Nồng độ protein phản ứng c và interleukin 6 ở bệnh nhân đái tháo đường mới được phát hiện

Nội dung text: Nồng độ protein phản ứng c và interleukin 6 ở bệnh nhân đái tháo đường mới được phát hiện

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 NỒNG ĐỘ PROTEIN PHẢN ỨNG C VÀ INTERLEUKIN 6 Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG MỚI ĐƢỢC PHÁT HIỆN Vũ Xuân Nghĩa*; Phạm Thắng**; Vũ Thị Thanh Huyền** TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát nồng độ CRP và IL-6 ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 mới được phát hiện. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang trên BN ĐTĐ týp 2 mới được phát hiện lần đầu theo tiêu chuẩn WHO (2006). BN được thăm khám tổng thể, hỏi về tiền sử bệnh, xét nghiệm đường máu, HbA1c, xét nghiệm chức năng gan thận, lipid, insulin, CRP và IL-6. Kết quả: chỉ số IL-6 và CRP trung bình 27,1 ± 8,9 pg/ml và 2,3 ± 0,9 mg/l. Tính theo BMI, IL-6, CRP tăng cao nhất ở nhóm béo phì (BMI > 25). Nồng độ CRP có tương quan thuận và có ý nghĩa thống kê với chỉ số đường máu đói, triglycerid, HbA1c, nồng độ insulin lúc đói và HOMA-IR (p < 0,05), Nồng độ IL6 không có tương quan với chỉ số đường máu đói, triglycerid, HbA1c và HOMA-IR (p > 0,05), nhưng tương quan thuận và có ý nghĩa thống kê với nồng độ insulin lúc đói. CRP có liên quan thuận và có ý nghĩa với IL-6. Kết luận: nồng độ CRP và IL-6 tăng rõ rệt ở BN ĐTĐ týp 2 mới phát hiện, do đó CRP và IL-6 có thể được xem như những dấu ấn sinh học của ĐTĐ týp 2. * Từ khóa: Đái tháo đường týp 2 mới phát hiện; CRP; IL-6. CRP AND IL-6 CONCENTRATION IN DRUG NAIVE TYPE 2 DIABETES SUMMARY Objective: to examine the levels of CRP and IL-6 in drug naive type 2 diabetes. Subjects and methods: cross-sectional description in newly diagnosed type 2 diabetic patients according to WHO 2006 criteria. All patients were clinically examined and performed fasting plasma glucose, HbA1c, liver and kidney function, lipid profile, insulin, CRP and IL-6. Results: the average levels of IL-6 and CRP were 27.1 ± 8.9 pg/ml and 2.3 ± 0.9 mg/l, respectively. The levels of IL-6, CRP were the highest among obese group (BMI > 25). CRP levels were positively correlated with fasting plasma glucose, triglycerides, HbA1c, fasting plasma insulin, and HOMA-IR (p < 0.05), IL6 levels did not correlate with fasting plasma glucose, triglycerides, HbA1c, and HOMA-IR (p > 0.05), but they are positively correlated with fasting plasma insulin levels. CRP was positively correlated with IL-6. Conclusion: the levels of CRP and IL-6 increased significantly in newly diagnosed type 2 diabetes, therefore, CRP and IL-6 can be important markers of type 2 diabetes. * Key words: Drug naive diabetes; CRP; IL-6. * Học viện Quân y ** Bệnh viện Lão khoa Trung ương Người phản hồi (Corresponding): Vũ Xuân Nghĩa (nghia69@gmail.com) Ngày nhận bài: 04/10/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/03/2014 Ngày bài báo được đăng: 26/05/2014 77
