Xác định các biến chứng thường gặp và phân loại mức độ biến chứng theo dindo sau phẫu thuật cắt gan ung thư
Xác định các biến chứng thường gặp và phân loại mức độ biến chứng theo Dindo sau phẫu thuật cắt gan do ung thư. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang, hồi cứu và tiến cứu 317 bệnh nhân (BN) cắt gan theo phương pháp Tôn Thất Tùng từ tháng 1 - 2010 đến 12 - 2015. Kết quả: 317 BN, tuổi trung bình 51,17; tỷ lệ nam/nữ là 4,03; Child A: 290 BN, Child B: 27 BN, cắt gan lớn: 77 BN. Tỷ lệ biến chứng chung sau mổ 46,06% (146 BN), trong đó suy gan 11 BN, suy thận 1 BN; tràn dịch màng phổi 100 BN, chảy máu sau mổ 4 BN, rò mật 1 BN, tụ dịch ổ bụng 59 BN, nhiễm khuẩn chảy dịch vết mổ 33 BN và dịch cổ trướng ổ bụng 27 BN. Biến chứng độ I: 22,40%; độ II: 14,83%; độ III: 5,05% (độ IIIa: 4,42% và độ IIIb: 0,63%); độ IVa: 2,21%, độ IVb: 0,0% và độ V: 1,58%. Thời gian nằm viện trung bình 9,93 ngày.
Kết luận: Biến chứng sau mổ cắt gan điều trị ung thư gan khá phổ biến và đa dạng; có thể áp dụng bảng phân loại của Dindo để đánh giá mức độ biến chứng và tiên lượng
File đính kèm:
xac_dinh_cac_bien_chung_thuong_gap_va_phan_loai_muc_do_bien.pdf
Nội dung text: Xác định các biến chứng thường gặp và phân loại mức độ biến chứng theo dindo sau phẫu thuật cắt gan ung thư
- T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 XÁC ĐỊNH CÁC BI ẾN CH ỨNG TH ƯỜNG G ẶP VÀ PHÂN LO ẠI M ỨC ĐỘ BI ẾN CH ỨNG THEO DINDO SAU PH ẪU THU ẬT C ẮT GAN UNG TH Ư Ngô Đ c Sáng*; Lê Trung H i**; Đ M nh Hùng*** TÓM T ẮT Mục tiêu: xác định các bi ến ch ứng th ường g ặp và phân lo ại m ức độ bi ến ch ứng theo Dindo sau ph ẫu thu ật c ắt gan do ung th ư. Đối t ượng và ph ươ ng pháp: nghiên c ứu c ắt ngang, h ồi c ứu và ti ến c ứu 317 b ệnh nhân (BN) c ắt gan theo ph ươ ng pháp Tôn Th ất Tùng t ừ tháng 1 - 2010 đến 12 - 2015. Kết qu ả: 317 BN, tu ổi trung bình 51,17; t ỷ l ệ nam/n ữ là 4,03; Child A: 290 BN, Child B: 27 BN, c ắt gan l ớn: 77 BN. T ỷ l ệ bi ến ch ứng chung sau m ổ 46,06% (146 BN), trong đó suy gan 11 BN, suy th ận 1 BN; tràn d ịch màng ph ổi 100 BN, ch ảy máu sau m ổ 4 BN, rò m ật 1 BN, t ụ d ịch ổ b ụng 59 BN, nhi ễm khu ẩn ch ảy d ịch v ết m ổ 33 BN và d ịch c ổ tr ướng ổ b ụng 27 BN. Bi ến ch ứng độ I: 22,40%; độ II: 14,83%; độ III: 5,05% ( độ IIIa: 4,42% và độ IIIb: 0,63%); độ IVa: 2,21%, độ IVb: 0,0% và độ V: 1,58%. Th ời gian n ằm vi ện trung bình 9,93 ngày. Kết lu ận: biến ch ứng sau m ổ c ắt gan điều tr ị ung th ư gan khá ph ổ bi ến và đa d ạng; có th ể áp d ụng b ảng phân lo ại c ủa Dindo để đánh giá m ức độ bi ến ch ứng và tiên l ượng. * T ừ khóa: Ung th ư gan; Ph ẫu thu ật c ắt gan; Phân độ theo Dindo; Bi ến ch ứng. Identification of Common Complications and Grading System of Surgical Complications after Hepatic Resection for Treatment