Tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ n - (1 - adamantyl) acetamid bằng phần mềm tin học modde 5.0

Nội dung text: Tối ưu hóa quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ n - (1 - adamantyl) acetamid bằng phần mềm tin học modde 5.0

1. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 TỐI ƯU HÓA QUY TRÌNH T ỔNG H ỢP AMANTADIN HYDROCLORID T Ừ N-(1-ADAMANTYL)ACETAMID BẰNG PH ẦN M ỀM TIN H ỌC MODDE 5.0 Vũ Bình D ươ ng*; Nguy ễn V ăn Th ịnh*; Nguy ễn Th ị H ồng Th ắm* Ph ạm V ăn Hi ển*; Phan Đình Châu**; Nguy ễn Th ị H ồng Thanh*** TÓM TẮT Mục tiêu: t ối ưu hóa quy trình t ổng h ợp amantadin hydroclorid t ừ ch ất trung gian N-(1-adamantyl)acetamid. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu: s ử d ụng các ph ản ứng hóa h ọc c ơ b ản để tổng h ợp amantadin hydroclorid, ứng d ụng ph ần m ềm tin h ọc Modde 5.0 để thi ết k ế thí nghi ệm và t ối ưu hóa các điều ki ện ph ản ứng. Kết qu ả: đã tìm được các điều ki ện t ối ưu cho t ổng hợp amantadin hydroclorid g ồm: t ỷ l ệ mol gi ữa propylenglycol:natri hydroxid: N-(1- adamantyl)acetamid (PG:NaOH:ADA) là 6,8:7,5:1; nhi ệt độ ph ản ứng 130 0C; th ời gian ph ản ứng 6,6 gi ờ. V ới các điều ki ện t ối ưu, hi ệu su ất c ủa c ả quy trình đạt 71,60%. Kết lu ận: đã xây dựng được quy trình t ổng h ợp amantadin hydroclorid t ừ ch ất trung gian N-(1-adamantyl) acetamid quy mô phòng thí nghi ệm. S ản ph ẩm thu được đạ t tiêu chu ẩn USP 37. * T ừ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl)acetamid; T ối ưu hóa; Quy trình t ổng h ợp. Optimization of Synthesis Process of Amantadine Hydrocloride from N-(1-Adamantyl)Acetamide by Modde 5.0 Software Summary Objectives: To optimize the synthesis process of amantadine hydrochloride from intermediator N-(1-adamantyl)acetamide. Methods: Using the basic chemical reactions to synthesize amantadine hydrochloride, apply Modde 5.0 software to design the experiment, optimize the conditions of reactions. Results: The optimal conditions of amantadine hydrochloride synthetic process including: ratio of PG:NaOH:ADA (6.8:7.5:1); reactive temperature (130 0C); reactive duration (6.6 hours) was found. At these conditions, the efficacy yield 71.60%. Conclusions: Synthetic process of amantadine hydrochloride from N-(1-adamantyl)acetamide at lab-scale was established. The finished product met the standard of USP 37. * Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl)acetamide; Optimization; Synthetic process. ĐẶT V ẤN ĐỀ hi ệu qu ả trong điều tr ị b ệnh Parkinson [4]. Amantadin hydroclorid là ch ất kháng Amantadin được Wolfgang Haaf và CS virut được s ử d ụng trong điều tr ị các b ệnh công b ố đầ u tiên v ề quy trình t ổng h ợp t ừ cúm do virut cúm A gây ra, đặc bi ệt r ất nguyên li ệu ban đầ u là adamantan [2]. * H ọc vi ện Quân y ** Tr ường Đạ i h ọc Bách khoa Hà N ội *** Đại h ọc Y khoa Vinh Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): V ũ Bình D ươ ng (vbduong2978@gmail.com) Ngày nh ận bài: 25/03/2016; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 17/06/2016 Ngày bài báo được đă ng: 28/06/2016 83
2. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Từ đó đế n nay, đã có nhi ều công trình - Máy kh ối ph ổ AutoSpec Primer (Vi ện nghiên c ứu v ề quy trình t ổng h ợp b ằng Hàn lâm Khoa h ọc và Công ngh ệ Vi ệt Nam). các ph ươ ng pháp khác nhau nh ưng đều - Máy đo ph ổ c ộng h ưởng t ừ h ạt nhân bắt ngu ồn t ừ nguyên li ệu là adamantan (1H-NMR và 13 C-NMR) Bruker-AV500 tr ải qua nhi ều h ợp ch ất trung gian, trong (Vi ện Hàn lâm Khoa h ọc và Công ngh ệ số đó có h ợp ch ất N-(1-adamantyl) Vi ệt Nam). acetamid [1, 3], vì đây là ph ươ ng pháp cho hi ệu su ất cao, d ễ tri ển khai s ản xu ất 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. quy mô l ớn. * Ph ươ ng pháp t ổng h ợp amantadin Ở Vi ệt Nam, H ọc vi ện Quân y đã và HCl: đang nghiên c ứu quy trình t ổng h ợp Dựa trên k ết qu ả công b ố c ủa IK. amantadin t ừ adamantan. Bài báo tr ước, Moiseeve [4], chúng tôi đã c ải ti ến và chúng tôi đã thông báo k ết qu ả điều ch ế kh ảo sát t ối ưu hóa m ột s ố thông s ố. hai h ợp ch ất trung gian s ử dụng trong Nguyên li ệu trung gian là N-(1-adamantyl) tổng h ợp amantadin là adamantylnitrat và acetamid (I) được deacetyl hóa v ới NaOH N-(1-adamantyl)acetamid. Trong bài báo trong dung môi PG. S ản ph ẩm amantadin này, chúng tôi công b ố k ết qu ả nghiên base thu được cho ph ản ứng luôn v ới cứu t ối ưu hóa quy trình t ổng h ợp amantadin HCl t ừ ch ất trung gian N-(1- HCl để t ạo thành d ạng mu ối hydroclorid adamantyl)acetamid (ADA) b ằng ph ần theo s ơ đồ ph ản ứng sau: mềm tin h ọc Modde 5.0. NHCOCH3 NH . HCl 2 NGUYÊN V ẬT LI ỆU VÀ PH ƯƠ NG 1.NaOH, NaOH, H2O,H 2O, PG PHÁP NGHIÊN C ỨU 2. HCl 1. Nguyên li ệu, hóa ch ất và thi ết b ị. * Nguyên li ệu, hóa ch ất: I II N-(1-adamantyl)acetamid (ADA), ethanol 96 o, propylen glycol (PG), methanol, axít Ti ến hành kh ảo sát ph ản ứng trong hydrocloric, natri hydroxyd, amantadin các điều ki ện: nhi ệt độ, t ỷ l ệ mol các ch ất hydroclorid chu ẩn (Wako Pure Chemical ADA:NaOH:PG, th ời gian và nhi ệt độ Industries, Ltd., Nh ật B ản). ph ản ứng khác nhau. H ỗn h ợp sau ph ản * Thi ết b ị nghiên c ứu: ứng được chi ết l ấy pha n ước, b ốc h ơi dung môi và k ết tinh l ại trong c ồn 96 0. - S ắc ký b ản m ỏng silicagel Kieselgel Sản ph ẩm k ết tinh được xác định nhiệt độ 60 F 254 (Merck), đèn soi s ắc ký UV hai bước sóng 254 và 360 nm. nóng ch ảy, s ắc ký l ớp m ỏng, kh ối l ượng và tính hi ệu su ất ph ản ứng. - Máy đo nhi ệt độ nóng ch ảy Stuart, SMP-10. * Ph ươ ng pháp thi ết k ế thí nghi ệm và tối ưu hóa: - Máy quang ph ổ h ồng ngo ại GX- PerkinElmer, M ỹ. - Thi ết k ế thí nghi ệm: 84
3. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Sử d ụng ph ươ ng pháp thi ết k ế theo các m ức khác nhau và được mã hóa nh ư mô hình m ặt h ợp t ử t ại tâm v ới s ự tr ợ bảng 1. Các y ếu t ố này được g ọi là bi ến giúp c ủa ph ần m ềm thi ết k ế thí nghi ệm tối độc l ập hay tham s ố, hi ệu su ất c ủa ph ản ưu hoá Modde 5.0 [5] để kh ảo sát các ứng được g ọi là bi ến ph ụ thu ộc hay hàm yếu t ố ảnh h ưởng t ới hi ệu su ất ph ản ứng số (Y%). S ử d ụng ph ần m ềm thi ết k ế t ối bao g ồm: nhi ệt độ ph ản ứng, th ời gian ưu Modde 5.0 để thi ết k ế thí nghi ệm, ph ần ph ản ứng, t ỷ l ệ mol ADA:NaOH:PG v ới mềm đưa ra các thí nghi ệm c ần ti ến hành. Bảng 1: Ký hi ệu và các m ức c ủa bi ến đầu vào. Các m ức Bi ến đầ u vào Ký hi ệu Mức d ưới -1 Mức c ơ s ở 0 Mức trên +1 Tỷ l ệ mol EG:ADA X1 6,8 8,2 9,6 Tỷ l ệ mol NaOH:ADA X2 7,5 10 12,5 Nhi ệt độ ph ản ứng X3 110 120 130 Th ời gian ph ản ứng X4 6 7,5 9 - T ối ưu hóa: - S ơ b ộ ki ểm tra độ tinh khi ết c ủa s ản Sau khi có k ết qu ả làm th ực nghi ệm, ph ẩm b ằng sắc ký l ớp m ỏng và đo nhi ệt sử d ụng ph ẩn m ềm Modde để phân độ nóng ch ảy. tích ảnh h ưởng các bi ến độ c l ập đế n - Xác định c ấu trúc c ủa amantadin HCl hi ệu su ất ph ản ứng (bi ến ph ụ thu ộc) tổng h ợp d ựa vào phân tích ph ổ t ử ngo ại bằng thi ết l ập ph ươ ng trình h ồi quy b ậc (UV), ph ổ h ồng ngo ại (IR) và ph ổ kh ối 2 v ề m ối t ươ ng quan gi ữa bi ến ph ụ lượng (MS), ph ổ c ộng h ưởng t ừ h ạt nhân thu ộc và bi ến độ c l ập. Ph ươ ng trình có (1H - NMR và 13 C - NMR). dạng: 2 KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ Y = b 0+b 1X1+b 2X2+b 3X3+b 4X4+b 1(X 1) + 2 2 2 BÀN LU ẬN b2(X 2) +b 3(X 3) +b 4(X 4) +b 1,2,3,4 (X 1 X 2 X 3 X 4) 1. K ết qu ả thi ết k ế thí nghi ệm và Ngoài ra, ph ần m ềm còn đư a ra d ự th ực nghi ệm. đoán các điều ki ện t ối ưu để hi ệu su ất Các bi ến độ c l ập sau khi đưa vào ph ần ph ản ứng cao nh ất (Y = max). Sau khi mềm thi ết k ế t ối ưu Modde 5.0. Ph ần đượ đ ề ệ ố ư ừ ầ ề thu c i u ki n t i u t ph n m m, mềm đưa ra k ết qu ả thi ết k ế g ồm 27 thí làm l ại thí nghi ệm để th ẩm đị nh k ết qu ả nghi ệm. Ti ến hành 27 thí nghi ệm t ổng tối ưu. hợp amantadin HCl theo thi ết k ế. Sau m ỗi * Ph ươ ng pháp xác định độ tinh khi ết thí nghi ệm, cân xác đị nh kh ối l ượng s ản và c ấu trúc hóa h ọc: ph ẩm và tính hi ệu su ất ph ản ứng. 85
4. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Bảng 2: K ết qu ả thi ết k ế thí nghi ệm và th ực nghi ệm thu được. STT Ma tr ận mã hóa Điều ki ện th ực nghi ệm các bi ến Hpư (%) X1 X2 X3 X4 X1 X2 X3 X4 (Y) 1 -1 -1 -1 -1 6,8 7,5 110 6 50,27 2 1 -1 -1 -1 9,6 7,5 110 6 46,52 3 -1 1 -1 -1 6,8 12,5 110 6 47,06 4 1 1 -1 -1 9,6 12,5 110 6 43,33 5 -1 -1 1 -1 6,8 7,5 130 6 70,05 6 1 -1 1 -1 9,6 7,5 130 6 64,71 7 -1 1 1 -1 6,8 12,5 130 6 63,64 8 1 1 1 -1 9,6 12,5 130 6 62,03 9 -1 -1 -1 1 6,8 7,5 110 9 56,15 10 1 -1 -1 1 9,6 7,5 110 9 53,48 11 -1 1 -1 1 6,8 12,5 110 9 52,41 12 1 1 -1 1 9,6 12,5 110 9 50,80 13 -1 -1 1 1 6,8 7,5 130 9 69,52 14 1 -1 1 1 9,6 7,5 130 9 64,71 15 -1 1 1 1 6,8 12,5 130 9 63,10 16 1 1 1 1 9,6 12,5 130 9 59,89 17 -1 0 0 0 6,8 10 120 7,5 58,29 18 1 0 0 0 9,6 10 120 7,5 55,08 19 0 -1 0 0 8,2 7,5 120 7,5 57,22 20 0 1 0 0 8,2 12,5 120 7,5 56,15 21 0 0 -1 0 8,2 10 110 7,5 51,87 22 0 0 1 0 8,2 10 130 7,5 67,91 23 0 0 0 -1 8,2 10 120 6 55,08 24 0 0 0 1 8,2 10 120 9 59,89 25 0 0 0 0 8,2 10 120 7,5 58,28 26 0 0 0 0 8,2 10 120 7,5 56,68 27 0 0 0 0 8,2 10 120 7,5 57,22 Sau khi nh ập k ết qu ả th ực nghi ệm vào ph ần m ềm Modde 5.0, nh ận được ph ươ ng 2 trình h ồi quy nh ư sau: Y = 57,63 - 1,66X 1 - 1,90X 2 + 7,43X 3 + 1,52X 4 + 2,14X 3 - 86
5. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 2 0,47X 2X3 - 1,81X 3X4, phươ ng trình có h ệ s ố t ươ ng quan R = 0,991. Điều này ch ứng t ỏ mối t ươ ng quan ch ặt ch ẽ gi ữa các bi ến đầ u ra theo ph ươ ng trình h ồi quy tìm được. Ph ần m ềm c ũng đưa ra m ặt đáp v ề ảnh h ưởng các bi ến độ c l ập (y ếu t ố kh ảo sát) đế n hi ệu su ất ph ản ứng ( hình 1 ). Investigation: toi uu hoa kt cua tham (MLR) 4D Response Surface of hieusuat tgian = 6 nhiet = 110 nhiet = 120 nhiet = 130 Investigation: Untitled (MLR) 4D Response Surface of hieu suat tgia = 7.5 Nhiet = 110 Nhiet = 120 Nhiet = 130 Investigation: toi uu hoa kt cua tham (MLR) 4D Response Surface of hieusuat tgian = 9 nhiet = 110 nhiet = 120 nhiet = 130 Hình 1: Hình ảnh m ặt đáp v ề ảnh h ưởng c ủa y ếu t ố đầ u vào đến hi ệu su ất ph ản ứng. 87
6. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Kết qu ả phân tích ảnh h ưởng c ủa các y ếu t ố đầ u vào đến hi ệu su ất ph ản ứng được th ể hi ện ở hình 2. 60 65 65 65 58 60 60 60 56 suat hieu 55 55 55 54 50 50 50 7 8 9 8 9 10 11 12 6 7 8 9 110 112 114 116 118 120 122 124 126 128 130 ty le Pg ty le NaOH tgia Nhiet Hình 2: M ặt đáp t ối ưu th ực nghi ệm các y ếu t ố đầ u vào t ới hi ệu su ất. Phân tích ảnh h ưởng y ếu t ố k ết h ợp Sau khi phân tích và xác l ập mô hình và t ừng y ếu t ố độ c l ập ở hình 1 và 2 cho liên quan gi ữa các bi ến đầ u vào và đầu th ấy: khi t ăng nhi ệt độ , hi ệu su ất ph ản ra, phần m ềm Modde đã đư a ra giá tr ị t ối ứng t ăng lên nhi ều. T ăng t ỷ l ệ mol NaOH, ưu các bi ến đầ u vào, đồng th ời d ự đoán hi ệu su ất gi ảm đi nh ưng gi ảm ít h ơn. T ỷ kết qu ả thu được c ủa bi ến đầ u