Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch ở bệnh võng mạc đái tháo đường và ảnh hưởng của liệu pháp bevacizumab

Nội dung text: Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch ở bệnh võng mạc đái tháo đường và ảnh hưởng của liệu pháp bevacizumab

1. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC NỒNG ĐỘ YẾU TỐ TĂNG SINH TÂN MẠCH TRONG THỦY DỊCH Ở BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA LIỆU PHÁP BEVACIZUMAB Nguyễn Tuấn Thanh Hảo 1, Nguyễn Quốc Đạt 1, Phạm Trọng Văn 2, Vũ Tuấn Anh 3 1Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, 2Trường Đại Học Y Hà Nội, 3Bệnh viện Mắt Trung ương Nghiên cứu nhằm xác định nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch (VEGF) trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở bệnh võng mạc đái tháo đường và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng của bệnh. Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng trên 30 mắt của 20 bệnh nhân bị bệnh võng mạc đái tháo đường, có chỉ định tiêm Bevacizumab nội nhãn tại Bệnh viện Mắt Đà Nẵng. Mẫu thủy dịch được lấy ngay trước khi tiêm nội nhãn và 1 tuần sau tiêm nội nhãn 1,25 mg Bevacizumab. Nồng độ VEGF trong thủy dịch được đo bằng phương pháp elisa định lượng. Nồng độ VEGF trong thủy dịch trước tiêm nội nhãn Bevacizumab là từ 107,2 đến 1559 pg/ml (406,91 ± 333,29 pg/ml) giảm xuống thấp từ 0 đến 51,56 pg/ml (18,32 ± 18,07 pg/ml) (p < 0,001) ở tất cả các mắt sau tiêm 1 tuần. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ VEGF giữa các nhóm bệnh xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co kéo và phù hoàng điểm do đái tháo đường (p > 0,05). Kết quả cho thấy, nồng độ VEGF trong thủy dịch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở bệnh võng mạc đái tháo đường và không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ VEGF giữa các nhóm bệnh xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co kéo và phù hoàng điểm do đái tháo đường. Từ khóa: bệnh võng mạc đái tháo đường, VEGF, Bevacizumab I. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh võng mạc do đái tháo đường là bệnh Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc.) là lý thường gặp, đe dọa thị lực ở bệnh nhân đái một trong những thuốc kháng VEGF được sử tháo đường. Cho đến nay, sinh bệnh học của dụng rất hiệu quả, an toàn cho nhiều bệnh lý bệnh võng mạc do đái tháo đường vẫn chưa rõ mạch máu võng mạc trong đó có bệnh võng ràng. Đái tháo đường gây tắc nghẽn vi mạch mạc do đái tháo đường. Bevacizumab tiêm dẫn đến thiếu máu võng mạc và rò rỉ dịch trong nội nhãn được mong đợi làm giảm nồng độ võng mạc. Võng mạc thiếu máu tiết ra yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch gây thoái triển tân tăng sinh tân mạch (VEGF) vào trong dịch mạch võng mạc và giảm rò rỉ dịch trong phù kính [1]. VEGF là yếu tố sinh mạch chủ chốt hoàng điểm do đái tháo đường. gây tăng tính thấm mạch dẫn đến phù hoàng Những nghiên cứu đã cho thấy tiêm điểm và sinh tân mạch. Nồng độ yếu tố VEGF bevacizumab nội nhãn làm giảm đáng kể nồng tăng cả trong dịch kính và thủy dịch ở bệnh độ VEGF trong thủy dịch ở bệnh võng mạc do võng mạc do đái tháo đường tiến triển [2]. đái tháo đường và có sự liên quan giữa nồng độ VEGF nội nhãn với tình trạng bệnh võng mạc đái tháo đường [2 - 5]. Ngoài ra một số Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Tuấn Thanh Hảo, Khoa Đáy Mắt, Bệnh viện Mắt Đà Nẵng nghiên cứu khác lại cho thấy nồng độ VEGF Email: drhao.nguyen76@gmail.com nội nhãn có thể không có mối liên quan với Ngày nhận: 25/12/2017 một số đặc điểm lâm sàng của bệnh từ đó giải Ngày được chấp thuận: 18/03/2018 thích cơ chế bệnh sinh phức tạp còn chưa rõ 60 TCNCYH 112 (3) - 2018
2. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ràng của bệnh có thể còn có vai trò của những + Điều trị phối hợp trước phẫu thuật cắt cytokines khác [6 - 9]. Việt Nam đã có vài dịch kính: Bong võng mạc co kéo, xuất huyết nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng của bevaci- dịch kính. zumab trong điều trị bệnh lý mạch máu võng + Phù hoàng điểm do đái tháo đường. mạc. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có - Quy trình khám ghi nhận bệnh gồm: Đo nghiên cứu nào về nồng độ yếu tố tăng sinh thị lực có chỉnh kính, khám sinh hiển vi, chụp tân mạch ở bệnh phù hoàng điểm do đái tháo hình màu đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang, đường. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu chụp cắt lớp quang học (OCT) hoàng điểm đề tài này nhằm so sánh nồng độ yếu tố tăng trước và sau tiêm 1 tuần. sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn bevacizumab ở bệnh võng mạc - Lấy mẫu bệnh phẩm thủy dịch trước và đái tháo đường và tìm hiểu mối liên quan giữa sau tiêm Bevacizumab 1 tuần, ngay trước khi nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với đặc tiêm nội nhãn và ngay trước khi mổ cắt dịch điểm lâm sàng của bệnh. kính ở nhóm bệnh nhân xuất huyết dịch kính và bong võng mạc. I. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP - Đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm 1 tuần bằng 1. Đối tượng phương pháp elisa định lượng với kit elisa mã Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh số DVE00 (R&D System). võng mạc đái tháo đường, có chỉ định tiêm 3. Xử lý số liệu Bevacizumab nội nhãn đến khám tại Bệnh Các số liệu thu thập được xử lý bằng phần viện Mắt Đà Nẵng từ tháng 05/2016 đến tháng mềm toán học SPSS 20.0. Dữ liệu được trình 05/2017. bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn. Sử Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm dụng test T – student, kiểm định Pearson, giá Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hay trị p, tỉ lệ % để so sánh, xác định sự khác biệt đột quỵ, bệnh nhân dị ứng với Bevacizumab, và tìm mối liên quan. đang có nhiễm trùng cấp tính tại mắt, đã tiêm 4. Đạo đức nghiên cứu các thuốc nội nhãn như Triamcinolone, thuốc Tất cả các bệnh nhân và người nhà bệnh ức chế VEGF, đã laser võng mạc, đã phẫu nhân đều được giải thích, tư vấn kỹ về bệnh, thuật dịch kính trong vòng 3 tháng trước khi hướng điều trị, tác dụng không mong muốn có nghiên cứu. thể gặp, mục đích của nghiên cứu. Chỉ đưa 2. Phương pháp vào danh sách những bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu. Các trường hợp không Thiết kế nghiên cứu: theo phương pháp đồng ý tham gia nghiên cứu không bị phân thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng. biệt đối xử. Các bước nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu có thể từ chối tham - Khám sàng lọc xác định bệnh nhân có gia nghiên cứu ở bất cứ giai đoạn nào trong bệnh võng mạc đái tháo đường có chỉ định quá trình nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân thuộc tiêm Bevacizumab nội nhãn trong nghiên cứu nhóm nghiên cứu đều được quyền điều trị và này gồm: theo dõi. TCNCYH 112 (3) - 2018 61
3. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC III. KẾT QUẢ Nghiên cứu thực hiện trên 30 mắt của 20 bệnh nhân. 1. Đặc điểm mẫu bệnh nhân nghiên cứu Bảng 1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Đặc điểm n % Trung bình (± độ lệch chuẩn) Tổng 20 100% 40 - 49 5 25,0 Tuổi (năm) 50 - 59 11 55,0 53,9 ± 7,93 > = 60 4 20,0 Nữ 10 50,0 Giới Nam 10 50,0 type 1 4 20,0 Đái tháo đường type 2 16 80,0 < 5 năm 3 15,0 Thời gian mắc đái 5 - 10 năm 6 30,0 12,07 ± 6,14 tháo đường (năm) > 10 năm 11 55,0 Glucose máu đói ≤ 7,2% 9 45,0 9,06 ± 3,88 (mmol/l) > 7,2% 11 55,0 ≤ 7% 7 35,0 HbA1c (%) 7,48 ± 2,05 > 7% 13 65,0 Bảng 2. Phân loại bệnh võng mạc đái tháo đường của mẫu nghiên cứu Phân loại Số mắt Tỷ lệ % Phù hoàng điểm đái tháo đường (DME) 19 63,3 Bong võng mạc co kéo 3 10,0 Xuất huyết dịch kính 8 26,7 Tổng 30 100,0 Trong số 30 mắt nghiên cứu, có 19 mắt phù hoàng điểm đái tháo đường (chiếm 63,3%), 8 mắt xuất huyết dịch kính (chiếm 26,7%) và 3 mắt bong võng mạc co kéo (chiếm 10%). 62 TCNCYH 112 (3) - 2018
4. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 3. Độ dày võng mạc trung tâm hoàng điểm trên OCT ở mắt phù hoàng điểm trước và sau tiêm Độ dày võng mạc trung tâm (µm) Trung bình Độ lệch chuẩn p Trước tiêm 511,17 175,83 < 0,001 Sau tiêm 269,33 128,39 Bề dầy võng mạc trung tâm hoàng điểm trước tiêm là 511,17 ± 175,83 µm giảm xuống đáng kể sau tiêm chỉ còn 269,33 ± 269,33 µm, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). 2. So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Bảng 4. Nồng độ VEGF trước và sau tiêm ở tất cả bệnh nhân nghiên cứu Nồng độ VEGF (pg/mL) Trung bình Độ lệch chuẩn p Trước tiêm 406,91 333,29 Tổng < 0,001 Sau tiêm 18,32 18,07 Phù hoàng điểm đái tháo Trước tiêm 467,81 386,06 < 0,001 đường Sau tiêm 19,68 18,28 Trước tiêm 198,73 113,12 Bong võng mạc co kéo < 0,001 Sau tiêm 5,37 9,31 Trước tiêm 347,98 215,93 Xuất huyết dịch kính < 0,01 Sau tiêm 20,09 19,76 Biểu đồ 1. Nồng độ yếu tố VEGF ở 3 nhóm nghiên cứu TCNCYH 112 (3) - 2018 63
5. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Nồng độ VEGF sau tiêm giảm rõ rệt so với trước tiêm và có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trước và sau điều trị ở cả 3 nhóm bệnh nhân nghiên cứu (p < 0,001). 3. Mối liên quan giữa nồng độ yếu tố VEGF với lâm sàng Bảng 5. Mối liên quan giữa nồng độ VEGF trước tiêm với các thông số lâm sàng Nồng độ VEGF trước tiêm Yếu tố p Tuổi > 0,05 Glucose máu > 0,05 HbA1C > 0,05 Thị lực > 0,05 Độ dày võng mạc trung tâm > 0,05 Sử dụng kiểm định Pearson để xác định mối liên hệ tuyến tính giữa biến nồng độ VEGF trước tiêm và các biến thông số lâm sàng. Chúng tôi nhận thấy không có mối liên quan giữa nồng độ VEGF trước tiêm với các thông số tuổi, glucose máu, HbA1c, thị lực, độ dày võng mạc trung tâm (p > 0,05). Bảng 6. Mối liên quan giữa nồng độ VEGF trước tiêm giữa 3 nhóm bệnh Số Trung Độ lệch Giá trị Giá trị Nhóm p mắt bình chuẩn nhỏ nhất lớn nhất Phù hoàng điểm đái tháo đường 19 467,81 386,06 107,20 1559,00 Bong võng mạc co kéo 3 198,73 113,12 117,30 327,90 > 0,05 Xuất huyết dịch kính 8 347,98 215,93 156,30 793,50 Tổng 30 406,91 333,29 156,30 793,50 Biểu đồ 2. Nồng độ VEGF trong thủy dịch trước tiêm ở 3 nhóm nghiên cứu 64 TCNCYH 112 (3) - 2018
6. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ VEGF giữa 3 nhóm bệnh phù hoàng điểm, bong võng mạc và xuất huyết dịch kính (p > 0,05). IV. BÀN LUẬN bệnh võng mạc do đái tháo đường. Nghiên Tiêm nội nhãn Bevacizumab có hiệu quả cứu này cũng đã chứng minh nồng độ VEGF rất tốt trong điều trị phù hoàng điểm do đái nội nhãn giảm rõ rệt sau tiêm nội nhãn bevaci- tháo đường. Độ dày võng mạc trung tâm zumab ở bệnh võng mạc đái tháo đường tăng trước khi tiêm Bevcizumab đã giảm đáng kể sinh và phù hoàng điểm. sau tiêm. Sự cải thiện độ dày võng mạc trung tâm trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Ngoài ra, nghiên cứu chúng tôi cho thấy là khác biệt có ý nghĩa thống kê. Kết quả này