Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén trimetazidin dihydroclorid giải phóng kéo dài

Nội dung text: Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén trimetazidin dihydroclorid giải phóng kéo dài

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 TỐI ƢU HÓA CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Phan Vũ Thu Hà*; Trịnh Nam Trung**; Nguyễn Văn Bạch** TÓM TẮT Mục tiêu: tối ưu hóa công thức viên nén trimetazindin dihydroclorid (TMZD) giải phóng kéo dài (GPKD). Phương pháp: bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng; định lượng TMZD bằng phương pháp quang phổ UV và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC); thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén TMZD GPKD bằng phần mềm Moddle 8.0 và INForm 3.1. Kết quả: tỷ lệ (%) TMZD được giải phóng ra khỏi viên nén tối ưu và số liệu dự đoán của phần mềm INForm 3.1 tương đương nhau (tại thời điểm 8 giờ, TMZD được giải phóng ra khỏi viên tối ưu và số liệu của phần mềm INForm 3.1 theo thứ tự là 88,1% và 89,7%). Đồng thời, đường cong hòa tan của viên tối ưu và viên đối chiếu Vastarel® MR 35 mg tương đương nhau (chỉ số f2 = 66,8). Kết luận: công thức tối ưu của viên nén TMZD 35 mg gồm các thành phần: TMZD (35,0 mg), HPMC K4M (26,2 mg), HPMC E6 (30,0 mg), avicel PH101 (10,3 mg), lactose (94,5 mg) và magnesi stearat (4,0 mg). * Từ khóa: Trimetazidin dihydroclorid; Viên nén giải phóng kéo dài; Tối ưu hóa. Optimizing the Formulation of Trimetazidine Dihydrochloride Sustained Release Tablets Summary Objectives: To optimize formula of sustained release tablets of trimetazindine dihydrochloride (TMZD). Methods: The sustained release TMZD tablets were formulated by direct compression method, to determine TMZD by UV and high peformance layer chromatography (HPLC) method; formulation design and optimization of sustained release TMZD tablets by Modde 8.0 and INForm 3.1 software. Results: The percentage of TMZD release from the optimized tablets and the predicted values of INForm 3.1 software was the equivalent (at 8 hours, the TMZD release from the optimized tablets and the predicted values of INForm 3.1 software were 88.1% and 89.7%, respectively). It was observed that the similarity in dissolution curve between the optimized tablets and marketed tablets (Vastarel® MR 35 mg) with f2 = 66.8. Conclusion: The study was founded the optimized formulation of sustained release TMZD tablets, including: TMZD (35.0 mg), HPMC K4M (26.2 mg), HPMC E6 (30.0 mg), avicel PH101 (10.3 mg), lactose (94.5 mg) và magnesi stearat (4.0 mg). * Keywords: Trimetazidine dihydrochloride; Sustained release tablets; Optimizing. * Sở Y tế Phú Thọ ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 25/07/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 29/01/2018 Ngày bài báo được đăng: 06/03/2018 5
2. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 ĐẶT VẤN ĐỀ EC; HPMC E6; HPMC K4M (Nhật Bản); avicel PH 101, lactose (Trung Quốc): Đối với các dược chất có mức độ và tiêu chuẩn USP 27; magnesi stearat tốc độ hòa tan lớn trong nước hoặc có (Việt Nam): tiêu chuẩn DĐVN IV); viên nén thời gian bán thải sinh học ngắn, do đó Vastarel® MR 35 mg (Pháp). thời gian duy trì nồng độ có tác dụng * Thiết bị và dụng cụ: máy thử độ hòa trong máu ngắn và bệnh nhân phải dùng tan Erweka DT-708LH (Đức), máy sắc ký thuốc nhiều lần trong ngày. Dạng thuốc lỏng hiệu năng cao (HPLC) Shimazu GPKD khắc phục được nhược điểm trên 10A-VP (Nhật Bản), máy quang phổ UV-Vis và cải thiện sinh khả dụng của dược chất. Perkin Elmer Lambda 25 (Mỹ), máy dập TMZD là dược chất có tác dụng chống viên tâm sai một chày (Trung Quốc), cân thiếu máu cục bộ, do tác động lên chuyển phân tích Mettler Toledo có độ chính xác hóa tế bào, giữ cho chuyển hóa năng 0,1 mg (Thụy Sỹ), phần mềm Moddle 8.0 lượng của tế bào ổn định trước tình trạng và INForm 3.1, các dụng cụ khác đạt tiêu thiếu oxy hoặc thiếu máu và thường được chuẩn thí nghiệm bào chế và phân tích. sử dụng để điều trị cơn đau thắt ngực. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Dạng viên nén GPKD rất thích hợp để bào chế dược chất này. Viên nén GPKD * Phương pháp nghiên cứu bào chế: có ưu điểm cải thiện sinh khả dụng của - Xây dựng công thức: viên nén TMZD TMZD và làm giảm số lần dùng thuốc của GPKD thiết kế theo hệ cốt thân nước ăn bệnh nhân. Xây dựng và thiết kế công mòn có thành phần cơ bản như sau: thức bào chế dạng thuốc GPKD là công TMZD: 35 mg; HPMC K4M: thay đổi; việc yêu cầu nhiều thời gian và tốn kém HPMC E6: thay đổi; avicel PH101: thay đổi; hóa chất, nguyên liệu. Để giải quyết magnesi stearat: 5 mg; lactose: vừa đủ những khó khăn trên và tin học hóa quá 200 mg; lực gây vỡ viên: 6 ± 0,5 kP. trình xây dựng, thiết kế công thức bào - Phương pháp bào chế: viên nén chế, chúng tôi ứng dụng các phương TMZD 35 mg GPKD được bào chế theo pháp thiết kế thí nghiệm và phân tích phương pháp dập thẳng gồm các bước thống kê bằng phần mềm Moddle 8.0 cụ thể: sấy dược chất và tá dược trong và INForm 3.1 để tối ưu hóa công thức 30 phút ở nhiệt độ 40 - 50ºC. Cân dược viên nén TMZD GPKD [3, 5]. chất và tá dược bằng cân kỹ thuật. Nghiền bột đơn. Trộn bột kép theo NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG phương pháp đồng lượng. Rây bột qua PHÁP NGHIÊN CỨU rây số 0,315 mm. Thêm tá dược trơn. 1. Nguyên vật liệu và thiết bị. Kiểm tra độ đồng đều của khối bột. * Nguyên liệu và hóa chất: TMZD Dập viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ chuẩn do Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW chày cối Φ 9 mm, chày bằng. Hàm lượng cấp (số lô QT07605611, hàm lượng viên 35 mg/viên, khối lượng viên 200 mg. 98,55%); TMZD dược dụng (Ấn Độ); Độ cứng khoảng 6 ± 0,5 kP. 6
