Tác dụng không mong muốn của kích thích từ xuyên sọ trên bệnh nhân trầm cảm mức độ vừa

Nội dung text: Tác dụng không mong muốn của kích thích từ xuyên sọ trên bệnh nhân trầm cảm mức độ vừa

1. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 TÁC D ỤNG KHÔNG MONG MU ỐN C ỦA KÍCH THÍCH T Ừ XUYÊN S Ọ TRÊN B ỆNH NHÂN TR ẦM CẢM MỨC ĐỘ V ỪA Nguy ễn V ăn Phi *; Nguy ễn V ăn Tu ấn* TÓM T ẮT Mục tiêu: mô t ả các tác d ụng không mong mu ốn c ủa kích thích t ừ xuyên s ọ trên b ệnh nhân (BN) tr ầm c ảm (TC) m ức độ v ừa. Đối t ượng và ph ươ ng pháp : mô t ả c ắt ngang, ti ến c ứu trên 27 BN được can thi ệp b ằng thu ốc k ết h ợp v ới kích thích t ừ xuyên s ọ t ại v ị trí v ỏ não tr ước trán lưng bên trái (100% MT, 10 Hz, chu ỗi xung 5 giây, th ời gian ngh ỉ gi ữa 2 chu ỗi xung 25 giây, 25 phút m ột bu ổi điều tr ị, 5 bu ổi/tu ần trong 2 tu ần). Kết qu ả: tác d ụng không mong mu ốn là ù tai (2 BN = 7,4%), đau đầu ho ặc không tho ải mái (6 BN = 22%), đau n ơi ti ếp xúc (3 BN = 11%). Các tác d ụng không mong mu ốn g ặp c ả hai gi ới, ở nhóm tu ổi khác nhau, trên c ả BN có ti ền s ử bệnh lý ho ặc không có ti ền s ử b ệnh lý, trên c ả nhóm có ng ưỡng v ận độ ng < 50 và nhóm có ng ưỡng v ận độ ng ≥ 50. Kết lu ận: tác d ụng không mong mu ốn c ủa ph ươ ng pháp kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại ít g ặp và không nghiêm tr ọng. * T ừ khóa: Tr ầm c ảm; Kích thích t ừ xuyên s ọ; Tác d ụng không mong mu ốn. Side Effects of Transcranial Magnetic Stimulation in Moderate Depressive Episode Summary Objectives: To investigate side effects of transcranial magnetic stimulation (rTMS) in treatment of moderate depressive episode. Subjects and methods : Cross-sectional, prospective study among 27 patients with moderate depressive episode were assigned to real stimulation on the left dorso-lateral prefrontal cortex (100% MT, 10 Hz, trains of 5s, inter-train- intervals of 25s, 25 minutes per session, 5 session per week) (27 patients) for 2 weeks in addition to simultaneously initiated antidepressant medication. Results: Side effects were mild with tinnitus (2 patients), headache or discomfort (6 patients) and pain of scalp (3 patients). Side effects were observed in both male and female, different age groups, in patients with a history of general condition or no history of general condition, motor threshold < 50 or ≥ 50. Conclusions: Side effects were mild and unservere . * Key words: Depressive episode; Transcranial magnetic stimulation repeat; Side effects. ĐẶT V ẤN ĐỀ sẽ tr ở thành m ột trong các nguyên nhân Tr ầm c ảm là m ột r ối lo ạn th ường g ặp, hàng đầu gây t ử vong, làm gi ảm ch ất theo nghiên c ứu c ủa T ổ ch ức Y t ế Th ế lượng cu ộc s ống và gây nên lo ạn ho ạt gi ới (WHO) d ự đoán đến n ăm 2020, TC năng ở các n ước đang phát tri ển. * Tr ường Đạ i h ọc Y Hà N ội Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Nguy ễn V ăn Tu ấn (nvtuanminhvn@hmu.edu.vn) Ngày nh ận bài: 20/09/2016; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 09/11/2016 Ngày bài báo được đă ng: 24/11/2016 128
2. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 Trên BN TC, kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp của kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại trên BN lại đã được ch ứng minh nh ư m ột ph ươ ng TC. Vì v ậy, chúng tôi ti ến hành nghiên pháp điều tr ị đơn độc có hi ệu qu ả mà cứu này nh ằm: Mô t ả tác d ụng không không c ần ph ối h ợp v ới các thu ốc ch ống mong mu ốn c ủa kích thích t ừ xuyên s ọ TC, đồng th ời trong m ột s ố nghiên c ứu trên BN TC m ức độ v ừa. kích thích t ừ xuyên s ọ lặp l ại được kh ẳng định có hi ệu qu ả trong vi ệc t ăng c ường ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP tác d ụng điều tr ị c ủa các lo ại thu ốc ch ống NGHIÊN C ỨU TC [1]. Tháng 10 - 2008, s ử d ụng máy kích 1. Đối t ượng nghiên c ứu. thích t ừ xuyên s ọ đã được C ục Qu ản lý 27 BN được ch ẩn đoán TC m ức độ Th ực ph ẩm và D ược ph ẩm M ỹ cho phép vừa, điều tr ị n ội trú t ại Vi ện S ức kho ẻ điều tr ị các BN TC đơn c ực kháng thu ốc Tâm th ần t ừ 03 - 2014 đến 10 - 2014, đã th ất b ại v ới 1 lo ại thu ốc ch ống TC [2]. điều tr ị ph ối h ợp kích thích t ừ xuyên s ọ Nghiên c ứu cho th ấy tác d ụng không lặp l ại và hóa d ược. mong mu ốn c ủa kích thích t ừ xuyên s ọ lặp l ại t ươ ng đối ít và nh ẹ nhàng nh ư đau 2. Ph ươ ng phápnghiên c ứu. ho ặc không tho ải m ải khi kích thích, đau Nghiên c ứu mô t ả c ắt ngang, ti ến c ứu đầu, gi ật c ơ m ặt. M ột s ố tác d ụng không các tr ường h ợp điều tr ị k ết h ợp hóa d ược mong mu ốn hi ếm g ặp được mô t ả là co với kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại. Công c ụ gi ật, gi ảm ng ưỡng nghe, chóng m ặt, các nghiên c ứu g ồm b ệnh án, h ồ s ơ g ốc, tr ắc vấn đề v ề nh ận th ức [1]. nghi ệm tâm lý. Ở Vi ệt Nam, ch ưa có nghiên c ứu nào Phân tích và x ử lý s ố li ệu b ằng ph ần đánh giá v ề tác d ụng không mong mu ốn mềm SPSS 16.0. KẾT QUẢ NGHIÊN C ỨU 1. Đặc điểm chung c ủa đố i t ượng nghiên c ứu. Bảng 1: Đặc điểm n % Tu ổi trung bình X ± SD 41,3 ± 15,70 Nhóm tu ổi < 30 9 33,3 30 - 39 4 14,8 40 - 49 4 14,8 50 - 59 6 22,2 ≥ 60 4 14,8 Gi ới Gi ới n ữ 20 74,1 Bệnh c ơ th ể 8 29,6 Thu ốc lá 3 11,1 Ti ền s ử Rượu 4 14,8 129
3. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 Gia đình có ng ười b ị TC 3 11,1 Dùng ch ống TC ngay tr ước vào vi ện 5 18,5 F31.3 0 0 F32.10 3 11,1 Ch ẩn đoán F32.11 13 48,1 F33.10 1 3,7 F33.11 10 37 Tu ổi trung bình c ủa BN 41,3 ± 15,70, khác bi ệt có ý ngh ĩa th ống kê (p = 0,025), nhóm tu ổi < 30 g ặp nhi ều nh ất (33,3%). Trong nhóm nghiên c ứu, n ữ chi ếm đa s ố (74,1%). 29,6% BN có b ệnh c ơ th ể. Đa s ố g ặp giai đoạn TC v ừa, có tri ệu ch ứng c ơ th ể ho ặc TC tái di ễn giai đoạn v ừa có tri ệu ch ứng c ơ th ể. 2. Các thông s ố điều tr ị b ằng kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại. Bảng 2: Các thông s ố điều tr ị b ằng kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại. Thông s ố điều tr ị Tu ần 1 Tu ần 2 p Vị trí LDLPFC LDLPFC Ng ưỡng v ận động 50,22 ± 7,48 48,96 ± 8,98 > 0,05 Tần s ố 10 HZ 10 HZ > 0,05 Cường độ 100% MT 100%MT > 0,05 Th ời gian chu ỗi xung 5 giây 5 giây > 0,05 Th ời gian ngh ỉ gi ữa các chu ỗi xung 25 giây 25 giây > 0,05 Th ời gian 1 bu ổi 25 phút 25 phút > 0,05 Các thông s ố v ề t ần s ố, c ường độ điều tr ị, th ời gian m ột bu ổi điều tr ị, th ời gian điều tr ị được thi ết l ập c ố đị nh trong c ả 2 tu ần. 3. Các tác d ụng không mong mu ốn c ủa kích thích t ừ xuyên s ọ. Bảng 3: Tác d ụng không Tu ần 1 Tu ần 2 Cả 2 tu ần mong mu ốn n % n % n % Co gi ật 0 0 0 0 0 0 Nghe kém, ù tai 2 7,4 0 0 2 7,4 Đau đầu, khó ch ịu 5 18,5 2 7,4 6 25,9 Khó t ập trung 0 0 0 0 0 0 Đau n ơi ti ếp xúc 2 7,4 1 3,7 3 11,1 Bỏng da 0 0 0 0 0 0 Tác d ụng khác 0 0 0 0 0 0 Tác d ụng không mong mu ốn th ường g ặp nh ất là đau đầu, khó ch ịu (25,9%). 11% than phi ền đau n ơi ti ếp xúc, 7,4% than phi ền ù tai. Không g ặp các tác d ụng không mong mu ốn khác. 130
4. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 Bảng 4: Phân b ố tác d ụng không mong mu ốn theo nhóm tu ổi. < 30 tu ổi 30 - 39 tu ổi 40 - 49 tu ổi 50 - 59 tu ổi ≥ 60 tu ổi Tác d ụng không (n = 9) (n = 4) (n = 4) (n = 6) (n = 4) mong mu ốn n % n % n % n % n % Nghe kém, ù tai 0 0 0 0 2 50 0 0 0 0 Đau đầu, khó ch ịu 3 33,3 0 0 1 25 1 16,7 1 25 Đau n ơi ti ếp xúc 0 0 1 25 0 0 1 16,7 1 25 Tác d ụng không mong mu ốn nghe kém, ù tai ch ỉ g ặp ở nhóm tu ổi 40 - 49; đau đầu, khó ch ịu và đau n ơi ti ếp xúc g ặp ở các nhóm tu ổi khác nhau. Bảng 5: Phân b ố tác d ụng không mong mu ốn theo ti ền s ử b ệnh c ơ th ể. Ti ền s ử không có b ệnh c ơ th ể Ti ền s ử có b ệnh c ơ th ể Tác d ụng không mong (n = 19) (n = 8) mu ốn n % n % Nghe kém, ù tai 2 10,5 0 0 Đau đầu, khó ch ịu 5 26,3 1 12,5 Đau n ơi ti ếp xúc 2 10,5 1 12,5 Tác d ụng không mong mu ốn ù tai ch ỉ g ặp ở nhóm không có ti ền s ử b ệnh c ơ th ể; đau đầu, khó ch ịu và đau n ơi ti ếp xúc g ặp ở c ả hai nhóm có ti ền s ử b ệnh c ơ th ể và không có b ệnh c ơ th ể. Bảng 6 : Phân b ố tác d ụng không mong mu ốn theo ng ưỡng v ận độ ng. Ng ưỡng v ận độ ng < 50 Ng ưỡng v ận độ ng ≥ 50 Tác d ụng không mong mu ốn (n = 9) (n = 18) n % n % Nghe kém, ù tai 1 11,1 1 5,5 Đau đầu, khó ch ịu 2 22,2 4 22,2 Đau n ơi ti ếp xúc 1 11,1 2 11,1 Tác dụng không mong mu ốn nh ư ù tai, đau đầu, đau n ơi ti ếp xúc xu ất hi ện c ả ở nhóm ng ưỡng v ận độ ng < 50 và ng ưỡng v ận độ ng ≥ 50; đa s ố BN đau đầ u g ặp ở BN ng ưỡng v ận độ ng ≥ 50. 131
5. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 BÀN LU ẬN nhau đều có báo cáo v ề tác d ụng không mong mu ốn. Tuy nhiên, nghiên c ứu trên Đây là nghiên c ứu ban đầ u trên ng ười tr ẻ em và v ị thành niên khá h ạn ch ế. Vi ệt Nam và ở BN TC m ức độ v ừa, có k ết Bloch và CS mô t ả m ột nghiên c ứu m ở hợp háo d ược nên chúng tôi điều tr ị cho trên 9 BN v ị thành niên TC kháng thu ốc, BN v ới t ổng s ố xung cho 1 bu ổi điều tr ị là có m ức độ suy gi ảm nh ận th ức cao điều tr ị 2.500 xung, t ần s ố 10 Hz, c ường độ 100% bằng kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại 10 Hz, ng ưỡng v ận độ ng, th ời gian chu ỗi xung vị trí LDLPFC, 80% ng ưỡng vận độ ng, 5 giây, th ời gian ngh ỉ gi ữa các chu ỗi xung 20 phút m ỗi bu ổi trong 2 tu ần và g ặp 1 BN 25 giây, 5 bu ổi/tu ần trong 2 tu ần. Các bỏ cu ộc do lo âu và c ảm xúc không ổn nghiên c ứu tr ước đây ch ưa kh ẳng đị nh định, 1 BN có h ưng c ảm nh ẹ, 1 tr ường vi ệc dùng t ần s ố kích thích th ấp (1 Hz) ở hợp có ý đị nh t ự sát 3 tu ần sau điều tr ị vị trí v ỏ não tr ước trán ph ải hay vi ệc dùng kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại và 5 BN đau tần s ố kích thích cao (> 1 Hz) có hi ệu qu ả đầu, không g ặp tác d ụng không mong hơn, nh ưng đa s ố các nghiên c ứu ban mu ốn khác [4]. G ần đây, Wall và CS báo đầu đã ch ứng minh có hi ệu qu ả và s ử cáo điều tr ị b ổ sung 30 bu ổi kích thích t ừ dụng kích thích t ần s ố cao được khuy ến xuyên s ọ l ặp l ại 10 Hz, v ị trí DLPFC, cáo. Nghiên c ứu c ũng s ử d ụng c ường độ 120% ng ưỡng vận độ ng, 3.000 xung/bu ổi khác nhau, đa s ố s ử d ụng c ường độ t ừ trên 8 tr ẻ v ị thành niên TC kháng tr ị đang 80 đến 120% ng ưỡng độ ng v ật [3], thông điều tr ị b ằng các thu ốc ch ống TC thu ộc số v ề th ời gian chu ỗi xung, th ời gian ngh ỉ nhóm SSRI th ấy 1 BN không ti ếp t ục gi ữa các chu ỗi xung, th ời gian m ột bu ổi được nghiên c ứu, có c ải thi ện v ề m ặt lâm điều tr ị và t ổng th ời gian điều tr ị c ũng thay sàng đồng th ời không th ấy tác d ụng đổi tùy theo t ừng nghiên c ứu [3]. không mong mu ốn trên nh ận th ức [5]. Tác d ụng không mong mu ốn th ường Nghiên c ứu trên ng ười tr ưởng thành b ị gặp nh ất là đau đầu, khó ch ịu (6 BN = TC th ấy tác d ụng không mong mu ốn 25,9%). 3 BN (11%) than phi ền đau n ơi th ường g ặp là đau ho ặc không tho ải m ải ti ếp xúc, 2 BN (7,4%) than phi ền ù tai khi khi kích thích, đau đầu, gi ật c ơ m ặt [1]. làm kích thích. Ph ần l ớn tác d ụng không Các tác d ụng không mong mu ốn khác mong mu ốn ở g ặp tu ần đầ u tiên điều tr ị cũng được báo cáo nh ưng hi ếm g ặp là co với 5 BN than phi ền đau đầ u, khó ch ịu, gi ật, gi ảm ng ưỡng nghe, chóng m ặt, các 2 BN than phi ền đau n ơi ti ếp xúc, 2 BN vấn đề v ề nh ận th ức [1]. Đã có nghiên than phi ền ù tai. Tác d ụng không mong cứu báo cáo về hi ệu qu ả điều tr ị c ũng mu ốn