không có mối liên quan giữa nồng đồ VEGF rất phù hợp với các nghiên cứu khác trên thế trước tiêm với các thông số tuổi, glucose máu, giới [7; 9]. HbA1c. Điều này có thể được giải thích vì mức glucose máu hay HbA1c ngay tại thời Nồng độ VEGF thủy dịch giảm xuống rõ rệt điểm nghiên cứu không phản ánh hết được ở tất cả bệnh nhân nghiên cứu sau tiêm nội thực sự quá trình kiểm soát đường máu của nhãn Bevacizumab, sự khác biệt này có ý bệnh nhân trong suốt quá trình diễn tiến lâu nghĩa thống kê (p < 0,001). Nồng độ VEGF dài gây ra biến chứng võng mạc do đái tháo thủy dịch trước tiêm trung bình là 406,91 pg/ đường. Kết quả này cũng phù hợp với những ml giảm xuống chỉ còn 18,32 pg/ml. Tiêm nội nghiên cứu khác trên thế giới [6 - 9]. nhãn Bevacizumab làm giảm nồng độ VEGF thủy dịch xuống gấp hơn 20 lần. Sự khác biệt Về mối tương quan giữa nồng độ yếu tố này cũng xảy ra ở từng nhóm bệnh nhân VEGF với thị lực , bề dày võng mạc trung tâm, nghiên cứu gồm phù hoàng điểm, bong võng trên thế giới vẫn còn nhiều quan điểm chưa mạc, xuất huyết dịch kính. Kết quả tương tự thống nhất. Những kết quả công bố mới gần cũng đã được công bố bởi nhiều tác giả khác đây cho thấy không có mối tương quan giữa trên thế giới [5; 7; 9; 10]. Yếu tố VEGF đã nồng độ yếu tố VEGF với thị lực, bề dày võng được chứng minh là có vai trò quan trọng mạc trung tâm nhưng lại có mối tương quan trong bệnh sinh của bệnh võng mạc do đái với những cytokine tiền viêm khác. Kết quả tháo đường. Nồng độ yếu tố VEGF tăng cả nghiên cứu của chúng tôi tương tự những báo trong dịch kính và thủy dịch ở bệnh võng mạc cáo mới gần đây trên thế giới [5 - 9]. đái tháo đường tiến triển [1; 2]. Nhiều nghiên Nồng độ VEGF thủy dịch trước tiêm nội cứu đã cho thấy tiêm nội nhãn thuốc kháng nhãn ở nhóm phù hoàng điểm từ 107,2 đến VEGF làm giảm đáng kể nồng độ yếu tố 1559 pg/ml, ở nhóm bong võng mạc co kéo từ VEGF nội nhãn [5; 7; 9; 10] nhờ đó gây thoái 117,3 đến 327,9 pg/ml và ở nhóm xuất huyết triển tân mạch võng mạc và giảm rò rỉ dịch dịch kính từ 156.3 đến 793,5 pg/ml. Không có trong phù hoàng điểm do đái tháo đường. Bởi sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ vì vai trò chủ chốt của VEGF trong sinh bệnh VEGF giữa 3 nhóm. Kết quả này tương tự với học của bệnh nên điều trị mục tiêu nhắm vào kết quả trong nghiên cứu của Sawada và cộng VEGF đã trở thành chiến lược điều trị trong sự, 2007 [10]. Điều này lý giải có thể không có TCNCYH 112 (3) - 2018 65
7. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC sự khác biệt về nồng độ VEGF nội nhãn giữa 3. Funatsu H., Yamashita H (2006) . Vitre- các bệnh nhân trong nhóm bệnh ở mức độ ous levels of pigment epithelium-derived factor nặng của bệnh võng mạc đái tháo đường như and vascular endothelial growth factor are re- bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh hay lated to diabetic macular edema. Ophthalmol- phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng. Tuy ogy, 113 (2) , 294 - 301. nhiên, những hiểu biết về vai trò quan trọng và 4. Funatsu H., Noma H (2009) . Associa- mối liên quan giữa VEGF và những cytokin tion of vitreous inflammatory factors with dia- khác trong cơ chế sinh bệnh học của bệnh với betic macular edema. Ophthalmology, 116 (1), những đặc điểm lâm sàng của bệnh vẫn còn 73 - 79. đang được tiếp tục làm rõ và những nghiên 5. Costagliola C., Daniele A (2013) . Aqueous humor levels of vascular endothelial cứu xa hơn với cỡ mẫu lớn hơn là thật sự cần growth factor and adiponectin in patients with thiết để làm sáng tỏ vấn đề này. type 2 diabetes before and after intravitreal V. KẾT LUẬN bevacizumab injection. Exp Eye Res, 110, 50 - 54. Nồng độ VEGF trong thủy dịch giảm đáng 6. Krizova L., Kalousova M (2015) . Corre- kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở bệnh lation of Vitreous Vascular Endothelial Growth võng mạc đái tháo đường. Không có sự khác Factor and Uric Acid Concentration Using Op- biệt đáng kể về nồng độ VEGF giữa các nhóm tical Coherence Tomography in Diabetic bệnh xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co Macular Edema. J Ophthalmol , 2015 . 