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 * Các phương pháp định lượng: - Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch - Định lượng nồng độ TMZD trong môi đệm phosphat pH 6,8. trường hoà tan bằng phương pháp quang - Nhiệt độ môi trường thử: 370C ± 0,50C. phổ UV-Vis của Adrian A.C và CS [2] với - Các thời điểm lấy mẫu: 1; 2; 3; 4; 5; các điều kiện cụ thể: pha dung dịch TMZD 6; 7 và 8 giờ. chuẩn có nồng độ khoảng 25 µg/ml trong - Định lượng bằng phương pháp quang môi trường dung dịch đệm phosphat phổ UV-Vis tại λmax = 204 nm. pH 6,8. Tiến hành song song mẫu trắng là * Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa hỗn hợp các tá dược. Tiến hành ghi phổ công thức: trong vùng có bước sóng từ 200 - 500 nm. Xác định cực đại hấp thụ của TMZD. Xây - Thiết kế thí nghiệm: sử dụng phần dựng đường chuẩn trong môi trường mềm Modde 8.0. dung dịch đệm phosphat pH 6,8: pha các - Tối ưu hóa công thức: bằng phần dung dịch chuẩn TMZD chuẩn có nồng độ mềm INForm 3.1. Dựa trên kết quả thực khoảng 10, 15, 20, 25 và 30 µg/ml trong nghiệm thu được, phần mềm INForm 3.1 môi trường dung dịch đệm phosphat được sử dụng để thiết lập mô hình nhân pH 6,8. Đo độ hấp thụ dung dịch ở bước quả giữa biến độc lập và biến phụ thuộc. sóng cực đại. Mẫu trắng là hỗn hợp các Sau đó, tiến hành tối ưu hóa, bào chế tá dược. Vẽ đồ thị biểu diễn mối tương công thức tối ưu và kiểm nghiệm, đánh giá quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung công thức tối ưu theo các tiêu chuẩn đã dịch. Dựa vào độ lệch chuẩn tương đối đặt ra. (RSD %) và hệ số tương quan tuyến tính * So sánh đồ thị giải phóng dược chất: (R2) để đánh giá độ lặp lại và độ tuyến - Sử dụng chỉ số f2 (similarity factor) tính của phương pháp. thể hiện sự giống nhau của hai đường - Xác định hàm lượng TMZD trong viên cong hoà tan và chỉ số f1 (diffence factor) nén bằng phương pháp HPLC của Naushad thể hiện sự khác nhau giữa hai đường M.A và CS [4] với các điều kiện cụ thể: cong hòa tan. Chỉ số f2 được tính theo - Pha tĩnh: cột Nucleosil 100-C18 (4,6 x công thức: 150 mm, 5 µm). 0,5 1 n 2  f 50.lg 1 . R T .100 - Pha động: nước:methanol:triethylamin 2 t 1 t t  n (75:25:0,1).  - Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút. Trong đó: n: số điểm lấy mẫu; Rt: Tỷ lệ - Detetor: UV 230 nm. dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu; Tt: tỷ lệ dược chất hoà tan tại - Thể tích tiêm mẫu: 20 μl. thời điểm t của mẫu nghiên cứu. * Đánh giá độ hòa tan của TMZD từ Theo quy định của FDA và EMEA, nếu viên nén GPKD: theo phương pháp của f2 từ 50 - 100, có thể kết luận hai đồ thị Vinod J và CS [6] với các điều kiện cụ thể: giải phóng tương đương nhau. Trong - Thiết bị: máy một kiểu giỏ quay. thực nghiệm f2 đượctính bằng phần mềm - Tốc độ giỏ quay: 100 vòng/phút. Excel 2003. 7
4. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả xây dựng công thức tối ƣu. * Thiết kế thí nghiệm: Lựa chọn biến độc lập và khoảng biến thiên: dựa trên kết quả khảo sát công thức cơ bản cho thấy, khối lượng HPMC K4M, HPMC E6 và avicel PH 101 ảnh hưởng lớn đến khả năng giải phóng dược chất [1]. Nên lựa chọn ba yếu tố khối lượng HPMC K4M, HPMC E6 và avicel PH 101 là các biến độc lập. Mức và khoảng biến thiên biến độc lập được xác định từ sàng lọc công thức thực nghiệm. Bảng 1: Các biến độc lập và khoảng biến thiên. Mức biến thiên Ký Các biến độc lập hiệu Mức trên (+1) Mức cơ sở (0) Mức dưới (-1) Khoảng biến thiên Khối lượng HPMC K4M (mg) X1 50 30 10 20 Khối lượng HPMC E6 (mg) X2 30 20 10 10 Khối lượng avicel PH 101 (mg) X3 30 20 10 10 Lựa chọn biến phụ thuộc: nhằm mục đích lựa chọn thành phần tá dược tối ưu để bào chế viên nén TMZD GPKD. Vì vậy, lựa chọn biến phụ thuộc là tỷ lệ (%) TMZD giải phóng từ viên nén TMZD GPKD. Dựa vào nghiên cứu của Suresh K.G [5], các tiêu chuẩn được thể hiện ở bảng 2. Bảng 2: Tiêu chuẩn giải phóng dược chất từ viên nén TMZD GPKD. Biến phụ thuộc (tỷ lệ % TMZD giải phóng) Ký hiệu Yêu cầu (%) 1 giờ Y1 30 - 40 2 giờ Y2 40 - 50 4 giờ Y4 60 - 70 8 giờ Y8 ≥ 85 Kết quả thiết kế thí nghiệm: Bảng 3: Các công thức thực nghiệm. Avicel Lực gây Công TMZD HPMC HPMC E6 Lactose Magnesi PH101 vỡ viên thức (mg) K4M (mg) (mg) stearat (mg) (mg) (mg) (kP) N1 35 10 10 10 131 4 6 N2 35 50 10 10 91 4 6 N3 35 10 30 10 111 4 6 N4 35 50 30 10 71 4 6 8
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 N5 35 10 10 30 111 4 6 N6 35 50 10 30 71 4 6 N7 35 10 30 30 91 4 6 N8 35 50 30 30 51 4 6 N9 35 10 20 20 111 4 6 N10 35 50 20 20 71 4 6 N11 35 30 10 20 101 4 6 N12 35 30 30 20 81 4 6 N13 35 30 20 10 101 4 6 N14 35 30 20 30 81 4 6 N15 35 30 20 20 71 4 6 N16 35 30 20 20 71 4 6 N17 35 30 20 20 71 4 6 * Tiến hành thực nghiệm: Tiến hành bào chế viên theo phương pháp dập thẳng (mỗi mẫu 100 viên). Sau đó, để viên ổn định trong 1 - 2 ngày. Tiến hành đo độ hòa tan của TMZD từ viên nén GPKD. Kết quả đánh giá tỷ lệ (%) TMZD được giải phóng từ viên nén TMZD GPKD được trình bày ở bảng 4. Bảng 4: Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén TMZD GPKD (n = 6, x ± SD). Công Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian thức 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ 62,4 ± 69,3 ± 80,7 ± 93,6 ± 98,9 ± 101,1 ± 100,5 ± 