of Liver Cancer According to DIndo Classification Summary Objectives: To identify common complications and to grade system of surgical complications after hepatectomy procedure according to Dindo classification. Subjects and methods: A retrospective, prospective and cross-sectional study was conducted on 317 patients who underwent hepatectomy according to Ton That Tung’s technique from January, 2010 to December, 2015. Results: A total of 317 patients enrolled in the study. Mean age was 51.17 years old; male/female ratio was 4.03/1. According to Child Pugh’s classification, child A was presented in 290 patients; child B was found in 27 patients; major hepatectomy was performed on 77 cases. Common complications accounted for 46.06% (146 patients), of which, liver failure: 11 patients; kidney failure: 1 patient; pleural effusion: 100 patients; post-operative bleeding: 4 patients; bile leakage: 1 patient; peritoneal fluid accumulation: 59 patients; incisional infection: 33 patients and ascites: 27 patients. * H ọc vi ện Quân y ** C ục Quân y *** B ệnh vi ện Việt Đức Ng ư i ph n h i (Corresponding): Ngô Đ c Sáng (sanghvqy@gmail.com) Ngày nh n bài: 20/10/2016; Ngày ph n bi n đánh giá bài báo: 26/12/2016 Ngày bài báo đư c đă ng: 29/12/2016 141
- T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 The rate of complication was graded as follows: grade I: 22.40%; grade II; 14.83%; grade III: 5.05% (IIIa constituted 4.42% and IIIb explained 0.63%); grade IVa: 2.21%; grade V occupied 1.58% of the cases. No patients were observed in grade IVb. Mean length of stay was 9.93 days. Conclusions: Post-operative hepatic resection complications is rather common and diverisified. Applying Dindo classification to assess the level of complications and prognosis is feasible. * Key words: Liver cancer; Hepatic resection; Dindo classification; Complications. ĐẶT V ẤN ĐỀ - Đánh giá ch ức n ăng gan theo phân lo ại Child-Pugh. Ung th ư gan là b ệnh khá ph ổ bi ến ở nước ta, m ặc dù có nhi ều ph ươ ng pháp - Phân lo ại t ỷ l ệ bi ến ch ứng, bi ến ch ứng điều tr ị nh ưng ph ươ ng pháp điều tr ị c ơ th ường g ặp và m ức độ bi ến ch ứng theo bản và tri ệt để nh ất v ẫn là ph ẫu thu ật c ắt Dindo (2004). bỏ kh ối u. Tuy nhiên, c ắt gan là ph ẫu thu ật * Tiêu chu ẩn ch ẩn đoán: khá ph ức t ạp, đặ c bi ệt ở BN c ắt gan l ớn. Dựa theo tiêu chu ẩn c ủa Dindo: Hi ện nay, có nhi ều ph ươ ng ti ện h ỗ tr ợ c ắt gan làm gi ảm m ất máu, nh ưng t ỷ l ệ bi ến + Độ I: bi ến ch ứng không c ần điều tr ị b ằng ch ứng còn cao, không ph ải trung tâm nào thu ốc ho ặc ph ẫu thu ật, n ội soi can thi ệp. cũng c ắt được, đòi h ỏi ph ẫu thu ật viên + Độ II: bi ến ch ứng c ần điều tr ị b ằng ph ải có kinh nghi ệm. M ặt khác, bi ến ch ứng các thu ốc khác đặ c hi ệu h ơn độ I. ặ ủ ẫ ậ đ là m t trái c a ph u thu t, luôn i kèm và + Độ III: bi ến ch ứng c ần ph ải can thi ệp. song hành nên th ường ít được t ổng k ết đánh giá. Các báo cáo v ề phân lo ại m ức + Độ IIIa: can thi ệp không gây mê. độ bi ến ch ứng sau m ổ còn h ạn ch ế. Trên + Độ IIIb: can thi ệp có gây mê. cơ s ở đó, chúng tôi xác đị nh các bi ến ch ứng + Độ IV: bi ến ch ứng đe d ọa tính m ạng. th ường g ặp và phân lo ại m ức độ bi ến + Độ IVa: r ối lo ạn ch ức n ăng 1 c ơ quan. ch ứng theo Dindo sau ph ẫu thu ật c ắt gan ung th ư. + Độ IVb: rối lo ạn ch ức n ăng đa ph ủ t ạng. + Độ V: BN t ử vong. ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP NGHIÊN C ỨU KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU 1. Đối t ượng nghiên c ứu. Từ tháng 01 - 2010 đến 12 - 2015, 317 BN c ắt gan ung th ư t ại B ệnh vi ện Vi ệt BN được c ắt gan ung th ư theo ph ươ ng Đức t ừ 2010 - 2015. pháp Tôn Th ất Tùng tạ i Bệnh vi ện Vi ệt Đứ c, 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. kết quả nh ư sau: Nghiên c ứu h ồi c ứu và ti ến c ứu mô t ả Tu ổi trung bình 51,17 ± 12,06. Tỷ l ệ cắt ngang. nam/n ữ = 4,03 (254/63 BN). - Tu ổi, gi ới, ti ền s ử liên quan. Các tri ệu ch ứng: đau b ụng 67,13% - V ị trí, kích th ước kh ối u: d ựa vào siêu (213 BN); gày sút cân 20,82% (66 BN); âm, c ắt l ớp vi tính (CLVT), MRI. mệt m ỏi 8,51% (27 BN) và s ốt 1,58% (5 BN). 142
- T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 Viêm gan B: 77,92% (247 BN); viêm gan C: tụ d ịch ổ b ụng: 59 BN (18,61%); d ịch c ổ 1,26% (4 BN) và âm tính v ới viêm gan B, tr ướng ổ b ụng: 27 BN (8,52%). C: 20,82% (66 BN). Child A: 91,48% (290 BN); Trong 146 BN (46,06%) có bi ến ch ứng Child B: 8,52% (27 BN). Gan x ơ: 81,70% sau m ổ, nhi ều BN có t ừ 2 - 3 bi ến ch ứng. (259 BN). Các xét nghi ệm v ề huy ết h ọc và Bả ạ ứ độ ế ứ sinh hóa trong gi ới h ạn cho phép. ng 2: Phân lo i m c bi n ch ng sau m ổ c ắt gan. Bả ng 1: Kỹ thu ật c ắt gan Tôn Th ất Tùng. Phân lo ại m ức độ n Tỷ lệ (%) Tỷ l ệ bi ến ch ứng Các k ỹ thu ật c ắt gan n (%) Độ I 71 22,40 Cắt gan phả i 22 6,94 Độ II 47 14,83 Cắt gan phả i m ở rộng 1 0,32 IIIa 14 4,42 Độ III IIIb 2 0,63 Cắt gan trá i 39 12,30 Cắt gan ≥ 3 IVa 7 2,21 Cắt gan trá i m ở rộng 7 2,21 Độ IV hạ phân thu ỳ IVb 0 0,00 (n = 77) Cắt gan trung tâm 2 0,63 Độ V 5 1,58 Cắt 3 h ạ phân thu ỳ Tổng 146 46,06 (cắt hạ phân thu ỳ 6 1,89 5, 6, 7 ho ặc 6, 7, 8) Trong 7 BN b ị bi ến ch ứng độ IV, 6 BN suy gan và 1 BN (0,32%) suy ch ức n ăng Cắt thùy trái 59 18,61 th ận. BN độ V là n ặng nh ất, t ử vong sau Cắt gan < 3 Cắt phân thùy sau 44 13,88 mổ 5 BN (1,58%). hạ phân thu ỳ (n = 240) Cắt phân thùy tr ước 4 1,26 Bả ng 3: K ết quả điều tr ị sau c ắt gan. Cắt h ạ phân thu ỳ 133 41,96 Kết quả điều tr ị n Tỷ l ệ (%) Tổng 317 100,00 Ra vi ện 312 98,42 Nặng v ề, tử vong 5 