Tác dụng chống viêm khớp thực nghiệm của viên nang kiện khớp tiêu thống collagen

Nội dung text: Tác dụng chống viêm khớp thực nghiệm của viên nang kiện khớp tiêu thống collagen

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 TÁC D ỤNG CH ỐNG VIÊM KH ỚP TH ỰC NGHI ỆM C ỦA VIÊN NANG KI ỆN KH ỚP TIÊU TH ỐNG COLLAGEN Vũ M ạnh Hà*; Nguy ễn Hoàng Ngân*; Đào Th ị Vui**; Lê V ăn Đông* TÓM T ẮT Mục tiêu: đánh giá được tác d ụng d ự phòng và điều tr ị viêm kh ớp c ủa viên nang ki ện kh ớp tiêu th ống (KKTT) collagen trên mô hình viêm kh ớp th ực nghi ệm. Đối t ượng và ph ươ ng pháp: sử d ụng mô hình gây viêm kh ớp b ằng tá ch ất freund trên chu ột c ống tr ắng. Trên mô hình d ự phòng viêm kh ớp, chu ột được u ống KKTT collagen (275 mg/kg) 7 ngày tr ước khi tiêm CFA. Trên mô hình điều tr ị viêm kh ớp, ngay sau khi tiêm CFA, chu ột được cho u ống KKTT collagen (550 mg/kg), ho ặc nguyên li ệu collagen (150 mg/kg), ho ặc nguyên li ệu cao khô KKTT (400 mg/kg), ho ặc thu ốc ch ống viêm gi ảm đau diclofenac sodium (12,5 mg/kg). Xác định kh ả n ăng ch ống viêm và h ạn ch ế t ổn th ươ ng kh ớp b ằng cách đo đường kính kh ớp c ổ chân chu ột tr ước và sau m ỗi 7 ngày sau khi gây viêm và đánh giá t ổn th ươ ng mô b ệnh h ọc kh ớp viêm. Kết qu ả: ch ế ph ẩm KKTT collagen làm gi ảm đáng k ể đường kính kh ớp c ổ chân trên chu ột gây viêm kh ớp th ực nghi ệm t ừ tu ần th ứ hai ở c ả hai mô hình d ự phòng và điều tr ị, khác bi ệt có ý ngh ĩa th ống kê so v ới nhóm ch ứng b ệnh (p < 0,01). S ự k ết h ợp cao khô KKTT và collagen th ể hi ện tác d ụng v ượt tr ội so v ới s ử d ụng t ừng nguyên li ệu riêng r ẽ. Kết lu ận: viên nang KKTT collagen có tác d ụng ch ống viêm kh ớp trên mô hình động v ật th ực nghi ệm t ươ ng đươ ng v ới thu ốc tham chi ếu diclofenac và t ốt h ơn vi ệc s ử d ụng riêng l ẻ hai nguyên li ệu cao khô KKTT ho ặc collagen. * T ừ khóa: Collagen; Ki ện kh ớp tiêu thống; Ch ống viêm; Viêm kh ớp th ực nghi ệm. Anti-Inflammatory Activity of Kien Khop Tieu Thong Collagen Capsule in Experiment Arthritis Summary Objectives: To investigate the anti-inflammatory effects of Kien khop tieu thong collagen capsule in experimental arthritis. Subjects and method: Complete Freund's adjuvant (CFA) induced-arthritis in rat model was used. In prophylaxis experiment, kien khop tieu thong collagen (275 mg/kg) was daily administered by oral gavages seven days before CFA injection. In treatment experiment, after CFA injection, rats were daily administered by oral gavages with Kien khop tieu thong collagen (550 mg/kg) or collagen (150 mg/kg) or Kien khop tieu thong (400 mg/kg) or diclofenac sodium (12.5 mg/kg). The anti-inflammation effects and join protection were assessed by monitoring the diameter of the knee joint before and each seven days post arthritis induction and histological assessment of the affected joins. Results: Kien khop