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 ĐẶT VẤN ĐỀ có gia tăng nồng độ của IL-6 và CRP, sự gia tăng các yếu tố viêm này trong Đái tháo đường là một trong các bệnh tuần hoàn chứng tỏ kích thích viêm đang không lây nhiễm, có tốc độ phát triển hoạt động [3]. Chính vì vậy, chúng tôi thực hàng đầu và trở thành gánh nặng sức hiện nghiên cứu với mục đích: Đánh giá khỏe trên toàn cầu do tỷ lệ mắc bệnh gia nồng độ IL-6 và CRP ở BN ĐTĐ mới được tăng, biến chứng do bệnh ĐTĐ, bệnh lý chẩn đoán, đồng thời phân tích mối tương phối hợp và có tỷ lệ tử vong cao [1]. Khu quan giữa nồng độ của hai yếu tố viêm vực châu Á-Thái Bình Dương, bao gồm này với biến chứng ĐTĐ tại thời điểm phát Việt Nam được xác định là khu vực dịch hiện bệnh. tễ ĐTĐ hàng đầu, do tỷ lệ mắc mới cao hơn hẳn khu vực các nước đang phát ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP triển khác trên thế giới [2]. Bệnh sinh ĐTĐ NGHIÊN CỨU có liên quan đến sự tương tác giữa yếu tố 1. Đối tƣợng nghiên cứu. môi trường và tác động của tập hợp gen, mà hậu quả là suy tế bào beta tụy và BN ĐTĐ mới được chẩn đoán, tuyển chọn kháng insulin, nhưng các yếu tố quyết từ BN ngoại trú tại Bệnh viện Lão khoa định đặc hiệu dẫn đến những rối loạn này Trung ương từ tháng 1 - 2010 đến 8 - 2011. lại chưa được hiểu rõ. Cho đến nay, có nhiều bằng chứng cho rằng các yếu tố * Tiêu chuẩn chọn BN: BN mới được viêm có thể đóng vai trò trung gian quan chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của Tổ chức trọng trong sinh bệnh học, là cầu nối giữa Y tế Thế giới (WHO) (2006) [4], tuyển bệnh ĐTĐ và các bệnh phối hợp khác có chọn tại Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Lão nguồn gốc thông qua cơ chế viêm. Một số khoa Trung ương, tuổi từ 40 - 70. nghiên cứu gần đây cho thấy interleukin 6 (IL-6) và protein phản ứng C (C-reactive * Tiêu chuẩn loại BN: tiền sử đã sử protein - CRP) là hai dấu ấn nhạy cảm của dụng các thuốc điều trị ĐTĐ và rối loạn hệ thống viêm, liên quan đến tình trạng chuyển hóa (RLCH) lipid, có thai hoặc tăng đường huyết, kháng insulin và ĐTĐ cho con bú, có tăng kháng thể kháng týp 2 [3]. Nhiều quan điểm cho rằng ĐTĐ týp 2 là bệnh của hệ thống miễn dịch bẩm GAD và IA-2. sinh, đây là giả thuyết được quan tâm đặc 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. biệt, vì cả hai dấu ấn sinh học viêm này cũng là yếu tố dự đoán sự phát triển của Mô tả cắt ngang. bệnh tim mạch ở người khỏe mạnh. IL-6, Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu BN một cytokine tiền viêm sản xuất trong một được thăm khám tổng thể, hỏi về tiền sử loạt các mô như bạch cầu được kích bệnh, xét nghiệm đường máu, HbA1c, hoạt, tế bào mỡ và tế bào nội mô. CRP là chất trung gian chính của phản ứng giai xét nghiệm chức năng gan thận, lipid, đoạn cấp tính và chủ yếu có nguồn gốc insulin, CRP và IL-6. thông qua quá trình sinh tổng hợp IL-6 * Xét nghiệm sinh hóa: ở gan. Một số nghiên cứu có đề cập đến vai trò của quá trình viêm trong bệnh sinh Lấy máu để đo đường máu, HbA1c, ĐTĐ và hội chứng kháng insulin, trong đó ALT, AST, creatinin, lipid máu, insulin, CRP và IL-6. Ly tâm mẫu máu BN để tách 77
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 huyết thanh và bảo quản tại tủ -20ºC Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm phục vụ cho mục tiêu nghiên cứu. Xét sàng của đối tượng nghiên cứu. nghiệm đường máu bằng phép so màu BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ enzym, GOD-PAP, máy đo glucose (Autolab Tổng số BN (n) 58 Instrument, Boehringer Mannheim, Đức, Tuổi (năm) 57,5 ± 6,8 có bước sóng 546 nmHg). Đo HbA1c bằng Giới (nam/nữ: 29/29) 1:1 phương pháp BIO-RAD D-10TM (Bio-Rad, 2 BMI (kg/m ) 23,8 ± 2,1 