c ả hai l ớp. Ti ến tay, nhi ệt độ môi tr ường th ử: 37 ± 0,5°C, hành th ử độ hòa tan theo ph ươ ng pháp tốc độ cánh khu ấy: 50 vòng/phút, môi nghiên c ứu. 17
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 Bảng 1 : Thành ph ần công th ức các m ẫu viên M1, M2, M3, M4, M5, M6. Thành ph ần 1 viên (mg) M1 M2 M3 M4 M5 M6 Felodipin 5 5 5 5 5 5 Natri croscarmelose 40 0 0 0 0 0 Crospovidon 0 40 0 0 0 0 Natri starch glycolat 0 0 40 0 0 0 Lớp dược PEO 200.000 0 0 0 90 90 90 ch ất Natri clorid 30 30 30 15 15 15 Avicel PH101 0 0 0 25 0 25 Lactose 40 40 40 45 70 45 Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,9 0,9 0,9 Gôm xanthan 60 60 60 0 0 0 PEO 5.000.000 0 0 0 0 50 50 PEO 7.000.000 0 0 0 50 0 0 Natri clorid 20 20 20 15 15 15 Lớp đẩ y Avicel PH101 40 40 40 15 0 15 Lactose 0 0 0 30 45 30 Oxyd s ắt đỏ 0,6 0,6 0,6 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,55 0,55 0,55 Kh ối l ượng màng bao so v ới viên nhân 8,50 ± 0,15% Kích th ước mi ệng gi ải phóng dược ch ất 0,800 ± 0,025 mm Hình 1 : Đồ th ị gi ải phóng d ược ch ất t ừ các m ẫu viên M1, M2, M3, M4, M5, M6. 18
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 Từ k ết qu ả th ử độ hòa tan cho th ấy kho ảng tuy ến tính ng ắn, không đặc tr ưng thành ph ần l ớp dược ch ất, l ớp đẩy khác cho tính ch ất c ủa viên th ẩm th ấu là gi ải nhau cho k ết qu ả gi ải phóng dược ch ất phóng theo động h ọc b ậc không. M ẫu M4 khác nhau. và M6 ph ần l ớn dược ch ất được gi ải phóng - M ẫu M3 s ử d ụng natri starch glycolat theo động h ọc b ậc không, đều có đồ th ị gi ải trong l ớp dược ch ất làm c ản tr ở quá trình phóng tuy ến tính trong kho ảng 1 - 10 gi ờ gi ải phóng dược ch ất, ch ỉ gi ải phóng theo ph ươ ng trình động h ọc b ậc không: y = 11,06x - 6,29; h ệ s ố R 2 = 0,994 (M4); được 72,5% dược ch ất sau 12 gi ờ. y = 10,88x - 8,941; h ệ s ố R 2 = 0,998 (M6). Nguyên nhân do natri starch glycolat khi So sánh M4 và M6 cho th ấy s ử d ụng lo ại gặp n ước tr ươ ng n ở thành d ạng keo dính PEO khác nhau trong l ớp đẩy, kh ả n ăng lấy mi ệng gi ải phóng, khó b ị trôi ra nên gi ải phóng dược ch ất khác nhau, nh ưng cản tr ở quá trình gi ải phóng dược ch ất. không nhi ều. PEO 7.000.000 có kh ối - M ẫu M5 ch ỉ gi ải phóng được 82,9% lượng phân t ử cao h ơn PEO 5.000.000 sau 12 gi ờ, có th ể do không có avicel nên nên t ốc độ tr ươ ng n ở m ạnh h ơn, d ẫn đến tốc độ d ẫn n ước vào kh ối polyme ch ậm, tốc độ đẩy nhanh h ơn, do đó gi ải phóng do đó th ời gian tr ươ ng n ở c ủa polyme dược ch ất nhanh h ơn. Tuy nhiên, PEO kéo dài. 7.000.000 hút ẩm h ơn, khó xát h ạt h ơn - Các m ẫu viên M1, M2, M4, M6 đều PEO 5.000.000 nên PEO 5.000.000 được gi ải phóng > 90% sau 12 gi ờ, nh ưng m ẫu lựa ch ọn là tá d ược tr ươ ng n ở trong l ớp M1, M2 có động h ọc gi ải phóng khác so