101,2 ± N1 2,3 2,3 2,3 3,9 4,7 4,4 4,7 5,4 19,5 ± 27,4 ± 36,2 ± 46,1 ± 50,3 ± 58,1 ± 73,2 ± 80,7 ± N2 0,8 1,1 1,2 1,2 1,4 1,1 1,9 2,1 52,1 ± 59,3 ± 72,4 ± 79,8 ± 90,2 ± 98,7 ± 100,4 ± 100,6 ± N3 2,2 1,4 1,5 3,9 4,0 4,3 3,6 2,0 15,4 ± 21,5 ± 28,7 ± 38,9 ± 42,1 ± 50,3 ± 66,3 ± 72,1 ± N4 0,6 0,9 1,1 1,0 2,1 1,8 1,9 3,0 65,8 ± 71,2 ± 79,8 ± 93,1 ± 99,7 ± 100,4 ± 100,7 ± 100,9 ± N5 1,3 1,9 2,8 3,0 3,5 4,6 3,8 3,6 22,9 ± 30,1 ± 39,3 ± 47,2 ± 51,5 ± 59,8 ± 75,3 ± 83,1 ± N6 1,0 1,2 1,5 1,6 1,8 2,6 2,7 3,3 9
6. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 58,7 ± 62,3 ± 76,9 ± 81,2 ± 93,2 ± 99,8 ± 100,8 ± 101,1 ± N7 2,0 1,7 1,4 4,0 3,4 3,1 3,4 3,4 17,3 ± 24,8 ± 32,9 ± 43,7 ± 47,3 ± 56,1 ± 71,2 ± 79,7 ± N8 0,9 0,9 0,9 2,0 2,3 1,9 2,3 2,8 59,8 ± 64,3 ± 78,1 ± 84,2 ± 95,6 ± 99,6 ± 100,7 ± 100,4 ± N9 1,8 1,7 1,8 3,9 4,1 4,6 4,2 4,3 18,9 ± 23,4 ± 30,1 ± 40,8 ± 44,3 ± 53,1 ± 69,9 ± 75,6 ± N10 0,9 0,8 1,5 2,1 1,8 1,4 1,8 2,0 49,5 ± 54,4 ± 68,7 ± 74,3 ± 86,1 ± 90,2 ± 97,8 ± 100,5 ± N11 1,7 1,7 2,6 3,0 3,2 3,5 2,9 3,1 29,3 ± 38,7 ± 43,8 ± 51,9 ± 57,4 ± 67,6 ± 82,9 ± 88,5 ± N12 1,4 2,0 1,8 1,5 2,0 3,2 2,7 2,0 36,5 ± 45,4 ± 53,2 ± 59,7 ± 64,2 ± 75,5 ± 84,7 ± 90,2 ± N13 1,7 1,7 1,8 2,8 2,3 2,4 3,5 3,5 39,9 ± 48,1 ± 57,4 ± 62,5 ± 70,3 ± 79,7 ± 87,4 ± 94,6 ± N14 1,3 1,5 1,6 3,1 1,8 3,0 2,7 2,5 43,7 ± 50,8 ± 61,3 ± 68,9 ± 74,5 ± 82,1 ± 90,6 ± 98,9 ± N15 0,8 2,3 1,8 2,7 2,8 4,1 3,5 3,5 42,9 ± 51,3 ± 62,7 ± 69,2 ± 76,1 ± 80,8 ± 92,9 ± 97,3 ± N16 1,5 1,6 1,8 3,8 3,3 2,9 3,4 3,4 44,8 ± 49,9 ± 60,9 ± 70,5 ± 75,6 ± 83,4 ± 91,1 ± 99,9 ± N17 1,7 1,2 1,6 3,7 2,7 3,5 3,5 3,1 Tất cả 17 công thức thực nghiệm đều có khả năng kéo dài quá trình giải phóng của TMZD trong 8 giờ. Ở thời điểm 8 giờ, tỷ lệ TMZD được giải phóng từ 72,1% đến 101,2%. Viên có tỷ lệ HPMC K4M cao đều giải phóng TMZD chậm. Tuy nhiên, tốc độ giải phóng TMZD từ các công thức khác nhau, do khối lượng các loại tá dược khác nhau. * Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng TMZD: Để khảo sát ảnh hưởng các thành phần tá dược tới khả năng giải phóng TMZD, chúng tôi dựa vào phần mềm Modde 8.0 và INForm 3.1. Sử dụng số liệu ở bảng 4 để đánh giá ảnh hưởng của thành phần tá dược tới khả năng giải phóng TMZD từ viên nén TMZD GPKD và tìm ra công thức tối ưu. - Sử dụng phần mềm Modde 8.0: Sử dụng phần mềm Modde 8.0 đánh giá ảnh hưởng các biến độc lập lên biến phụ thuộc thông qua mô hình toán học đa thức bậc 2 (Yi = b0 + b1X1 + b2X2 + b3X3 + 10
