Virut vắc xin sởi: Một liệu pháp mới điều trị ung thư (tổng quan)

Nội dung text: Virut vắc xin sởi: Một liệu pháp mới điều trị ung thư (tổng quan)

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 VIRUT VẮC XIN SỞI: MỘT LIỆU PHÁP MỚI ĐIỀU TRỊ UNG THƢ (TỔNG QUAN) Lê Duy Cương*; Hồ Anh Sơn**; Nguyễn Lĩnh Toàn** TÓM TẮT Liệu pháp virut chống ung thư là sử dụng các loại virut để lây nhiễm và gây tan tế bào (TB) ung thư (OLV) một cách chọn lọc mà không gây tổn hại các TB bình thường. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy chủng virut vắc xin sởi sống, giảm độc lực (MeV) hoặc biến đổi gen là ứng cử viên tốt nhất cho liệu pháp này. MeV xâm nhập TB ung thư thông qua thụ thể CD46 và Nectin-4 biểu lộ nhiều trên TB ung thư. Virut sởi có khả năng gây ly giải TB ung thư và kích thích miễn dịch không đặc hiệu tiêu diệt nhiều loại ung thư in vitro và in vivo. MeV là một OLV sử dụng an toàn nhất trên người nên đã được phát triển nghiên cứu thử nghiệm trên lâm sàng. Hiện nay, liệu pháp MeV điều trị ung thư đang được tiến hành ở giai đoạn I và II một số loại ung thư trên thế giới. * Từ khóa: Virut vắc xin sởi; Liệu pháp điều trị ung thư. Vaccine Measles Virus: A New Antitumor Virotherapy (Review) Summary Antitumor virotherapy consists of the use of replication-competent viruses to infect and kill tumor cells preferentially, without damaging healthy cells. Some studies indicated that vaccine- attenuated strains of measles virus (MeV) are good candidates for this approach. Attenuated MeV uses the CD46 and Nectin-4 molecules, which is frequently overexpressed on human cancer cells as a specific entry receptor into cells. MeV exhibits oncolytic properties and has also the ability to activate the immune system against many cancer types in vitro, in vivo. Oncolytic viruses are remarkably safe and more efficacious in uses. Phase I and II clinical trials using MeV are currently underway to treat some cancer types in the world. * Key words: Vaccine measles virus Antitumor virotherapy. GIỚI THIỆU CHUNG hiệu quả in vitro, in vivo và trong các thử Virut nhân lên và ly giải có chọn lọc nghiệm lâm sàng trên người. Trong số các TB ung thư (oncolytic virut - OV) là các virut có khả năng ly giải TB ung thư, tác nhân điều trị các bệnh ung thư người virut vắc xin sởi (Measles virus vaccine; nhiều triển vọng. Trong hai thập kỷ qua, MeV) được nghiên cứu khá toàn diện. cùng với sự phát triển của công nghệ sinh Nhiều nghiên cứu cho thấy MeV có khả học hiện đại, virut học, OLV được xác năng phân giải TB ung thư in vitro trên thực là một liệu pháp kháng ung thư có chuột thiếu hụt miễn dịch mang khối ung tiềm năng. Hiện nay, nhiều virut được lựa thư người và đang tiến hành thử nghiệm chọn là tác nhân OLV kháng ung thư có lâm sàng trên người. * Trung tâm Nhiệt đới Việt Nga ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Lĩnh Toàn (toannl@vmmu.edu.vn) Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 23/12/2015 Ngày bài báo được đăng: 19/01/2016 175
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 MeV xâm nhập vào TB thông qua thụ protein thuộc nhóm điều hòa bổ thể liên cảm thể đặc hiệu CD46 và Nectin-4. Do kết màng, có ở tất cả các TB người, đó, MeV có khả năng ly giải có chọn lọc ngoại trừ hồng cầu. CD46 có khả năng những TB ung thư mà trên bề mặt bộc lộ bảo vệ TB chống lại tác dụng tự phá hủy nhiều thụ thể CD46 và Nectin-4. Bên TB của bổ thể thông qua cơ chế hoạt cạnh đó, MeV sống, giảm độc lực đã động như một đồng yếu tố có khả năng được sử dụng để chủng ngừa trong nhiều bất hoạt thành phần C3b và C4b của bổ thập kỷ qua với độ an toàn rất cao thể. Một cách ngẫu nhiên, CD46 thường (Chương trình Tiêm chủng mở rộng), biểu hiện nhiều trên TB ung thư người, có hoàn toàn có thể phát triển điều trị trên thể là một cơ chế để bảo vệ TB ung thư bệnh nhân (BN). bởi bổ thể ly giải TB qua trung gian bổ thể Liệu pháp OLV sử dụng MeV là liệu pháp [3]. điều trị mới, có tính ứng dụng rộng rãi, Gần đây, Nectin-4 được xác định là được quan tâm nghiên cứu ở nhiều nước thụ cảm thể của virut sởi, chúng là 1 phát triển và đã có kết quả từ nhiều thử protein nối dính E-cadherin trên bề mặt nghiệm lâm sàng. Nghiên cứu thành công TB được biểu lộ chủ yếu trong quá trình sẽ mở đầu cho việc áp dụng một kỹ thuật phát triển phôi. Nectin-4 được tìm thấy mới, tiên tiến và điều trị ung thư đặc hiệu. nhiều ở các TB ung thư biểu mô lát và biểu mô tuyến ở phổi, ung thư buồng THỤ CẢM THỂ ĐẶC HIỆU CỦA MeV trứng và ung thư vú. Nectin-4 được xác Chủng MeV giảm độc lực là OLV có định có nguồn gốc như là 1 dấu hiệu sinh tiềm năng lớn hơn các virut khác. Hiện học của khối u. Vì vậy, ái lực tự nhiên với nay, liệu pháp OLV sử dụng MeV thuộc Nectin-4 làm cho MV-Edm có thể dễ dàng chủng Edmonston, một chủng lâm sàng lựa chọn và ly giải TB ung thư [4]. Đây lấy từ cổ họng của một trẻ em có tên cũng là 1 giả thiết đang được thử nghiệm David Edmonston (1954). Sau đó, MeV- ở các mô hình tiền lâm sàng và thử Edm được nuôi cấy trong các TB khác nghiệm lâm sàng. nhau, bao gồm cả nguyên bào sợi phôi CD46 không chỉ là nơi MeV gắn và gà, tạo ra chủng MeV giảm độc lực cao xâm nhập vào TB, mà còn thúc đẩy quá hơn và không gây bệnh như: MeV- trình hợp bào giữa một TB bị nhiễm virut Moraten (Attenuvax) được cấp phép sử và TB lân cận (hiệu ứng gây độc TB). dụng tại Mỹ vào năm 1968, chủng vắc xin Nghiên cứu trên TB buồng trứng chuột Edmonston-Zagreb (MeV-EZ), một chủng Hamster Trung Quốc (Chinese Hamster được sử dụng rộng rãi ở châu Âu [0]. ovary: CHO), kết quả cho thấy sự hợp MeV sử dụng phân tử CD46 và Nectin- bào giữa TB bị nhiễm virut và TB lân cận 4 là thụ thể đặc hiệu xâm nhập vào TB tương đồng với mật độ CD46 [5], không đích. Có được ái tính với CD46 là do MeV có vai trò của thuyết “tất cả hoặc không”. có một đột biến trong chuỗi protein H so Như vậy, ở TB bình thường có mật độ với virut sởi cổ điển (chủng hoang dại), CD46 thấp, MeV có khả năng lây nhiễm các axít amin thay đổi ở vị trí 481 từ hợp bào nhưng không đáng kể và không asparagin sang tyrosine [2]. CD46 là một có khả năng phát tán virut. Ở TB ung thư 176