478509. kéo và phù hoàng điểm do đái tháo đường. 7. Funk M., Schmidinger G (2010) . Angio- genic and inflammatory markers in the in- Lời cảm ơn traocular fluid of eyes with diabetic macular Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn edema and influence of therapy with bevacizu- Bộ môn Mắt, Trường Đại học Y Hà Nội, Lãnh mab. Retina, 30(9), 1412 - 1419. đạo Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, tập thể khoa Đáy 8. Kim M., Kim Y (2015) . Comparison of mắt Bệnh viện Mắt Đà Nẵng đã giúp đỡ tạo aqueous concentrations of angiogenic and in fl điều kiện thuận lợi để chúng tôi hoàn thành ammatory cytokines based on optical coher- nghiên cứu này. ence tomography patterns of diabetic macular TÀI LIỆU THAM KHẢO edema. Indian J Ophthalmol, 63(4), 312 - 317. 9. Roh M. I., Kim H. S (2009) . Effect of 1. Funatsu H., Yamashita H (2002) . In- intravitreal bevacizumab injection on aqueous creased levels of vascular endothelial growth humor cytokine levels in clinically significant factor and interleukin-6 in the aqueous humor macular edema. Ophthalmology, 116(1), of diabetics with macular edema. Am J Oph- 80 - 86. thalmol, 133 (1), 70 - 77. 2. Funatsu H., Yamashita H (2005) . Aque- 10. Sawada O., Kawamura H (2007) . Vas- ous humor levels of cytokines are related to cular endothelial growth factor in aqueous hu- vitreous levels and progression of diabetic mor before and after intravitreal injection of retinopathy in diabetic patients. Graefes Arch bevacizumab in eyes with diabetic retinopathy. Clin Exp Ophthalmol , 243 (1), 3 - 8. Arch Ophthalmol , 125(10), 1363 - 1366. 66 TCNCYH 112 (3) - 2018
8. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Summary VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR IN THE INTRAOCULAR FLUID OF EYES WITH DIABETIC RETINOPATHY AND INFLUENCE OF THERAPY WITH BEVACIZUMAB The purpose of this study is to measure the concentration of vascular endothelial growth factor in the aqueous humor pre and post intravitreal injection with Bevacizumab. A sample of 20 patients were selected from Da Nang eye Hospital to undergo treatment. Each patient presented with either macular edema or proliferative diabetic retinopathy. 1.25 mg of Bevacizumab was injected into the vitreous cavity from May 2016 to May 2017. Aqueous humor samples were obtained just before intravitreal injection of Bevacizumab and 1 week after the injection. The VEGF concentration in the aqueous humor was measured using an enzyme-linked immunosor- bent assay. VEGF concentration in the aqueous humor had a mean of 406.91 ± 333.29 pg/ml before intravitreal injection of Bevacizumab and decreased to a mean of 18.32 ± 18.07 pg/ml (p < 0.001) 1 week after injection. There were no substantial differences among the subgroups with vitreous hemorrhage, tractional retinal detachment or diabetic macular edema (p > 0.05). This study showed that intravitreal injections of Bevacizumab resulted in a substantial decrease in vascular endothelial growth factor in the aqueous humor. Keys: diabetic retinopathy, VEGF, Bevacizumab TCNCYH 112 (3) - 2018 67