1,58 * Kết qu ả giả i ph ẫu b ệnh: Tổng 317 100,00 Ung th ư bi ểu mô t ế bào gan: 282 BN Ngày n ằm trung bình 9,93 ± 3,63 (88,96%); ung th ư đườ ng m ật trong gan: (X ± SD) 31 BN (9,78%); k ết h ợp ung th ư t ế bào gan và đườ ng m ật trong gan: 4 BN (1,26%). BÀN LU ẬN * Các bi ến ch ứng sau m ổ: 1. M ột s ố bi ến ch ứng hay g ặp. Bi ến ch ứng chung: 146 BN (46,06%); Th ống kê c ủa Tôn Th ất Bá ch th ấy không tử vong: 5 BN (1,58%); suy gan: 11 BN có sự khá c bi ệt v ề tỷ lệ tử vong trong c ắt (3,47%); suy th ận: 1 BN (0,32%); trà n dị ch gan phả i và cắt gan trá i ở nhó m không mà ng ph ổi: 100 BN (31,55%); chả y má u: xơ gan. Tuy nhiên, ở nhó m x ơ gan, tỷ lệ 4 BN (1,26%); rò mật: 1 BN (0,32%); nhi ễm tử vong khi c ắt gan phả i (28,3%) cao h ơn khu ẩn, ch ảy d ịch v ết m ổ: 33 BN (10,41%); cắt gan trá i (13,9%) có ý nghĩ a th ống kê [1]. 143
- T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 Theo Lê L ộc (2010), bi ến ch ứng sau m ổ sau m ổ 4 BN (1,26%), m ổ l ại 3 BN, khâu ngoài nhi ễm khu ẩn v ết m ổ (6,99%) thì vết m ổ 1 BN; rò m ật 1 BN (0,32%), điều ch ảy máu sau m ổ đáng ng ại nh ất (2,57%); tr ị n ội khoa ổn đị nh; nhi ễm khu ẩn v ết m ổ, suy gan (1,29%); hôn mê gan (0,96%); ch ảy d ịch v ết m ổ 33 BN (10,41%); t ụ d ịch tràn d ịch màng ph ổi (1,53%) v ới t ỷ l ệ t ử 59 BN (18,61%), trong đó 1 BN ph ải ch ọc vong 1,12%; các ổ đọ ng d ịch nhi ễm trùng hút d ưới h ướng d ẫn c ủa siêu âm có đặt vùng dưới c ơ hoành được ch ọc hút, d ẫn dẫn l ưu và d ịch c ổ tr ướng ổ b ụng 27 BN lưu d ưới h ướng d ẫn c ủa siêu âm; v ề m ặt (8,52%). kỹ thu ật (cắt gan theo Tôn Th ất Tùng), tác 2. Phân lo ại m ức độ bi ến ch ứng. gi ả nh ấn m ạnh c ần tuân th ủ m ọi nguyên Bi ến ch ứng độ I chi ếm 22,40% ( bảng 2 ); tắc khi c ắt gan [2]. Theo Nguy ễn Quang theo m ức độ t ăng d ần c ủa bi ến ch ứng, Nghĩ a, tỷ lệ bi ến ch ứng sau c ắt gan do tỷ l ệ này gi ảm d ần ( bảng 2 ). Độ IVb không ung th ư gan là 25,58%, trong đó chủ yếu có BN nào. Th ực t ế, BN t ử vong sau m ổ là trà n dị ch mà ng ph ổi; tỷ lệ nà y t ăng lên đều có di ễn bi ến ngày càng n ặng, d ần d ẫn 28,53% ở nhó m th ể tí ch gan không đủ đế đ ạ ướ ử sau nú t t ĩnh m ạch c ửa; suy gan sau m ổ n suy a t ng tr c khi t vong, không (4,8%), không có tử vong sau m ổ [3]. có BN nào điều tr ị đạ t k ết qu ả khi đã có suy đa t ạng. Nguyên nhân t ử vong do suy Jaeck và CS đã l ựa ch ọn và c ắt gan gan sau m ổ. cho 1.467 BN (từ 1990 - 2002); đánh giá ch ức n ăng gan theo phân loạ i Child-Pugh. Nghiên c ứu c ủa Palavecino và CS [11] Kết quả cho th ấy tỷ lệ tử vong 10,6%, cho th ấy trong s ố 1.557 BN c ắt gan, bi ến nguyên nhân ch ủ y ếu do suy gan sau m ổ; ch ứng chung 407 BN (26,1%); bi ến ch ứng tỷ l ệ suy gan t ừ 4,9 - 19%; bi ến ch ứng ph ổ độ I, độ II: 13,2%; bi ến ch ứng ≥ độ III bi ến