ra. C ụ th ể: lệ mol PG c ũng ảnh h ưởng t ới hi ệu su ất điều ki ện t ối ưu theo ph ần m ềm cho ph ản ph ản ứng, khi t ăng PG thì hi ệu su ất ph ản ứng t ổng h ợp amantadin hydroclorid là: o ứng l ại gi ảm. Khi kéo dài th ời gian đế n nhi ệt độ 130 C, t ỷ l ệ mol PG:NaOH:ADA 7,5 gi ờ, hi ệu su ất t ăng lên, nh ưng kéo dài là 6,8:7,5:1, th ời gian ph ản ứng 6,6 gi ờ và hơn n ữa thì hi ệu su ất l ại có xu h ướng hi ệu su ất ph ản ứng t ổng h ợp 69,77%. gi ảm. Trong 4 y ếu t ố kh ảo sát, m ức độ Ti ến hành th ực nghi ệm v ới các điều ảnh h ưởng t ới hi ệu su ất được s ắp x ếp t ừ ki ện t ối ưu trên để ki ểm ch ứng l ại k ết qu ả ít t ới nhi ều nh ư sau: t ỷ l ệ NaOH < t ỷ l ệ dự đoán trên ph ần m ềm Modde 5.0 đưa PG < th ời gian < nhi ệt độ . ra. Bảng 3: K ết qu ả th ực nghi ệm ki ểm tra k ết qu ả t ối ưu hóa. Hi ệu su ất ph ản ứng (%) Nhi ệt độ nóng ch ảy Mẻ Dự đoán (1) Th ực nghi ệm (2) 1 69,77 70,59 Không ch ảy cho đến 360 oC 2 69,77 71,12 Không ch ảy cho đến 360 oC 3 69,77 72,05 Không ch ảy cho đến 360 oC 4 69,77 72,67 Không ch ảy cho đến 360 oC 5 69,77 71,66 Không ch ảy cho đến 360 oC 6 69,77 71,52 Không ch ảy cho đến 360 oC X 69,77 71,60 p p1, 2 > 0,05 88
7. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 Kết qu ả th ực nghi ệm ti ến hành ph ản 2. K ết qu ả xác đị nh độ tinh khi ết, ứng theo các điều ki ện d ự đoán c ủa ph ần nh ận d ạng c ấu trúc hóa h ọc và ki ểm mềm t ối ưu cho th ấy: hi ệu su ất c ủa ph ản nghi ệm s ản ph ẩm. ứng đạ t 71,60% (d ự đoán c ủa ph ần m ềm Kết qu ả xác định độ tinh khi ết c ủa m ẫu 69,77%). Nh ư v ậy, s ự khác bi ệt gi ữa d ự thu được g ồm: đoán c ủa ph ần m ềm và th ực nghi ệm không có ý nghĩa th ống kê (p > 0,05). - Đo điểm ch ảy: nhi ệt độ ch ảy c ủa s ản Do đó, có th ể s ử d ụng các điều ki ện t ối ph ẩm amantadin HCl không ch ảy khi đo ưu mà ph ần m ềm đưa ra: t ỷ l ệ mol đến 360 oC, k ết qu ả phù h ợp v ới tài li ệu PG:NaOH:ADA là 6,8:7,5:1, ph ản ứng công b ố [4]. 0 được th ực hi ện trong 6,6 gi ờ ở 130 C. - S ố li ệu phân tích ph ổ: Khi đó hi ệu su ất ph ản ứng đạ t 71,60%. -1 + Ph ổ IR (KBr), (cm ): 3458 (NH 2); * Thi ết l ập quy trình t ổng h ợp: 3048 (CH); 1360 (C-N). Với các điều ki ện t ối ưu hóa do ph ần + Ph ổ MS, m/z: 151,1[M-HCl] +; 135 [M- mềm đưa ra, chúng tôi xây d ựng quy trình NH .HCl] + . tổng h ợp amantadin HCL quy mô phòng 2 1 thí nghi ệm nh ư sau: cho 9,65 g (0,05 mol) + Ph ổ H-NMR (500 MH, CDCl 2), δ N-(1-adamantyl)acetamid vào 25 ml (ppm): 8,263(bs,s, 3H, NH 2.Cl); 2,143(s, propylen glycol trong bình c ầu 3 c ổ và 3H, C 3-H, C 5-H và C 7-H); 2,033(s, 6H, C 4- đun trên b ếp khu ấy t ừ gia nhi ệt, khu ấy H2,C 6-H và C 9-H2); 1,681-1,641(m, 6H, đều cho đế n khi tan hoàn toàn. Thêm t ừ C2-H2, C 8-H2, C 10 -H2). từ 