tieu thong collagen significantly reduced knee diameter in the CFA-induced arthritic rats from second week of both prophylaxis and treatment experiments, compared with CFA-induced arthritic control group (p < 0.01). * H ọc vi ện Quân y ** Tr ường Đạ i h ọc D ược Hà N ội Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Lê V ăn Đông (levandong@vmmu.edu.vn) Ngày nh ận bài: 07/09/2016; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 17/11/2016 Ngày bài báo được đă ng: 28/11/2016 12
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 The final Kien khop tieu thong collagen preparation exhibited activity superior to either dried extract or collagen used separately. Conclusion: Kien khop tieu thong collagen capsule has anti-inflammatory arthritis effects experimentally. The activities of Kien khop tieu thong collagen are equivalent to those of diclofenac and superior to dried extract or collagen used separately. * Key words: Collagen; Kien khop tieu thong; CFA-induced arthritis; Anti-inflammation effects. ĐẶT V ẤN ĐỀ Ứng d ụng s ản xu ất thu ốc, H ọc vi ện Quân y cung c ấp. Viêm kh ớp là b ệnh lý ph ổ bi ến, ảnh hưởng l ớn đế n ch ức n ăng sinh ho ạt và + Cao khô KKTT điều ch ế b ằng lao động c ủa ng ười b ệnh. Các thu ốc ph ươ ng pháp phun s ấy đạt tiêu chu ẩn c ơ ngu ồn g ốc hóa d ược điều tr ị viêm kh ớp sở, do Trung tâm Nghiên c ứu Ứng d ụng hi ện nay th ường ph ải s ử d ụng lâu dài và sản xu ất thu ốc, H ọc vi ện Quân y cung gây ra nhi ều tác d ụng không mong mu ốn cấp. cho ng ười b ệnh. Trên thế gi ới nói chung + B ột collgen phân l ập t ừ da cá tra do và Vi ệt Nam nói riêng, các bài thu ốc c ổ Công ty V ĩnh Hoàn ( Đồng Tháp) cung c ấp. truy ền và thu ốc có ngu ồn g ốc t ự nhiên + Thu ốc tham chi ếu diclofenac sodium, điều tr ị viêm kh ớp đã có nh ững đóng góp dạng b ột (Hãng Sigma, Hoa K ỳ). ỏ ệ đ ề ị ệ không nh trong vi c i u tr cho b nh - Động v ật thí nghi ệm: chu ột c ống đ ướ ể nhân và ang có xu h ng phát tri n. tr ắng ch ủng Wistar, gi ống đự c, 8 tu ần ữ ă ọ ệ đ Nh ng n m qua, H c vi n Quân y ã tu ổi, cân n ặng 140 ± 20 g, đạ t ch ỉ tiêu thí ứ ả ấ đượ ế ẩ nghiên c u s n xu t c ch ph m cao nghi ệm do Ban Cung c ấp Độ ng v ật thí ỏ ụ ỗ ợ đ ề ị l ng KKTT có tác d ng h tr i u tr nghi ệm, H ọc vi ện Quân y cung c ấp. viêm kh ớp hi ệu qu ả t ốt, được nhi ều b ệnh nhân tín nhi ệm. Nh ằm m ục đích nâng cao 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. hi ệu qu ả điều tr ị và thu ận ti ện cho s ử * Đánh giá tác d ụng d ự phòng viêm dụng, ch ế ph ẩm đã được bào ch ế thành kh ớp c ủa ch ế ph ẩm KKTT collagen: dạng cao khô và b ổ sung thêm thành Sử d ụng mô hình gây viêm kh ớp th ực ph ần collagen bào ch ế thành d ạng viên nghi ệm ở chu ột cống b ằng tá ch ất freund nang KKTT collagen. Nghiên c ứu này hoàn ch ỉnh (Completed Freund Adjuvant - được th ực hi ện nh ằm: Đánh giá tác d ụng CFA) [2, 6] . Chu