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 có bộc lộ thụ thể CD46 cao, lây nhiễm mẽ của sự hợp bào phạm vi rộng lớn thấy MeV dẫn đến phản ứng hợp bào mạnh trong TB u tủy sau khi nhiễm bệnh sởi, mẽ. Nghiên cứu gần đây trên 38 BN đa u hầu như không xảy ra ở TB tủy xương tủy, mức độ biểu hiện CD46 ở TB u tủy bình thường (hình 1). Đây là đặc tính ly được tìm thấy cao hơn nhiều (49.130/TB) giải TB khối u của virut sởi giảm độc lực, so với TB tủy xương bình thường một tác nhân trị liệu ung thư nhằm vào (7.340/TB). Hiệu quả phá hủy TB mạnh CD46 có nhiều triển vọng [0]. (A) Ly tâm dịch hút t y xương cho thấy TB u t y. (B) Nhuộm TB u t y với kháng thể anti- CD46 và đến số lượng phân tử CD46 bằng máy BD-QuantiBrite Beads. (C) TB u t y bộc lộ CD46 (hiển thị bên trái) và tạo hợp bào nhiều hơn so với TB t y bình thường (bên phải). Hình 1: MeV ái lực với CD46 có nhiều trên TB đa u tủy. (*Nguồn: AN TOÀN CỦA VẮC XIN SỞI (MeV) khoảng 575 triệu liều MeV sống, giảm độc GIẢM ĐỘC LỰC lực được tiêm chủng và có 17.536 trường hợp không tốt được báo cáo, chỉ có 4.822 Vấn đề an toàn trong liệu pháp OLV trường hợp được coi là nghiêm trọng, điều trị ung thư được chia thành hai phạm nguy cơ liên quan của một trường hợp vi: nguy cơ cho BN và nguy cơ đối với nghiêm trọng như vậy là 8,4 ca/1 triệu liều cộng đồng. phân phối [7]. Cũng không có bằng - Để giảm nguy cơ cho BN, OLV phải chứng cho thấy MeV sống, giảm độc lực có tính lựa chọn các khối u cao, không gây bệnh phải thu hồi trở lại. gây bệnh cho mô bình thường và ổn định về mặt di truyền. MeV NHẠY CẢM VỚI NHIỀU LOẠI UNG - Để giảm nguy cơ cho cộng đồng, THƢ IN VITRO VÀ IN VIVO OLV tốt nhất có nguồn gốc từ một loại Hiệu ứng phá hủy TB của MeV có đặc virut mà cộng đồng có miễn dịch tốt. trưng là sự hợp bào, do tương tác giữa MeV sống, giảm độc lực được coi là một hemagglutinin và protein kết hợp từ TB bị trong những loại vắc xin an toàn nhất. nhiễm virut với TB lân cận. Nhiều nghiên Trong 50 năm qua, MeV sống, giảm độc lực cứu đã chứng minh khả năng ly giải TB đã tiêm cho hơn một tỷ người theo Chương trên thực nghiệm của MeV đối với nhiều trình Tiêm chủng mở rộng và độ an toàn dòng TB ung thư người như: u tủy, ung thư thật đáng ghi nhận. Từ năm 1978 - 2010, tuyến tụy, u thần kinh đệm, ung thư buồng 177
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 trứng, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, u máu ngoại vi người, đặc biệt là ung thư TB hắc tố da, ung thư TB biểu mô thận, u bạch cầu tủy cấp cả in vitro và trên chuột trung biểu mô, u nguyên bào tủy, u phổi và thiếu hụt miễn dịch mang khối ung thư ung thư đại tràng... Gần đây, nghiên cứu bạch cầu tủy cấp [8]. Trong 10 năm qua, của Zhang và CS đã chứng minh hiệu quả hoạt động gây độc TB của MeV được kháng ung thư của MeV với ung thư TB chứng minh với ít nhất 12 loại TB ung thư. MeV BIẾN ĐỔI GEN ĐỂ TĂNG CƢỜNG TÁC DỤNG CỦA LIEUJ PHÁP OLV Lần đầu tiên, một hệ thống gen phiên bản ngược tái tổ hợp các thế hệ virut sởi có nguồn gốc từ chủng MeV-Edm được báo cáo năm 1996. Kỹ thuật gen phát triển là tiền đề quan trọng tạo ra các phiên bản mới của chủng MeV-Edm, nhằm tăng cường hiệu quả trong điều trị ung thư. Đến nay, những nỗ lực đều tập trung vào việc tạo ra virut sởi biến đổi gen có khả năng lựa chọn đặc hiệu TB ung thư, kiểm soát virut lây lan trong cơ thể, cũng như kích thích hệ miễn dịch của cơ thể chống TB ung thư tốt hơn (hình 2). (A) Phần biến đổi để sản xuất protein