15 g NaOH và 7,5 ml H 2O đồng th ời 13 + Ph ổ C-NMR (D 2O), δ (ppm): khu ấy đề u. Đun h ồi l ưu cách d ầu ở nhi ệt 52,456(C ); 40,099(C +C và C ); độ 130 oC trong th ời gian 6,6 gi ờ. Sau khi 1 3 5 7 34,949(C +C và C ); 28,876(C +C và C ). kết thúc ph ản ứng, thêm 75 ml n ước, l ắc 2 8 10 4 6 9 đều. Chi ết b ằng dicloromethan 3 l ần (75 Từ k ết qu ả đo điểm ch ảy và phân tích 1 13 ml, 50 ml, 25 ml). G ộp d ịch chi ết, l ấy ph ần ph ổ IR, MS, H - NMR và C - NMR c ủa dịch chi ết dicloromethan, rửa l ại 3 l ần v ới hợp ch ất t ổng h ợp được và ch ất chu ẩn, nước (75 ml, 50 ml, 25 ml). Cô b ốc h ơi b ớt chúng tôi k ết lu ận amantadin HCl t ổng dicloromethan còn kho ảng 50 ml, sau đó hợp được tinh khi ết và có c ấu trúc đúng cho thêm dung d ịch HCl 18,5% h ết 40 ml. nh ư d ự ki ến. Khu ấy đề u trên máy t ừ 1 gi ờ ở 50 0C để - Ch ất l ượng c ủa amantadin HCl tổng amantadin base chuy ển sang d ạng mu ối hợp được: ki ểm nghi ệm theo D ược điển clorid hoàn toàn. Chi ết l ấy pha n ước và Mỹ 37 (USP 37). K ết qu ả m ẫu g ửi ki ểm đem cô b ốc h ơi hoàn toàn d ưới áp su ất gi ảm thu được amantadin hydroclorid thô. nghi ệm đạt yêu c ầu ch ất l ượng USP 37, Kết tinh l ại trong ethanol 96% theo t ỷ l ệ v ới phi ếu tr ả l ời k ết qu ả ki ểm nghi ệm s ố 2 g/1 ml, s ấy khô ở nhi ệt độ 60 oC trong 1226/VKN-YC2015 ngày 14 tháng 09 vòng 1 gi ờ, thu được 9,39 g amantadin năm 2015 c ủa Vi ện Ki ểm nghi ệm Thu ốc HCl. Thành ph ố H ồ Chí Minh. 89
8. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016 KẾT LUẬN TÀI LI ỆU THAM KH ẢO Đã ứng d ụng ph ần m ềm tin h ọc 1. George K. Method for the synthesis of Modde 5.0 để thi ết k ế thí nghi ệm và t ối adamantane amines. US pat 5599998A. 1997. ưu hóa các điều ki ện trong quy trình t ổng 2. Haaf W . Process for production of N- hợp amantadin hydroclorid t ừ ch ất trung tert alkyl amines and if desired N-tert alkyl gian N-(1-adamantyl)acetamid. K ết qu ả: amines. US Pat 3152180 A. 1964. đã tìm được điều ki ện t ối ưu cho t ổng hợp amantadin hydroclorid g ồm: 3. Hubsher G et al . Amantadine: The EG:NaOH:ADA là 6,8:7,5:1; nhi ệt độ ph ản journey from fighting flu to treating Parkinson ứng 130 0C; th ời gian ph ản ứng 6,6 gi ờ. disease. Neurology. 2012, Vol 78, No 14, Với các điều ki ện t ối ưu tìm được hi ệu pp.1096-1099. su ất c ủa c ả quy trình đạt 71,60%. S ản 4. Moiseeve IK, Doroshenko RI, Ivanova ph ẩm amantadin hydroclorid thu được đạ t VI . Synthesis of amantadine via the of các ch ỉ tiêu ch ất l ượng theo D ược điển 1-adamatanol. Khimico-Farmatsevticheskii Mỹ 35 (USP 35) v ới phi ếu ki ểm nghi ệm Zhurnal. 1976, Vol 10, No 4, pp.32-33. số 1226/VKN-YC2015 ngày 14 tháng 09 5. Sartorius Stedim Biotech Company . năm 2015. User guide Bio Pat Modde 5.0. 2013. 90