là dị ch c ổ tr ướng ổ bụ ng (dao động (độ III - V) chi ếm 12,9%. Mullen và CS gặp 22 - 35%) và th ời gian s ống thêm sau tỷ l ệ bi ến ch ứng 42,8%; trong đó bi ến 5 năm đạt 26% [7]. Poon và CS [0] phân ch ứng độ I: 6,9%; độ II: 19,1%; độ IIIa: tích s ố li ệu t ừ 1.222 tr ường h ợp c ắt gan, 10,1%; độ IIIb: 2,2%; độ IVa: 3,9% và IVb: nh ấn m ạnh đế n ch ảy máu và suy gan sau 0,6% [9]. mổ. Theo Jarnagin, bi ến ch ứng chung sau Theo Vignesh, phân lo ại m ức độ bi ến mổ 74,87% và cho r ằng suy gan là bi ến ch ứng theo Dindo cho phép xác đị nh h ậu ch ứng n ặng sau m ổ [8]. ph ẫu bình th ường (không bi ến ch ứng) v ới Chúng tôi g ặp bi ến ch ứng sau m ổ ở hậu ph ẫu không bình th ường (có bi ến 146 BN (46,06%); nhi ều BN có k ết h ợp t ừ ch ứng), đồ ng th ời có th ể phân bi ệt được 2 - 3 bi ến ch ứng; tử vong sau m ổ 5 BN mức độ nghiêm tr ọng c ủa bi ến ch ứng. (1,58%); suy gan sau m ổ: 11 BN (3,47%); Theo tác gi ả, s ố l ượng BN c ủa nghiên c ứu suy th ận 1 BN (0,32%); trà n dị ch mà ng ph ổi: này còn h ạn ch ế (80 BN) nên giá tr ị v ề 100 BN (31,55%), trong đó 8 BN ph ải mặt lâm sàng ch ưa cao, c ần nghiên cứu ch ọc hút khoang màng ph ổi và 3 BN ph ải thêm [12]. Theo Andres và CS, các bi ến đặt d ẫn l ưu khoang màng ph ổi; chả y má u ch ứng nh ỏ là độ I và Iia, bi ến ch ứng l ớn 144
- T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 hơn là bi ến ch ứng > IIa. Ngoài ra, tác gi ả KẾT LU ẬN còn xây d ựng h ệ th ống tính điểm xác định Bi ến ch ứng sau m ổ c ắt gan điều tr ị tỷ lệ bi ến ch ứng, cá c y ếu t ố liên quan ung th ư gan khá ph ổ bi ến và đa d ạng; có tỷ l ệ bi ến ch ứng; cá ch tí nh nà y d ựa và o th ể áp d ụng b ảng phân lo ại c ủa Dindo để 3 tiêu chí : (1) thang điểm ASA, (2) số phân thù y gan đượ c c ắt, (3) kh ối u là nh hay ác đánh giá m ức độ bi ến ch ứng và tiên l ượng. tí nh. Theo tác gi ả, có s ự liên quan gi ữa điểm s ố tính được v ới bi ến ch ứng l ớn TÀI LI ỆU THAM KH ẢO (> IIa); tươ ng ứng v ới 0, 1, 2 và 3 điểm; 1. Tôn Th ất Bá ch và CS. C ơ s ở giả i ph ẫu do v ậy, tỷ lệ bi ến ch ứng cũ ng l ần l ượt t ăng áp dụ ng kỹ thu ật c ắt gan theo ph ươ ng phá p theo t ươ ng ứng 32%, 36%, 44% và 46%. Tôn Th ất Tù ng. Ph ẫu thu ật Gan m ật. Nhà xuất Thông qua điểm s ố có th ể xá c định BN bả n Y họ c. 2005, tr.11-20. nào d ễ bị bi ến ch ứng sau m ổ [5]. 2. Lê L ộc. Kinh nghi ệm qua 1.245 tr ường Bảng 4: hợp c ắt gan ung th ư. T ạp chí Gan m ật Tiêu chí Điểm Vi ệt Nam. 2010, 13, tr.36-45. 