ột c ống tr ắng, tr ọng dự phòng và điều tr ị viêm kh ớp c ủa viên lượng 140 ± 20 g, chia thành 3 lô, m ỗi lô nang KKTT collagen trên mô hình gây 10 con. viêm kh ớp th ực nghi ệm. - Lô ch ứng sinh h ọc: cho chu ột u ống nước mu ối sinh lý, không gây viêm b ằng ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP tá ch ất. NGHIÊN C ỨU - Lô ch ứng b ệnh: cho chu ột u ống ệ đố ượ 1. Nguyên li u và i t ng. nước mu ối sinh lý, gây viêm b ằng tá ch ất - Ch ế ph ẩm nghiên c ứu: freund vào chân sau bên trái c ủa chu ột + Viên nang KKTT collagen đạt tiêu vào ngày th ứ 7 sau khi b ắt đầu thí chu ẩn c ơ s ở do Trung tâm Nghiên c ứu nghi ệm. 13
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 - Lô KKTT collagen: cho chu ột u ống - Lô ch ứng b ệnh: gây viêm b ằng tá ch ế ph ẩm KKTT collagen v ới li ều 275 ch ất, cho chu ột u ống n ước mu ối sinh lý. mg/kg cân n ặng, gây viêm b ằng tá ch ất - Lô đối chi ếu: gây viêm b ằng tá ch ất, freund vào chân sau bên trái c ủa chu ột cho chu ột u ống diclofenac sodium li ều 15 vào ngày th ứ 7 sau khi thí nghi ệm. mg/kg cân n ặng. Ti ến hành đo đường kính kh ớp c ổ - Lô KKTT collagen: gây viêm b ằng tá chân sau trái c ủa chu ột tr ước gây viêm ch ất, cho chu ột u ống d ịch thu ốc KKTT bằng tá ch ất và 7 ngày, 14 ngày sau gây collagen li ều 550 mg/kg cân n ặng. viêm. Sau đó, l ấy chân chu ột làm tiêu b ản - Lô KKTT: gây viêm b ằng tá ch ất, cho gi ải ph ẫu b ệnh lý để đánh giá m ức độ chu ột u ống d ịch cao khô KKTT li ều 400 viêm kh ớp và t ổn th ươ ng s ụn kh ớp c ủa mg/kg cân n ặng. chu ột. - Lô collagen: gây viêm b ằng tá ch ất, * Đánh giá tác d ụng điều tr ị viêm kh ớp cho chu ột u ống dung d ịch collagen li ều của ch ế ph ẩm KKTT collagen: 150 mg/kg cân n ặng. Sử d ụng mô hình gây viêm kh ớp b ằng Ti ến hành đo đường kính kh ớp c ổ CFA nh ư ở trên [3, 4, 5]. Chu ột c ống chân sau trái c ủa chu ột ngay tr ước gây tr ắng tr ọng l ượng 140 ± 20 g, chia thành viêm b ằng tá ch ất và 7 ngày, 14 ngày, 21 6 lô, m ỗi lô 10 con. ngày, 28 ngày sau khi b ắt đầu thí nghi ệm. - Lô ch ứng sinh h ọc: không gây viêm Sau đó, l ấy chân chu ột làm tiêu b ản gi ải bằng tá ch ất, cho chu ột u ống n ước mu ối ph ẫu b ệnh lý để đánh giá m ức độ viêm sinh lý. kh ớp và t ổn th ươ ng s ụn kh ớp c ủa chu ột. KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ BÀN LU ẬN 1. Tác d ụng d ự phòng viêm kh ớp c ủa viên nang KKTT collagen. * Đường kính kh ớp c ổ chân chu ột d ự phòng viêm kh ớp: Sau khi gây viêm b ằng CFA, chân sau bên trái của chu ột ở lô ch ứng b ệnh và lô nghiên c ứu xu ất hi ện hi ện t ượng s ưng viêm sau 3 ngày và đạt c ực đại sau kho ảng 1 tu ần. Đo đường kính kh ớp c ổ chân chu ột b ằng th ước k ẹp. Bảng 1: Đường kính kh ớp c ổ chân c ủa chu ột nghiên c ứu tác d ụng d ự phòng viêm kh ớp. Đường kính kh ớp c ổ chân tiêm tá ch ất gây viêm Lô chu ột (mm, X ± SD) p Tr ước gây viêm (a) Sau 7 ngày (b) Sau 14 ngày (c) pb-a > 0,05 Ch ứng sinh h ọc (1) 0,406 ± 0,044 0,405 ± 0,040 0,411 ± 0,042 pc-a > 0,05 pc-b > 0,05 pb-a < 0,01 Ch ứng b ệnh (2) 0,399 ± 0,013 0,503 ± 0,026 0,527 ± 0,021 pc-a < 0,01 pc-b < 0,05 14