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 2 2 2 b12X1X2 + b13X1X3 + b23X2X3 + b11X1 + b22X2 + b33X3 với i = {1, 2, 4, 8}). Hệ số phương 2 trình hồi quy và hệ số R hiệu chỉnh của các biến phụ thuộc là Y1, Y2, Y4 và Y8 được trình bày ở bảng 5. Bảng 5: Các hệ số hồi quy. Hệ số Y1 Y2 Y4 Y8 * * * * b0 41,535 48,4811 65,1568 95,9761 * * * * b1 -16,1417 -15,7039 -17,1055 -8,62942 * * * b2 -3,97595 -3,80304 -4,25678 -1,80028 b3 1,07822 1,17975 1,06019 1,22322 b12 -0,708527 -1,11624 -0,109261 -3,00957 b13 -0,312067 -0,196894 0,104756 -0,339662 b23 -0,666591 -0,660486 -0,243389 -1,05035 b11 0,809669 0,465376 1,0516 -1,14812 b22 0,0313165 0,211099 -0,0679153 0,892405 b33 0,233358 0,291257 0,211587 0,435774 2 R hiệu chỉnh 0,742 0,963 0,922 0,655 (* p < 0,05: Ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê) Các biến Y1, Y2, Y4 và Y8 chỉ có giá khi tỷ lệ của 2 polyme này tăng, tỷ lệ (%) trị b1 (hệ số hồi quy bậc nhất biểu diễn sự TMZD giải phóng tại các thời điểm giảm. phụ thuộc của tỷ lệ (%) TMZD giải phóng Phương trình hồi quy của Y1 và Y8 có giá 2 sau 1, 2, 4 và 8 giờ theo khối lượng trị R hiệu chỉnh thấp, chứng tỏ hàm mục tiêu HPMC K4M có ý nghĩa thống kê. Ảnh bậc 2 chưa phản ánh đầy đủ mối quan hệ hưởng của HPMC E6 và avicel PH101 phức tạp giữa biến độc lập và biến phụ không có ý nghĩa thống kê. Giá trị b2 thuộc. Do đó, tiếp tục sử dụng mạng thần (hệ số hồi quy bậc nhất biểu diễn sự phụ kinh nhân tạo (INForm 3.1) để đánh giá thuộc của tỷ lệ (%) TMZD giải phóng sau mối quan hệ giữa biến độc lập và biến 1, 2, 4 và 8 giờ theo khối lượng HPMC phụ thuộc. E6) chỉ có ý nghĩa thống kê ở giờ thứ 1, 2 - Sử dụng phần mềm INForm 3.1. và 4. Ở giờ thứ 8, HPMC E6 không còn Kết quả thử độ hòa tan của 17 công ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng TMZD. Lúc này, khả năng giải phóng TMZD chủ thức được phân tích dưới sự trợ giúp yếu phụ thuộc vào HPMC K4M. Các giá của phần mềm INForm 3.1 nhằm đánh trị b1 và b2 đều < 0, chứng tỏ khối lượng giá ảnh hưởng khối lượng HPMC K4M, HPMC K4M và HPMC E6 có ảnh hưởng HPMC E6 và avicel PH101 tới tỷ lệ (%) âm tính tới tỷ lệ (%) TMZD giải phóng: TMZD giải phóng. 11
8. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Bảng 6: Thiết lập mô hình INForm 3.1. Nhóm thử (20 %) N5, N12, N16 Thông số luyện Số lớp ẩn 1 Số nút trong lớp ẩn 2 Hàm truyền Asymmetric sigmoid Hàm truyền đầu ra Linear Thuật toán lan truyền ngược RPROP Số vòng lặp 1,00 Sai số bình phương trung bình 0,0001 Mầm ngẫu nhiên 10,000 Phân tích kết quả với sự trợ giúp của phần mềm INForm 3.1 với yêu cầu đặt ra là hệ số tương quan R2 luyện và R2 thử từ 80 - 100. Kết quả luyện của công thức được thể hiện ở bảng 7. 2 2 Bảng 7: Kết quả R luyện và R thử các công thức. Y1 Y2 Y4 Y8 R2 luyện 99,1 99,6 98,9 99,0 R2 thử 92,3 93,1 96,1 97,3 Kết quả luyện của chương trình cho giá trị R2 luyện và R2 thử nằm trong khoảng 80 - 100. Do đó, mô hình có sự tương quan giữa biến độc lập và biến phụ thuộc. Tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng các yếu tố: khối lượng HPMC K4M, khối lượng HPMC E6, khối lượng avicel PH101 lên khả năng giải phóng TMZD từ các công thức thực nghiệm viên nén TMZD GPKD qua phép phân tích mặt đáp. * Ảnh hưởng của HPMC K4M và HPMC E6 thể hiện qua mặt đáp: Hình 1: Mặt đáp Y1 theo HPMC K4M và Hình 2: Mặt đáp Y2 theo HPMC K4M và E6 (avicel = 20 mg). E6 (avicel = 20 mg). 12
9. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Hình 3: Mặt đáp Y4 theo HPMC K4M và Hình 4: Mặt đáp Y8 theo HPMC K4M và E6 (avicel = 20 mg). E6 (avicel = 20 mg). Kết quả phân tích các mặt đáp cho thấy: khi hàm lượng HPMC K4M tăng, tốc độ giải phóng TMZD giảm, đặc biệt ở mức 26 - 50 mg. Đối với HPMC E6, khi hàm lượng tăng, tốc độ giải phóng TMZD cũng giảm. Tuy nhiên, khi HPMC K4M ở mức 26 - 50 mg, ảnh hưởng của HPMC E6 không rõ ràng. Ảnh hưởng của HPMC E6 chỉ thực sự rõ ràng khi HPMC K4M ở mức thấp (từ 10 - 26 mg). Như vậy, hàm lượng HPMC K4M càng tăng, tốc độ giải phóng TMZD càng giảm. Do hàm lượng càng cao, lớp gel càng dày, làm giảm tốc độ giải phóng TMZD. Với hàm lượng cao (26 - 50 mg), vai trò của HPMC K4M không phụ thuộc nhiều vào HPMC E6. Với HPMC E6, vai trò chỉ thể hiện rõ khi hàm lượng HPMC K4M ở mức thấp và trung bình (10 - 26 mg). Khi hàm lượng HPMC E6 tăng, tốc độ giải phóng TMZD giảm. Ở những giờ đầu, không có sự chênh lệch lớn do polyme hút nước và trương nở nhanh tạo lớp gel kiểm soát giải phóng. * Ảnh hưởng của avicel thể hiện qua các mặt đáp: Hình 5: Mặt đáp Y1 theo HPM.0C K4M và Hình 6: Mặt đáp Y2 theo HPMC K4M và avicel (HPMC E6 = 20 mg). avicel (HPMC E6 = 20 mg). 13
10. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Hình 7: Mặt đáp Y4 theo HPMC K4M và Hình 8: Mặt đáp Y8 theo HPMC K4M và avicel (HPMC E6 = 20 mg). avicel (HPMC E6 = 20 mg). Kết quả phân tích các mặt đáp cho thấy: khi hàm lượng avicel tăng, tốc độ giải phóng TMZD tăng. Đặc biệt, tốc độ giải phóng tăng đột biến ở 1 giờ và 2 giờ khi khối lượng avicel tăng từ 22 mg lên 30 mg và không phụ thuộc vào hàm lượng HPMC K4M. * Kết quả tối ưu hóa công thức bào chế: - Từ các số liệu thực nghiệm và mục tiêu của đề tài, yêu cầu tối ưu cho biến phụ thuộc như sau: 30% ≤ Y1 ≤ 40%; 40% ≤ Y2 ≤ 50%; 60% ≤ Y4 ≤ 70%;Y8 ≥ 85%. + Kết quả tối ưu: X1 = 26,2 mg; X2 = 30,0 mg; X3 = 10,3 mg. + Giá trị dự đoán biến phụ thuộc: Y1 = 39,7%; Y2 = 45,7%; Y4 = 60,6%; Y8 = 89,7%. - Công thức tối ưu của viên nén TMZD GPKD 35 mg được đưa ra bằng phần mềm INForm 3.1 gồm: TMZD 35,0 mg, HPMC K4M 26,2 mg, HPMC E6 30,0 mg, avicel PH101 10,3 mg, lactose 94,5 mg và magnesi stearat 4 mg. 2. So sánh độ hòa tan của công thức tối ƣu với viên Vastarel® MR. Tiến hành bào chế theo công thức tối ưu. Đánh giá độ hòa tan của viên tối ưu và viên đối chiếu Vastarel® MR 35 mg. 14