3. Nguy ễn Quang Nghĩ a. Nghiên c ứu áp ≤ 2 0 Điểm ASA dụng đo th ể tích gan b ằng ch ụp c ắt l ớp vi tính ≥ 3 1 trong ch ỉ đị nh, điều tr ị ph ẫu thu ật ung th ư gan Số hạ phân thù y < 3 0 nguyên phát. Lu ận án Ti ến s ỹ Y họ c. Họ c vi ện gan đượ c c ắt ≥ 3 1 Quân y. 2011. Là nh tí nh 0 4. V ăn T ần. Bi ến ch ứng và ch ất l ượng Tí nh ch ất kh ối u ph ẫu thu ật làm sao x ử trí cho hi ệu qu ả. Y h ọc Ác tí nh 1 TP. H ồ Chí Minh. 2010, 14 (1), tr.6-14. Với tiêu đề “Phân lo ại bi ến ch ứng: 5. Andres A, Toso C, Moldovan B et al. theo Clavien - Dindo có ph ải tiêu chu ẩn Complications of elective liver resections in a vàng?”, Rassweiler (2012) cho r ằng tuy center with low mortality: a simple score to predict morbidity. Arch Surg. 2011, 146 (11), hệ th ống phân lo ại này còn có nh ững pp.1246-1252. thi ếu sót nh ất đị nh, đặ c bi ệt liên quan đến phân lo ại l ớp ph ụ độ III - IV; chúng ta c ần 6. Dindo D, Demartines N, Clavien P.A. Classification of surgical complications a new sử d ụng h ệ th ống phân lo ại này vì nó cho proposal with evaluation in a cohort of 6.336 phép đánh giá m ức độ an toàn c ủa ph ươ ng patients and results of a survey. Ann Surg. pháp ph ẫu thu ật; đồ ng th ời có th ể so sánh 2004, 240, pp.205-213. gi ữa các ph ương pháp ph ẫu thu ật khác nhau 7. Jaeck D, Bachellier P, Oussoultzoglou E và có th ể chu ẩn hóa l ỗi ph ẫu thu ật [10]. et al. Surgical resection of hepatocellular Theo V ăn T ần, bi ến ch ứng là k ết qu ả carcinoma. Post-operative outcome and long- ph ẫu thu ật không được nh ư ý mu ốn, th ường term results in Europe: an overview. Liver không tiên l ượng được, x ảy ra không ph ải Transpl. 2004, 10 (2), pp.S58-S63. do c ố ý v ới hy v ọng ph ẫu thu ật s ẽ thành 8. Jarnagin W.R, Gonen M, Fong Y et al. công [5]. Improvement in perioperative outcome after 145
- T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 hepatic resection: analysis of 1,803 consecutive rate in patients undergoing major hepatectomy: cases over the past decade. Ann Surg. 2002, Analysis of 1,557 consecutive liver resections. 236 (4), pp.397-406. Surgery. 2010, 147, pp.40-48. 9. Mullen J.T, Ribero D, Reddy S.K, 12. Poon R.T.P, Fan S.T et al. Improving Donadon M et al. Hepatic insufficiency and perioperative outcome expands the role of mortality in 1,059 noncirrhotic patients hepatectomy in management of benign and undergoing major hepatectomy. J Am Coll malignant hepatobiliary diseases: Analysis of Surg. 2007, 204, pp.854-862. 1,222 consecutive patients from a prospective 10. Rassweiler J.J, Rassweiler M.C, Michel database. Ann Surg. 2004, 240 (4), pp.698-710. M S. Classification of complications: Is the Clavien - Dindo classification the Gold 13. Vignesh R, Raza M. Assesment of Standard? European Urology. 2012, 6 (2), postoperative complications in elective major pp.256-258. abdominal surgeries by Clavein - Dindo 11. Palavecino M, Kishi Y Chun Y.S et al. classification system in the Indian hospital Two-surgeon techniques of parenchymal setting. Paripex - Indian Journal of Research. transection contributes to reduce transfusion 2016, 5 (3), pp.6-10. 146