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 pb-a < 0,01 KKTT collagen (3) 0,410 ± 0,043 0,526 ± 0,026 0,465 ± 0,046 pc-a < 0,01 pc-b < 0,05 p3-1 > 0,05 p3-1 < 0,01 p3-1 < 0,01 p p2-1 > 0,05 p2-1 < 0,01 p2-1 < 0,01 - p3-2 > 0,05 p3-2 > 0,05 p3-2 < 0,01 - T ại th ời điểm ban đầ u tr ước khi gây gi ảm rõ r ệt so v ới lô ch ứng b ệnh, khác viêm, đường kính chân chu ột ở các lô bi ệt có ý ngh ĩa th ống kê (p < 0,01). không có s ự khác bi ệt (p > 0,05). Kết qu ả trên cho th ấy: ch ế ph ẩm KKTT - T ại th ời điểm 7 ngày sau gây viêm, collagen có tác d ụng rõ r ệt khi s ử d ụng độ phù chân chu ột ở c ả lô ch ứng b ệnh và dự phòng tr ước và trong quá trình ph ơi lô nghiên c ứu đề u t ăng so v ới lô ch ứng nhi ễm v ới tác nhân gây viêm kh ớp. M ặc sinh h ọc (p < 0,01). Tuy nhiên, độ phù dù tác d ụng c ủa ch ế ph ẩm xu ất hi ện chân chu ột ở lô ch ứng b ệnh và lô nghiên ch ậm ( ở tu ần th ứ 2 sau khi tiêm tá ch ất cứu khác bi ệt không có ý ngh ĩa th ống kê gây viêm), nh ưng ch ế ph ẩm đã th ể hi ện (p > 0,05). tác d ụng làm gi ảm rõ r ệt tình tr ạng phù - T ại th ời điểm 14 ngày sau gây viêm, viêm chân chu ột so v ới lô ch ứng gây đường kính chân chu ột ở lô dùng thu ốc bệnh không dùng thu ốc. * Hình ảnh gi ải ph ẫu b ệnh kh ớp chân chu ột th ử nghi ệm d ự phòng viêm kh ớp: (a) (b) (c) Hình 1: Hình ảnh tiêu b ản gi ải ph ẫu b ệnh kh ớp chân chu ột th ử nghi ệm d ự phòng. (a) lô ch ứng sinh h ọc; (b) lô ch ứng b ệnh; (c) lô nghiên c ứu Ở lô ch ứng sinh h ọc và lô s ử d ụng thu ốc nghiên c ứu, t ế bào s ụn có s ố l ượng ít, không th ấy x ơ hóa, không có t ế bào viêm. Ở lô ch ứng b ệnh, t ế bào s ụn th ưa th ớt, các s ợi collagen gãy đứt nhi ều ch ỗ, c ấu trúc l ộn x ộn, x ơ hóa nh ẹ, ch ất c ơ b ản c ủa s ụn mất d ần thành ph ần chondromuco protein, xu ất hi ện m ột vài lympho bào, m ạch máu xung huy ết. 15
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 2. Tác d ụng điều tr ị viêm kh ớp c ủa ch ế ph ẩm KKTT collagen. * Đường kính kh ớp c ổ chân chu ột điều tr ị viêm kh ớp: Sau khi gây viêm b ằng CFA, chân sau bên trái c ủa chu ột ở lô ch ứng b ệnh và các lô thí nghi ệm xu ất hi ện hi ện t ượng s ưng viêm sau 3 ngày, rõ nh ất sau kho ảng 1 tu ần. Bảng 2: Đường kính kh ớp c ổ chân c ủa chu ột nghiên c ứu tác d ụng điều tr ị viêm kh ớp. Đường kính kh ớp c ổ chân tiêm tá ch ất gây viêm (mm, X ± SD) Lô chu ột p Tr ước gây Sau 7 ngày Sau 14 ngày Sau 21 ngày Sau 28 ngày viêm (a) (b) (c) (d) (e) Ch ứng sinh 0,406 ± 0,052 0,408 ± 0,048 0,414 ± 0,048 0,423 ± 0,039 0,411 ± 0,040 > 0,05 học (1) Ch ứng bệnh 0,399 ± 0,016 0,502 ± 0,032 0,529 ± 0,025 0,491 ± 0,026 0,503 ± 0,017 p < 0,01 lý (2) -a Tham