đẩy. Vì v ậy, m ẫu M6 được l ựa ch ọn để với m ẫu M4, M6. M ẫu M1, M2 ch ứa nghiên c ứu ti ếp theo. 2. Nghiên c ứu ảnh h ưởng c ủa t ỷ l ệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 đến gi ải phóng d ược ch ất. Ti ến hành bào ch ế các m ẫu viên có t ỷ l ệ PEO khác nhau theo công th ức trong b ảng 2 để đánh giá ảnh h ưởng c ủa t ỷ l ệ tá d ược PEO đến kh ả n ăng gi ải phóng dược ch ất. Bảng 2 : Thành ph ần công th ức các m ẫu viên có t ỷ l ệ PEO khác nhau. Thành ph ần 1 viên (mg) M6 M7 M8 M9 Felodipin 5 5 5 5 PEO 200.000 90 90 70 70 Natri clorid 15 15 15 15 Lớp dược ch ất Avicel pH101 25 25 45 45 Lactose 45 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 19
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 PEO 5.000.000 50 40 50 40 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel PH101 15 25 15 25 Lớp đẩ y Lactose 30 30 30 30 Oxyd s ắt đỏ 0,55 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55 Kh ối l ượng màng bao so v ới viên nhân 8,50 ± 0,15% Kích th ước mi ệng gi ải phóng d ược ch ất 0,800 ± 0,025 mm Hình 2: Đồ th ị gi ải phóng d ược ch ất của m ẫu viên có t ỷ l ệ PEO khác nhau. Khi thay đổi t ỷ l ệ PEO 200.000 trong - M ẫu M7 có T lag kho ảng 1 gi ờ, gi ải lớp dược ch ất và/ho ặc PEO 5.000.000 phóng được 95,4% sau 12 gi ờ, đồ th ị gi ải trong l ớp đẩy, Tlag và kh ả n ăng gi ải phóng phóng tuy ến tính trong kho ảng 1 - 12 gi ờ dược ch ất thay đổi: theo ph ươ ng trình động h ọc b ậc không: y = 9,086x - 6,65; h ệ s ố R 2 = 0,991. - M ẫu M6 có th ời gian ti ềm tàng (Tlag ) kho ảng 1 gi ờ, gi ải phóng đạt 100,3% sau - Các m ẫu M8 và M9 có T lag kho ảng 12 gi ờ, đồ th ị gi ải phóng tuy ến tính trong 2 gi ờ và gi ải phóng dược ch ất ch ậm (ch ỉ kho ảng 1 - 10 gi ờ theo ph ươ ng trình động đạt 39,8% và 32,7% dược ch ất t ươ ng học b ậc không: y = 10,88x - 8,941; h ệ s ố ứng sau 12 gi ờ). Nguyên nhân có th ể do R2 = 0,998. lớp dược ch ất có ít PEO 200.000 h ơn 20
7. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 nên kh ả n ăng tr ươ ng n ở c ủa l ớp dược Trong các m ẫu kh ảo sát, m ẫu M6 có t ỷ ch ất kém h ơn. lệ gi ải phóng dược ch ất cao nh ất, thích h ợp Nh ư v ậy, t ỷ l ệ các PEO trong viên để s ử d ụng trong các nghiên c ứu ti ếp theo. nhân có ảnh h ưởng l ớn đế n T lag và t ốc độ 3. Nghiên c ứu ảnh h ưởng c ủa t ỷ l ệ gi ải phóng dược ch ất. Trong ph ạm vi natri clorid đến gi ải phóng d ược ch ất. kh ảo sát, l ượng PEO 200.000 ở l ớp dược Áp su ất th ẩm th ấu trong viên nhân có ch ất t ăng, trong khi l ượng PEO 5.000.000 vai trò r ất quan tr ọng để kéo n ước qua ở l ớp đẩ y không đổ i nên t ốc độ gi ải màng bán th ấm, do đó quy ết đị nh c ơ ch ế phóng t ăng nhi ều do kh ả n ăng tr ươ ng n ở cũng nh ư t ốc độ gi ải phóng dược ch ất. của l ớp dược ch ất l ớn h ơn. L ượng PEO Để