g ặp trên c ả hai gi ới ở các nhóm nh ư tác d ụng không mong mu ốn trên BN tu ổi khác nhau, ở BN có ti ền s ử b ệnh lý TC ng ười già. Nghiên c ứu c ủa Manes và cơ th ể ho ặc không, ở nhóm có ng ưỡng CS trên 20 BN TC kháng tr ị có tu ổi trung vận độ ng < 50 và nhóm có ng ưỡng v ận bình 60,7, được điều tr ị b ằng 5 bu ổi b ằng động ≥ 50. Chúng tôi không g ặp tác d ụng kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại, 20 Hz, v ị trí không mong mu ốn khác. tr ước trán trái, 80% ng ưỡng v ận động Nghiên c ứu điều tr ị TC b ằng kích thích th ấy 3 BN c ải thi ện đồ ng th ời, 1 BN đau từ xuyên s ọ trên nh ững đố i t ượng khác tại ch ỗ, 4 BN đau đầu nh ẹ, 4 BN c ảm th ấy 132
6. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 không tho ải mái [6]. Nghiên c ứu c ủa ng ưỡng nghe, buồn nôn, chóng m ặt Mosimann và CS trên 15 BN cao tu ổi có Cần l ưu ý tác d ụng không mong mu ốn ở TC điều tr ị 10 bu ổi b ằng kích thích t ừ ph ụ n ữ có thai và ng ười cao tu ổi khi điều xuyên s ọ l ặp lại, 10 Hz, v ị trí LDLPFC tr ị b ằng kích thích xuyên s ọ l ặp l ại. 100% ng ưỡng vận độ ng nh ận th ấy không Ch ưa có nghiên c ứu so sánh tác d ụng có s ự khác bi ệt so v ới nhóm đố i ch ứng v ề không mong mu ốn trên đối t ượng có hi ệu qu ả nh ưng trên nhóm điều tr ị b ằng ng ưỡng v ận độ ng khác nhau, c ũng nh ư kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại v ới 1 BN so sánh tác d ụng không mong mu ốn ở bu ồn nôn, 1 BN đau r ăng, 1 BN chóng ch ế độ điều tr ị khác nhau. Tuy nhiên, mặt, 1 BN viêm k ết m ạc, 1 BN có ý t ưởng nhi ều nhà nghiên c ứu coi điều tr ị b ằng tự sát [7]. tần s ố th ấp, là m ột h ướng nghiên c ứu Nghiên c ứu trên đối t ượng có thai, Kim ti ềm n ăng, vì ở t ần s ố th ấp, nguy c ơ xu ất và CS nghiên c ứu hi ệu qu ả điều tr ị 20 hi ện tác d ụng không mong mu ốn th ấp bu ổi kích thích t ừ xuyên s ọ l ặp l ại, t ần s ố hơn, ít nguy c ơ gây ra m ột c ơn động kinh 1 Hz, v ị trí RDLPFC, 100% ng ưỡng vận so v ới s ử d ụng t ần s ố cao [10]. động trên 10 ph ụ n ữ mang thai quý 2 và Nghiên c ứu trên ng ười tr ưởng thành b ị quý 3 có TC cho th ấy 70% có đáp ứng, TC th ấy tác d ụng không mong mu ốn không g ặp tác d ụng không mong mu ốn th ường g ặp là đau ho ặc không tho ải m ải trên thai s ản, 4 tr ường h ợp có đau đầ u khi kích thích, đau đầu, gi ật c ơ m ặt. M ặc nh ẹ trong quá trình điều tr ị [8]. Sayar và dù không g ặp trong nghiên c ứu c ủa CS nghiên c ứu trên 30 ph ụ n ữ mang thai chúng tôi nh ưng m ột s ố tác d ụng không bị TC được điều tr ị 18 bu ổi kích thích t ừ mong mu ốn khác đã được báo cáo xuyên s ọ l ặp l ại, 6 ngày 1 tu ần trong 3 nh ưng hi ếm g ặp là co gi ật, gi ảm ng ưỡng tu ần, 25 HZ, kích thích vùng v ỏ não tr ước nghe, chóng m ặt, các v ấn đề v ề nh ận trán trái, 100% ng ưỡng vận độ ng. Kết qu ả th ức [1]. cho th ấy sau 3 tu ần điều tr