chi ếu pb,c-a < 0,01 0,405 ± 0,009 0,528 ± 0,027 0,479 ± 0,020 0,429 ± 0,022 0,425 ± 0,034 (3) pd,e-a > 0,05 Collagen (4) 0,394 ± 0,019 0,524 ± 0,031 0,486 ± 0,056 0,466 ± 0,041 0,444 ± 0,029 pb,c-a < 0,01 pd,e-a < 0,05 KKTT (5) 0,394 ± 0,022 0,487 ± 0,048 0,505 ± 0,068 0,468 ± 0,046 0,440 ± 0,031 KKTT pb,c-a < 0,01 0,397 ± 0,047 0,495 ± 0,027 0,471 ± 0,045 0,414 ± 0,025 0,413 ± 0,029 collagen (6) pd,e-a > 0,05 p1 0,05 p6-1 > 0,05 p1 0,05 p4,5-1 < 0,05 p4,5-1< 0,05 p > 0,05 - p3,4,5,6-2 > 0,05 p3,6-2 < 0,05 p3,6-2 < 0,01 p3,4,5,6-2 < 0,01 p3-6 > 0,05 p3-6 > 0,05 p3-6 > 0,05 - T ại th ời điểm ban đầ u tr ước khi gây chân chu ột ở lô dùng thu ốc tham chi ếu và viêm, đường kính chân chu ột ở các lô lô dùng KKTT collagen gi ảm có ý ngh ĩa không có s ự khác bi ệt (p > 0,05). T ại các th ống kê so v ới lô ch ứng b ệnh lý khi đánh th ời điểm sau gây viêm, độ phù chân giá t ại các th ời điểm 14 ngày (p < 0,05), chu ột ở lô ch ứng b ệnh lý và các lô dùng 21 ngày và 28 ngày (p < 0,01). Đường thu ốc đề u t ăng có ý ngh ĩa th ống kê so v ới kính chân chu ột ở lô dùng collagen và lô lô ch ứng sinh h ọc (p < 0,01). Tá ch ất gây dùng KKTT ch ỉ th ấy gi ảm có ý ngh ĩa th ống viêm đã gây s ưng viêm rõ trên chu ột thí kê so v ới lô ch ứng b ệnh lý khi đánh giá ở nghi ệm được tiêm gây viêm. th ời điểm 28 ngày sau gây viêm (p < 0,01). - So v ới lô ch ứng b ệnh lý, t ại th ời điểm - So sánh gi ữa lô dùng thu ốc tham 7 ngày sau khi gây viêm, đường kính chân chi ếu v ới lô dùng KKTT collagen, đường chu ột ở các lô dùng thu ốc gi ảm ch ưa có ý kính chân chu ột ở 2 lô t ại các th ời điểm ngh ĩa th ống kê (p > 0,05). Đường kính đo t ươ ng đươ ng (p > 0,05). 16
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 Kết qu ả trên cho th ấy ch ế ph ẩm KKTT collagen có tác d ụng t ốt khi s ử d ụng điều tr ị viêm kh ớp. Tác d ụng điều tr ị viêm kh ớp c ủa KKTT collagen ở m ức li ều 550 mg/kg cân n ặng t ươ ng đươ ng v ới thu ốc tham chi ếu diclofenac sodium li ều 15 mg/kg cân n ặng, tác d ụng nhanh và mạnh h ơn so v ới dùng collagen ho ặc (d) dùng KKTT riêng l ẻ. * Hình ảnh gi ải ph ẫu b ệnh kh ớp chân chu ột th ử nghi ệm điều tr ị viêm kh ớp: (e) (a) (f) Hình 2: Hình ảnh tiêu b ản gi ải ph ẫu b ệnh kh ớp chân chu ột th ử nghi ệm điều tr ị. (b) (a) ch ứng sinh h ọc; (b) ch ứng b ệnh; (c) đố i chi ếu; (d) collagen; (e) KKTT; (f) KKTT collagen Từ hình ảnh thu được trên kính hi ển vi, có th ể th ấy: ở lô ch ứng b ệnh, s ợi collagen gãy đứt nhi ều ch ỗ, c ấu trúc l ộn xộn, x ơ hóa nh ẹ, ch ất c ơ b ản c ủa s ụn mất d ần thành ph ần chondromuco protein, xu ất hi ện m ột vài lympho bào, mạch máu xung huy ết, th ể hi ện m ức độ (c) viêm n ặng và r ất rõ ràng. Ở lô ch ứng sinh 17
7. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 học, lô đố i ch ứng và các lô điều tr ị, hi ện hình động v ật th ực nghi ệm. Tác d ụng này tượng viêm ti ến tri ển rõ r ệt, t ế bào s ụn có tươ ng đươ ng v ới thu ốc tham chi ếu số l ượng ít, không th ấy x ơ hóa, không có diclofenac và t ốt h ơn vi ệc s ử d ụng cao tế bào viêm. Ở lô điều tr ị b ằng collagen khô KKTT ho ặc bột collagen riêng l ẻ. ho ặc cao khô KKTT, hi ện t ươ ng m ạch máu xung huy ết v ẫn còn. Ở lô đố i ch ứng, TÀI LI ỆU THAM KH ẢO có hi ện t ượng x ơ hóa nh ẹ. 1. Bộ Y tế. Quy ết đị nh s ố 371/BYT-QĐ v ề vi ệc ban hành “Quy ch ế đánh giá tính an toàn BÀN LU ẬN và hi ệu l ực c ủa thu ốc cổ truy ền”. 1996. Tác d ụng d ự phòng và ch ống viêm c ủa 2. Lewis A, Levy A. Anti-inflammatory viên nang collagen KKTT được đánh giá activities of Cassia alata leaf extract in trên mô hình viêm kh ớp th ực nghi ệm gây complete freund's adjuvant arthritis in rats. ra b ởi tá ch ất freund hoàn ch ỉnh. Tá ch ất West Indian Med J. 2011, 60 (6), pp.615-621. freund hoàn ch ỉnh có th ể gây ra tình tr ạng 3. Ajay D Kshirsagar, Prashant V, Panchal, viêm m ạn tính t ại kh ớp được tiêm. Đây là Uday N Harle, Rabindra K Nanda. Anti- mô hình được s ử d ụng r ộng rãi để đánh inflammatory and antiarthritic activity of giá tình tr ạng viêm kh ớp. Trên c ả hai mô anthraquinone derivatives in Rodents. hình d ự phòng và điều tr ị, viên nang International Journal of Inflammation. 2014, collagen KKTT có tác d ụng làm gi ảm tình Article ID 690596. tr ạng phù t ại v ị trí kh ớp c ổ chân chu ột do 4. G Mariappan, BP Sahaa, L Sutharsonb, viêm rõ r ệt so v ới chu ột không được s ử Ankit Singhb, S Gargb, L Pandeya, Deepak dụng viên nang. Trên hình ảnh gi ải ph ẫu Kumar. Analgesic, anti-inflammatory, antipyretic bệnh kh ớp c ổ chân, tình tr ạng x ơ hóa và and toxicological evaluation of some newer xung huy ết c ủa nhóm s ử d ụng viên nang 3-methyl pyrazolone derivatives. Saudi Pharmaceutical Journal. 2011, 19 (2), pp.115-122. cũng gi ảm đáng k ể so v ới nhóm ch ứng bệnh. Các ch ỉ s ố v ề độ phù viêm và hình 5. Lijuan Chen, Bin Bao, Nanping Wang, ảnh gi ải ph ẫu c ủa nhóm điều tr ị b ằng cao Jing Xie, Wenhui Wu. Oral administration of shark type II Collagen suppresses complete khô KKTT và nhóm s ử d ụng collagen freund’s adjuvant-induced rheumatoid arthritis riêng l ẻ cho th ấy vi ệc s ử d ụng riêng l ẻ in rats. Pharmaceuticals (Basel). 2012, 5 (4), từng thành ph ần có tác d ụng không m ạnh pp.339-352. bằng việc ph ối h ợp chúng v ới nhau. Điều 6. T Bonezzi, O Sasso, S Pontis, N này cho th ấy, vi ệc k ết h ợp các thành Realini, E Romeo, S Ponzano, A Nuzzi, A ph ần collagen và cao khô KKTT vào viên Fiasella, F Bertozzi, D Piomelli. An important nang KKTT collagen là hoàn toàn h ợp lý. role for N-acylethanolamine acid amidase in the complete freund’s adjuvant rat model of KẾT LU ẬN arthritis. Journal of Pharmacology and Viên nang KKTT collagen có tác d ụng Experimental .Therapeutics. 2016, March, 356 dự phòng và điều tr ị viêm kh ớp trên mô (3), pp.656-663. 18