đánh giá ảnh h ưởng c ủa t ỷ l ệ natri 5.000.000 ở l ớp đẩ y t ăng, trong khi l ượng clorid trong viên nhân đến t ốc độ gi ải PEO 200.000 ở l ớp dược ch ất không đổi phóng dược ch ất, ti ến hành bào ch ế các nên t ốc độ gi ải phóng dược ch ất c ũng mẫu viên th ẩm th ấu có t ỷ l ệ natri clorid tăng nh ưng không nhi ều. khác nhau theo công th ức trong b ảng 3: Bảng 3 : Thành ph ần công th ức các m ẫu viên có t ỷ l ệ natri clorid khác nhau. Thành ph ần 1 viên (mg) M6 M10 M11 M12 M13 Felodipin 5 5 5 5 5 PEO 200.000 90 90 90 90 90 Natri clorid 15 0 0 15 30 Lớp dược ch ất Avicel pH101 25 40 40 25 10 Lactose 45 45 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 PEO 5.000.000 50 50 50 50 50 Natri clorid 15 0 15 0 15 Avicel PH101 15 30 15 30 15 Lớp đẩ y Lactose 30 30 30 30 30 Oxyd s ắt đỏ 0,55 0,55 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55 0,55 Kh ối l ượng màng bao so v ới viên nhân 8,5 ± 0,15% Kích th ước mi ệng gi ải phóng dược ch ất 0,8 ± 0,025 mm 21
8. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 Hình 3 : Đồ th ị gi ải phóng d ược ch ất các m ẫu viên có t ỷ l ệ natri clorid khác nhau. Các m ẫu có s ự khác nhau rõ r ệt v ề T lag - M ẫu M13 t ăng t ỷ l ệ natri clorid trong và t ốc độ gi ải phóng dược ch ất. lớp dược ch ất sau 11 gi ờ đã gi ải phóng - M ẫu M10 không có natri clorid trong 100,2% dược ch ất, đồ th ị gi ải phóng cả hai l ớp nên chênh l ệch ASTT gi ữa tuy ến tính trong kho ảng 1 - 10 gi ờ theo hai bên màng bán th ấm th ấp, n ước được ph ươ ng trình y = 11,25x - 7,278; h ệ s ố 2 hút vào bên trong viên nhân ch ậm nên t ốc R = 0,992. độ tr ươ ng n ở c ủa các polyme ch ậm, d ẫn Nh ư v ậy, tá d ược t ạo ASTT có vai trò đến kéo dài T lag và t ốc độ gi ải phóng rất quan tr ọng, ảnh h ưởng đến T lag và t ốc dược ch ất ch ậm h ơn so v ới m ẫu M6 (ch ỉ độ gi ải phóng dược ch ất c ũng nh ư độ gi ải phóng kho ảng 41,9% sau 12 gi ờ). tuy ến tính c ủa đồ th ị gi ải phóng theo mô - M ẫu M11 không có natri clorid ở l ớp hình động h ọc b ậc không. Tá d ược tạo dược ch ất d ẫn đến T lag kéo dài kho ảng ASTT ở l ớp dược ch ất có ảnh h ưởng l ớn hai gi ờ và t ốc độ gi ải phóng dược ch ất đến Tlag và t ốc độ gi ải phóng dược ch ất. ch ậm h ơn nhi ều so v ới m ẫu M6 (ch ỉ gi ải Nếu công th ức l ớp dược ch ất không s ử phóng kho ảng 47,4% sau 12 gi ờ). dụng tá d ược tạo ASTT s ẽ làm T lag kéo - M ẫu M12 không có natri clorid trong dài và t ốc độ gi ải phóng DC ch ậm l ại. S ự lớp đẩy cho th ấy đồ th ị gi ải phóng dược có m ặt tá d ược t ạo ASTT trong l ớp dược ch ất không b ị ảnh h ưởng nhi ều so v ới ch ất ảnh h ưởng nhi ều đến T lag , cho thấy M6, nh ưng l ại ch ứa kho ảng tuy ến tính lớp dược ch ất tr ươ ng n ở là nguyên nhân ng ắn, không đặc tr ưng cho tính ch ất c ủa đẩy ph ần dược ch ất ban đầu ra ngoài qua viên th ẩm th ấu và ch ỉ gi ải phóng kho ảng mi ệng gi ải phóng. Trong khi đó, tá d ược 95,7% dược ch ất sau 12 gi ờ. tạo ASTT trong l ớp đẩy ch ỉ ảnh h ưởng 22
9. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2018 nh ỏ đến gi ải phóng dược ch ất. Tuy nhiên, ch ất gi ải phóng t ừ viên th ẩm th ấu đã bào gi ải phóng dược ch ất không hoàn toàn và ch ế tuân theo động h ọc b ậc không - là mô độ tuy ến tính giảm đi khi không có m ặt hình gi ải phóng lý t ưởng đối v ới viên gi ải natri clorid trong l ớp đẩy. phóng kéo dài. V ới các k ết qu ả đạt được, Để quá trình gi ải phóng dược ch ất ổn có th ể s ử d ụng công th ức đã l ựa ch ọn để định theo động h ọc b ậc không c ần duy trì bào ch ế viên th ẩm th ấu felodipin 5 mg ASTT trong viên nhân đạt giá tr ị h ằng GPKD 12 gi ờ. định, do đó ph ải duy trì n ồng độ bão hòa TÀI LI ỆU THAM KH ẢO ch ất t ạo ASTT. M ặt khác, n ếu s ử d ụng t ỷ lệ natri clorid nhi ều quá s ẽ khó kh ăn trong 1. Kaushal A.M, Garg S. An update on osmotic drug delivery patents. Pharmaceutical quá trình bào ch ế, vì natri clorid hút ẩm Technology. 2003, pp.38-44. mạnh, kh ả n ăng ch ịu nén kém. K ết qu ả 2. Malaterre V. Ogorka J. Loggia N et al. thí nghi ệm ch ứng t ỏ t ỷ l ệ NaCl trong m ẫu Evaluation of the tablet core factors influencing M6 phù h ợp đối v ới h ệ th ẩm th ấu nghiên the release kinetics and the loadability of cứu. push-pull osmotic systems. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2009, 35 (4), KẾT LU ẬN pp.433-439. Đã xây d ựng được công th ức bào ch ế 3. Prasoon P, Ramya Devi D, Vedha Hari viên felodipin 5 mg gi ải phóng kéo dài B.N. Push-pull osmotic tablets - An overview theo c ơ ch ế b ơm th ẩm th ấu kéo - đẩy bào with its commercial significance. Research ch ế b ằng ph ươ ng pháp d ập viên 2 l ớp, Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2014, 5 (3), pp.12-25. sau đó bao màng bán th ấm b ằng cellulose acetat và khoan mi ệng gi ải 4. Sweetman S.C. Martindale: The complete drug reference, 36 th edition. Pharmaceutical phóng d ược ch ất b ằng tia laser. K ết qu ả Press. 2009, pp.1285-1286. nghiên c ứu cho th ấy công th ức bào ch ế 5. The United States Pharmacopeial sử d ụng PEO lo ại có kh ối l ượng phân t ử Convention . The United States Pharmacopoeia nh ỏ ở l ớp ch ứa d ược ch ất (49,75% kl/kl), 36. 2013, pp.3538-3543. lo ại có kh ối l ượng phân t ử l ớn ở l ớp đẩy 6. Abrahamsson B, Johansson D, Torstensson (45,00% kl/kl) cùng natri clorid ở c ả l ớp A et al . Evaluation of solubilizers in drug release dược ch ất và l ớp đẩy (t ươ ng ứng v ới testing of hydrophylic matrix extended-release 8,29% và 4,62% kl/kl) giúp ki ểm soát tablets of felodipine. Pharmaceutical Research. được t ốc độ gi ải phóng d ược ch ất. D ược 1994, 11 (8), pp.1093-1097. 23