marker hòa tan (ví dụ: MV-CEA) được tiết vào máu, đo nồng độ các chất này cho phép giám sát virut trong cơ thể. (B) Virut có thể biến đổi thành (MV-NIS), đo độ tập trung iod phóng xạ trong TB bị nhiễm cho phép giám sát vị trí nhiễm trùng MV. (C) Đoạn biến đổi gen virut để virut có thể chống lại miễn dịch kháng virut. (D) Đoạn biến đổi gen virut làm cho virut tăng khả năng lựa chọn đặc hiệu TB ung thư. Hình 2: MeV biến đổi gen để tăng tác dụng kháng ung thư. (*Nguồn: SỬ DỤNG CÁC TB MANG VIRUT với virut ở những lần tiếp theo. Sau khi TRONG LIỆU PHÁP OLV nhiễm sởi hoặc tiêm chủng MeV, khoảng Trong các mô hình thí nghiệm tiền lâm 90% cá thể có kháng thể trung hòa chống sàng, kết quả cho thấy chỉ có tỷ lệ nhỏ bệnh sởi, làm giảm hiệu quả điều trị của OLV lây nhiễm TB ung thư gây thoái triển OLV. Vấn đề virut sởi có thể lan truyền khối u. Liệu pháp OLV dễ bị hạn chế tác qua các mạch máu ngay cả khi có sự dụng do kháng thể trung hòa bất hoạt hiện diện của kháng thể trung hòa, tiêm virut trong cơ thể vật chủ, hiệu giá kháng TB nhiễm MeV và xem TB nhiễm này như thể trung hòa tăng dần khi cơ thể tiếp xúc “TB mang virut”, kháng thể trung hòa bảo 178
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 vệ virut và đưa virut sởi đến các vị trí khối tủy, u lympho... Với kết quả đánh giá tác u. “TB mang virut” không chỉ tạo tiềm dụng phụ, xác định liều tốt nhất và diễn năng thực hiện liệu pháp OLV, mà còn có biến điều trị liệu pháp OLV sử dụng MeV thể ngăn chặn sự lây lan không đúng chỗ biến đổi gen mã hóa chất mang iod kiềm của virut (trong gan và lách ), cũng như tuyến giáp (MV-NIS) ở BN ung thư. Các tăng khả năng virut thoát từ mạch máu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên người với các phương thức vào khối u. Nhiều nghiên cứu in vitro cho như: sử dụng đường tiêm MeV trực tiếp thấy tiêm TB nhiễm MeV thay vì tiêm MeV vào khối u điều trị ung thư hạch, truyền trực tiếp thì hợp bào giữa “TB vận chuyển màng bụng TB trung mô mang virut sởi virut” và TB khối u tăng lên đáng kể [9]. biến đổi (MV-NIS) trong điều trị ung thư buồng trứng, tiêm MeV vào màng phổi KẾT HỢP LIỆU PHÁP OLV VỚI THUỐC điều trị ung thư trung biểu mô màng phổi, ỨC CHẾ MIỄN DỊCH tiêm MeV vào sọ não điều trị ung thư não Kết hợp liệu pháp OLV với thuốc ức hoặc tiêm tĩnh mạch MeV kết hợp thuốc chế miễn dịch nhằm mục đích dễ dàng ức chế miễn dịch cyclophosphamide gây nhiễm virut vào khối u đang phát triển trước đó để gia tăng hiệu quả kháng ung trong cơ thể sống có một hệ miễn dịch thư của OLV trong điều trị đa u tủy. nguyên vẹn, nâng cao hiệu lực điều trị của liệu pháp OV. Cyclophosphamide KẾT LUẬN được biết là chất có độc tính cao với sinh Liệu pháp OLV sử dụng MeV sống, sản TB lympho, nó có thể điều chỉnh cả giảm độc lực hoặc MeV biến đổi gen là hai phản ứng miễn dịch tự nhiên và thích một chiến lược điều trị ung thư có tiềm ứng. Hiệu ứng liều cyclophosphamide và năng. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng thời gian phân bố cyclophosphamide với vẫn còn ở giai đoạn đầu và hiệu quả bị từng loại kháng nguyên khác nhau, phản giới hạn do khả năng miễn dịch chống ứng ngăn chặn TB lympho B và T rõ rệt virut sởi. MeV nhạy cảm với nhiều loại TB nhất khi cyclophosphamide dùng cùng ung thư, MeV an toàn cao và những tiến lúc hoặc không quá 3 ngày sau kích bộ trong công nghệ sinh học làm cho thích bằng kháng nguyên, đặc biệt MeV trở thành một ứng cử viên rất tốt cho cyclophosphamide có hiệu quả tốt khi sử phát triển chiến lược điều trị này. Hơn dụng liều cao trước 1 hoặc 2 ngày khi cơ nữa, MeV có thể biến đổi gen để tăng thể tiếp xúc với kháng nguyên [10]. hiệu quả phân giải TB ung thư, cho phép theo dõi sự nhân lên của virut trong cơ PHÁT TRIỂN CÁC THỬ NGHIỆM LÂM thể, hoặc để làm tăng tác dụng kích thích SÀNG miễn dịch chống lại khối u. Các nghiên Hiện có 14 thử nghiệm lâm sàng giai cứu đi sâu sử dụng loại virut biến đổi sử đoạn I-II của liệu pháp OLV sử dụng MeV dụng TB mang virut, phối hợp liệu pháp được tiến hành trên thế giới. Các nghiên OLV với thuốc ức chế miễn dịch hoặc sử cứu chủ yếu tiến hành tại Mayo Clinic dụng những đường đưa thuốc đặc biệt (Mỹ). Thử nghiệm trên BN ung thư buồng làm tăng thêm tính khả thi và ứng dụng trứng, u trung biểu mô màng phổi, đa u của liệu pháp OLV trên lâm sàng hiện nay. 179
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO 7. Lievano F, Galea SA, Thornton M, Wiedmann RT, Manoff SB, Tran TN, Amin 1. Griffin D. Measles Virut. In: Griffin D et MA, Seminack MM, Vagie KA, Dana A et al. al, editors. Field's Virology. Lippincott Williams Measles, mumps and rubella virus vaccine & Wilkins. Philadelphia. 2001, p.1401. (m-m- rii): A review of 32 years of clinical and 2. Riley-Vargas RC et al. CD46: expanding postmarketing experience vaccine. 2012, 30, beyond complement regulation. Trends Immunol. pp.6918-6926. 2004, 25 (9), pp.496-503. [PubMed]. 1 1 8. Zhang LF , Tan DQ , Jeyasekharan 3. Bjorge L et al. Complement-regulatory AD2, Hsieh WS3, Ho AS4, Ichiyama K1, Ye proteins in ovarian malignancies. Int J M1, Pang B5, Ohba K1, Liu X6, de Mel Cancer. 1997, 70 (1), pp.14-25. [PubMed]. S6, Cuong BK4, Chng WJ7, Ryo A8,Suzuki 4. Muhlebach MD, Mateo M, Sinn PL, Y1, Yeoh KG8, Toan NL4, Yamamoto N9. Prufer S, Uhlig KM, Leonard VH et al. Combination of vaccine-strain measles and Adherens junction protein nectin-4 is the mumps virus synergistically kills a wide range epithelial receptor for measles virus. Nature. of human hematological cancer cells: Special 2011, Dec 22, 480 (7378), pp.530-533. focus on acute myeloid leukemia. Cancer Left. Identification of the epithelial measles 2014, Nov 28, 354 (2), pp.272-280. [PubMed]. receptor. [PubMed: 22048310]. 9. Ong HT et al. Evaluation of T cells as 5. Anderson BD et al. High CD46 receptor carriers for systemic measles virotherapy in density determines preferential killing of tumor the presence of antiviral antibodies. Gene cells by oncolytic measles virus. Cancer Ther. 2007, 14 (4), pp.324-333. [PubMed]. Res. 2004, 64 (14), pp.4919-4926. [PubMed] 10. Aisenberg AC, Davis C. The thymus 6. Ong HT et al. Oncolytic measles virus and recovery from cyclophosphamide-induced targets high CD46 expression on multiple tolerance to sheep erythrocytes. J Exp Med. myeloma cells. Exp Hematol. 2006, 34 (6), 1968, 128 (1), pp.35-46. [PMC free article] pp.713-720. [PubMed]. [PubMed]. 180