Strasbourg, Schiltigheim, Pháp). Đo nồng Vòng bụng (cm) Nam 98,2 ± 6,7 độ insulin bằng phương pháp miễn dịch Nữ 90,1 ± 5,9 phóng xạ (RIA) (ARCHITECT Insulin Đường máu đói (mmol/l) 8,5 ± 2,6 Reagent Kit (8K41), Abbott Labolatories HbA1c (%) 7,9 ± 1,2 Inc, Abbott Park, IL 60064, Mỹ). Đo CRP Insulin đói (pmol/l) 99,5 ± 30,1 bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục Cholesterol (mmol/l) 5,2 ± 1,3 (latex immunoassay) (MULTIGENT CRP LDL-Cholesterol (mmol/l) 3,2 ± 2,5 Vario, Reagent Kit, Abbott Labolatories HDL-Cholesterol (mmol/l) 1,0 ± 0,5 Inc., Abbott Park, IL 60064, Mỹ). Đo nồng độ trong huyết tương của IL-6 bằng phản Triglycerid (mmol/l) 2,8 ± 1,0 ứng miễn dịch huỳnh quang (IL6 Human HOMA-IR 5,8 ± 2,5 Singleplex Bead Kit, Invitrogen Corporation, IL-6 (pg/ml) 27,1 ± 8,9 542 Flynn Rd, Camarillo, CA 93012). Mô CRP (mg/l) 2,3 ± 0,9 hình hằng định nội môi (Homeostasis Model Nghiên cứu đã tuyển chọn 58 BN ĐTĐ Assessment - HOMA) được sử dụng để týp 2 mới được phát hiện lần đầu, chưa đánh giá nhạy cảm insulin dựa vào chỉ số sử dụng bất kỳ thuốc điều trị ĐTĐ nào đường máu và insulin máu đói theo công cũng như không sử dụng các thuốc điều thức sau: HOMA kháng insulin (HOMA- trị RLCH lipid, vì các thuốc này có thể ảnh IR) = (insulin x glucose)/22.5. Cân nặng, hưởng đến giá trị CRP và IL6. Không có chỉ số khối cơ thể (BMI), vòng bụng, vòng sự khác biệt giữa nam và nữ về các thông mông và huyết áp được ghi nhận trong hồ số nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu cho sơ nghiên cứu vào thời điểm thăm khám. thấy tuổi trung bình của BN ĐTĐ týp 2 mới được phát hiện là 57,5 ± 6,8. Thừa * Xử lý số liệu: kết quả được thể hiện cân và béo phì là một trong những yếu tố bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, xử lý số nguy cơ cao của kháng insulin và ĐTĐ liệu theo chương trình bằng phần mềm týp 2. Béo bụng cũng là một trong những SPSS 16.0, sự khác biệt có ý nghĩa thống yếu tố nguy cơ của ĐTĐ týp 2, chỉ số vòng kê khi p < 0,05. eo trung bình ở nam là 98,2 ± 6,7 cm KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ và ở nữ là 90,1 ± 5,9 cm, chỉ số HOMA-IR BÀN LUẬN trung bình 6,1 ± 2,2, chỉ số IL-6 trung bình 1. Đặc điểm BN nghiên cứu. 27,1 ± 8,9 pg/ml và chỉ số CRP trung bình 78
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 2,3 ± 0,9 mg/l, kết quả này hoàn toàn phù làm tăng kháng insulin dẫn đến ĐTĐ týp 2, hợp với các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ như phần lớn do tổ chức mỡ (đặc biệt là béo thừa cân béo phì, đặc biệt ở nhóm đối bụng và béo tạng) mà nền tảng là hormon tượng mới được phát hiện lần đầu, tương và yếu tố viêm (cytokine) là tín hiệu khởi tự nghiên cứu của CDC (2004) [5], phát rối loạn tại các tổ chức khác trong cơ Shoelson SE và CS (2006) [6] cho thấy thể. Các yếu tố viêm có thể hoạt hóa yếu khoảng 55% trường hợp ĐTĐ týp 2 có tố hoại tử tổ chức u theo con đường NF- thừa cân, béo phì tại thời điểm được κB dẫn đến tăng kháng insulin. chẩn đoán [2]. Béo phì trong thời gian dài Bảng 2: Phân bố xét nghiệm của BN theo BMI. BMI (kg/m2) CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 18 - 22,9 23 - 25 > 25 p Đường máu đói (mmol/l) 7,7 ± 2,9 8,6± 2,8 9,2 ± 1,6 < 0,05 HbA1c (%) 7,2 ± 1,5 7,8 ± 1,1 8,5 ± 0,8 < 0,05 Insulin máu đói (pmol/l) 95,7 ± 29,7 96,1 ± 28,5 108,5 ± 32,6 > 0,05 HOMA-IR 5,1 ± 1,9 5,3 ± 2,0 6,4 ± 2,8 < 0,05 IL-6 (pg/ml) 21,7 ± 6,9 25,6 ± 8,1 34,0 ± 9,5 < 0,05 CRP (mg/l) 1,3 ± 0,6 1,9 ± 0,5 3,2 ± 1,0 < 0,05 Sự khác biệt về đường máu đói, HbA1c, có thể giải thích lý do tại sao một số HOMA-IR, IL-6, CRP giữa các nhóm, giá nghiên cứu phát hiện mối quan hệ giữa trị thấp nhất ở nhóm có BMI bình thường yếu tố viêm và nguy cơ phát triển bệnh (18 - 22,9) tăng hơn ở nhóm thừa cân ĐTĐ, đặc biệt ở nhóm có thừa cân béo (23 - 25) và cao nhất ở nhóm béo phì phì [7]. Chính vì vậy, đường máu tại thời (> 25), (p < 0,05). Liên quan giữa ĐTĐ và điểm phát hiện bệnh của nhóm béo phì béo phì có thể là những yếu tố viêm cao nhất (9,2 ± 1,6 mmol/l) so với nhóm (cytokine) được sản xuất bởi mô mỡ như thừa cân và bình thường. IL-6. Các yếu tố viêm này có thể ảnh 2. Đặc điểm i n chứng o ĐTĐ tại hưởng đến kháng insulin và hấp thu thời điểm phát hiện bệnh. glucose, thúc đẩy gan tăng tổng hợp axít béo, và tăng CRP [4]. Schmidt và Duncan 30 BN (51,7%) mắc biến chứng vi mạch, nghiên cứu các cơ chế phân tử về mối trong đó: bệnh võng mạc 12 BN (20,7%), liên quan giữa viêm và kháng insulin [7]. biến chứng thần kinh 16 BN (27,6%), biến Một trong những cơ chế liên quan đến yếu chứng võng mạc và thần kinh gặp 2 BN tố viêm này là nó có thể ảnh hưởng đến (3,4%). 9 BN (15,8%) điện tâm đồ có dày vận chuyển GLUT4 trên bề mặt tế bào thất trái. Không có mối liên quan giữa [4, 7]. Vai trò trung tâm gây bệnh béo phì tỷ lệ mắc các bệnh lý trên điện tâm đồ trong sinh bệnh học của đề kháng insulin với nồng độ đường máu của BN tại thời 79
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 điểm phát hiện bệnh (p > 0,05). Siêu âm vì vậy tại thời điểm phát hiện đã có thể Doppler mạch máu đa phần gặp bệnh lý xuất hiện một số biến chứng. mảng xơ vữa (22/58 = 37,9%), viêm tắc Bảng 4: Mối liên quan giữa nồng độ mạch gặp 1 BN (1,7%). CRP và IL-6 với chỉ số nhân trắc và xét Bảng 3: Giá trị CRP và IL-6 ở BN ĐTĐ nghiệm ở BN ĐTĐ mới được phát hiện. có và không có biến chứng. CÁC BIẾN CHỨNG CÓ KHÔNG p Hệ số Hệ số BIẾN SỐ tương p tương p Bệnh võng CRP (mg/l) 2,9 ± 1,0 1,0 ± 0,6 < 0,01 quan (r) quan (r) mạc IL6 (pg/ml) 35,2 ± 9,6 19,3 ± 7,6 0,05 Triglycerid 0,30 0,05 CRP (mg/l) 2,6 ± 1,1 1,3 ± 1,1 < 0,01 Biến chứng Insulin đói 0,19 < 0,05 0,038 < 0,05 thần kinh IL6 (pg/ml) 33,0 ± 10,5 21,0 ± 8,3 < 0,01 HbA1c 0,284 0,05 Biến chứng CRP (mg/l) 3,5 ± 1,3 1,4 ± 0,8 < 0,01 HOMA-IR 0,267 < 0,01 0,072 < 0,05 tim mạch IL6 (pg/ml) 36,1 ± 10,3 20,9 ± 9,6 < 0,01 CRP 0,551 < 0,01 So sánh nhóm có biến chứng và không Nồng độ CRP có tương quan thuận và có biến chứng chúng tôi nhận thấy giá trị có ý nghĩa thống kê với chỉ số đường CRP và IL-6 tăng cao có ý nghĩa thống kê máu đói, triglycerid, HbA1c và HOMA-IR ở nhóm đã xuất hiện biến chứng võng (p < 0,05), nồng độ IL-6 không có tương mạch, bệnh lý thần kinh và tim mạch tại quan với chỉ số đường máu đói, triglycerid, thời điểm phát hiện ĐTĐ. CRP và IL-6 HbA1c và HOMA-IR (p > 0,05), nhưng lại được coi là dấu ấn quan trọng trong ĐTĐ, có tương quan thuận và có ý nghĩa thống bệnh thường được mô tả như tình trạng kê với nồng độ insulin lúc đói. CRP có tăng cytokine và hoạt hóa hệ thống miễn tương quan thuận và có ý nghĩa với IL-6. dịch và hệ thống viêm tiềm ẩn. Do đó, Một số nghiên cứu chỉ ra mối tương những bệnh chứng này có thể là hậu quả quan giữa CRP và kháng