ị, 41,4% đố i KẾT LU ẬN tượng có đáp ứng, 20,7% thuyên gi ảm hoàn toàn, m ột s ố đố i t ượng nghiên c ứu Các tác d ụng không mong mu ốn th ường than phi ền gi ật c ơ m ặt. Các tác d ụng gặp c ủa kích thích t ừ xuyên s ọ lặp l ại không mong mu ốn khác nh ư co gi ật, đau không nghiêm tr ọng v ới 6 BN đau đầu ho ặc không tho ải mái, 3 BN đau n ơi ti ếp đầu, ù tai, bu ồn nôn không được báo cáo xúc, 2 BN nghe kém ho ặc ù tai. trong nghiên c ứu [9]. Nh ư v ậy, nghiên c ứu trên các l ứa tu ổi TÀI LI ỆU THAM KH ẢO khác nhau, tác d ụng không mong mu ốn 1. MarK SG. Transcranial magnetic stimulation hay g ặp nh ất v ẫn là than phi ền không in Clinical Psychiatry. Washington, DC: American tho ải mái, đau n ơi ti ếp xúc, đau đầ u. M ặc Psychiatric Publishing. 2006. dù không g ặp trong nghiên c ứu c ủa 2. Horvath JC, J Mathews, MA Demitrack chúng tôi, nh ưng các tác d ụng không et al . The NeuroStar TMS device: conducting mong mu ốn khác đã được báo cáo trong the FDA approved protocol for treatment of y v ăn bao g ồm co gi ật, thay đổ i trên depression . J Vis Exp. 2010, 45. 133
7. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 3. Martin JL, MJ Barbanoj, TE Schlaepfer 7. Mosimann, UP, W Schmitt, BD Greenberg et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation et al . Repetitive transcranial magnetic stimulation: for the treatment of depression. Systematic a putative add-on treatment for major review and meta-analysis . Br J Psychiatry. depression in elderly patients . Psychiatry Res. 2003, 182, pp.480-491. 2004, 126 (2), pp.123-133. 4. Bloch Y, N Grisaru EV Harel et al . 8. Kim DR, N Epperson, E Pare et al . An Repetitive transcranial magnetic stimulation in open label pilot study of transcranial magnetic the treatment of depression in adolescents: an stimulation for pregnant women with major depressive disorder . J Womens Health (Larchmt). open-label study . J ECT. 2008, 24 (2), 2011, 20 (2), pp.255-261. pp.156-159. 9. Hizli Sayar G, E Ozten, E Tufan et al . 5. Wall CA, PE Croarkin, LA Sim et al . Transcranial magnetic stimulation during Adjunctive use of repetitive transcranial pregnancy . Arch Womens Ment Health. 2014, magnetic stimulation in depressed adolescents: 17 (4), pp.311-315. a prospective, open pilot study . J Clin Psychiatry. 10. Wassermann EM. Risk and safety of 2011, 72 (9), pp.1263-1269. repetitive transcranial magnetic stimulation: 6. Manes F, R Jorge, M Morcuende et al . A report and suggested guidelines from the controlled study of repetitive transcranial International Workshop on the safety of magnetic stimulation as a treatment of repetitive transcranial magnetic stimulation, depression in the elderly . Int Psychogeriatr. June 5 - 7. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 2001, 13 (2), pp.225-231. 1996, 108 (1), pp.1-16. 134