insulin. BN ĐTĐ của rối loạn chức năng nội mô và xơ vữa trong nghiên cứu này có mối tương quan động mạch tiền lâm sàng, dẫn đến viêm giữa CRP và IL-6 với insulin và HOMA-IR và tăng CRP [8]. Ngoài ra, kháng insulin (p < 0,05). Kết quả các nghiên cứu trước có thể làm gan tăng sản xuất CRP bằng đây [7, 8] cho thấy nồng độ CRP ít liên cách ức chế qua trung gian insulin. Những quan đến nồng độ cholesterol toàn phần cá thể có kháng insulin thường có đặc và LDL ở BN có hội chứng chuyển hóa, điểm như béo tạng, rối loạn chuyển hóa nhưng có liên quan ở BN ĐTĐ. Theo lipid (chỉ số triglycerid trung bình 2,8 ± 1,0 chúng tôi, triglycerid có liên quan với CRP, mmol/l, bảng 1), tăng huyết áp, rối loạn nhưng không có liên quan với IL-6, mối fibrinogen, rối loạn chức năng nội mạc, liên quan này có thể do sự hình thành tổn thương dạng viêm mạch và có biểu tế bào bọt tăng làm tăng nồng độ các hiện xơ vữa mạch máu sớm [9, 10], chính thành phần lipid máu, đặc biệt triglycerid, kiểu rối loạn thường gặp nhất ở BN ĐTĐ 80
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 và hậu quả dẫn đến rối loạn chức năng 4. WHO/IDF. Definition and diagnosis of nội mạc. Yếu tố di truyền và môi trường diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. góp phần vào bệnh sinh của ĐTĐ. Kết Printed by the WHO Document production quả của chúng tôi cho thấy yếu tố viêm có services. Geneva, Switzerland. 2006. liên quan chặt chẽ với kháng insulin và 5. Centers for Disease control and ĐTĐ, điều này cũng tương đồng với giả prevention (CDC). Prevalence of overweight thuyết cho rằng viêm đóng vai trò quan and obesity among adults with diagnosed trọng trong cơ chế sinh bệnh học của diabetes-United States, 1988-1994 and 1999- 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004, ĐTĐ [7, 8]. 53 (45), pp.1066-1068. KẾT LUẬN 6. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Nồng độ CRP và IL-6 tăng rõ rệt ở BN Inflammation and insulin resistance. J Clin ĐTĐ týp 2 và có tương quan thuận với Invest. 2006, 116 (7), pp.1793-1801. đường máu đói, nồng độ insulin lúc đói và 7. Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR. HOMA-IR, do đó, CRP và IL-6 có thể et al. Markers of inflammation and prediction được xem như những dấu ấn sinh học of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis của ĐTĐ týp 2. risk in communities study): a cohort study. Lancet. 1999, 353, pp.1649-1652. TÀI LIỆU THAM KHẢO 8. Pickup JC. Inflammation and activated 1. King H, Aubert RE, Herman WH. Global innate immunity in the pathogenesis of type 2 burden of diabetes.1995-2005: prevalence, diabetes. Diabetes Care. 2004, 27, pp.813-823. numerical estimates, and projection. Diabetes 9. Stern M. Natural history of macrovascular Care. 1998, 21, pp.1414-1431. disease in type 2 diabetes. Role of insulin 2. Cockram et al. The epidemiology of resistance. Diabetes Care. 1999, 22 (Suppl 3), diabetes mellitus in the Asia-Pacific region. Hong Kong Med J. 2000, 6 (1), pp.43-52. pp.2-5. 3. Frolich M, Imhof A, Berg G et al. 10. Fagan TC, Deedwania PC. The cardiovascular Associtation between C-reactive protein and dysmetabolic syndrome. Am J Med. 1999, features of metalbolic syndrome: a population- 105 (1A), pp.77S-82S. base study. Diabetes Care. 2003, 23, pp.1835- 1839. 81
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 82