Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cách ly cho pallet lansoprazol

Nội dung text: Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cách ly cho pallet lansoprazol

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CÁCH LY CHO PALLET LANSOPRAZOL Lương Quang Anh*; Nguyễn Ngọc Chiến**; Nguyễn Đăng Hoà** TÓM TẮT Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cách ly cho pellet lansoprazol (LPZ). Đã khảo sát được ảnh hưởng của polyethylen glycol 6000, lutrol, talc và tỷ lệ chất rắn trong dịch bao đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Bao màng cách ly sử dụng polyme là polyvinyl alcol với tỷ lệ tăng khối lượng so với pellet lansoprazol là 7,5%. * Từ khoá: Pellet; Lansoprazol; Màng bao cách ly. STUDY ON FORMULATION OF BARRIER COATING OF LANSOPRAZOLE PELLETS SUMMARY Formulation of barrier coating of lansoprazole pellets was studied. The influences of polyethylene glycol 6000, Lutrol, talc and solid percentage on the productivity of pellets, dissolution of lansoprazole from pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were evaluated. The lansoprazole pellets were coated with polyvinyl alcohol up to 7.5% weight gain. * Key words: Pellet; Lansoprazole; Barrier coating. ĐẶT VẤN ĐỀ tan ở ruột. Hơn nữa, màng bao cách ly Lansoprazol là thuốc điều trị loét dạ cũng tiếp xúc với pellet nhân chứa dược dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm chất. Vì vậy, nghiên cứu xây dựng công proton, có sinh khả dụng cao [3, 6]. Hiện thức của màng bao cách ly có ý nghĩa quan nay, các chế phẩm chứa LPZ trên thị trường trọng, ảnh hưởng đến độ ổn định của pellet chủ yếu dưới dạng viên nang cứng chứa nhân cũng như pellet bao tan ở ruột. pellet bao tan ở ruột và đều phải nhập ngoại. Do đặc điểm dễ bị phân hủy trong NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ môi trường axít của dược chất, nên màng PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU bao tan ở ruột là yêu cầu bắt buộc cho 1. Nguyên liệu và trang thiết bị. dạng bào chế pellet LPZ [1]. Tuy nhiên, Nguyên liệu: LPZ đạt tiêu chuẩn do các polyme bao tan ở ruột thường có Dược điển Mỹ (USP 33), hydroxypropyl tính axít, vì chứa nhóm carboxyl tự do [5], methylcellulose E15 (HPMC), polyvinyl alcol ảnh hưởng đến độ ổn định của LPZ, nên (PVA), dinatri hydrophosphat (Na2HPO4), màng bao cách ly được sử dụng để ngăn polyethylen glycol 6000 (PEG 6000), lutrol, dược chất tiếp xúc trực tiếp với màng bao * Học viện Quân y ** Đại học Dược Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com) Ngày nhận bài: 01/04/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 13/05/2014 Ngày bài báo được đăng: 26/05/2014 18
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 talc, suglets kích thước 710 - 850 μm - Định lượng LPZ trong pellet bằng (Colorcon, Singapore) đạt tiêu chuẩn dược phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại dụng. Các dung môi, hoá chất khác đạt tiêu ở bước sóng 283 nm. Dung môi là methanol, chuẩn phân tích. có so sánh với dung dịch chuẩn nồng độ Trang thiết bị: hệ thống bao tầng sôi khoảng 10 µg/ml. Diosna (Đức), máy bao tầng sôi mini Caleva - Đánh giá độ hòa tan dược chất từ ( nh), máy quang phổ UV - Vis Hitachi U- pellet: sử dụng thiết bị cánh khuấy, tốc độ 1900 (Nhật), máy sắc ký lỏng hiệu năng quay 75 vòng/phút. Môi trường thử: 900 cao Shimadzu MQ220 (Nhật), hệ thống thử ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt nghiệm hoà tan Erweka DT600 (Đức). độ 37 ± 0,50C. Thời gian thử: 60 phút. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Mỗi cốc chứa lượng pellet tương ứng - Bào chế pellet LPZ bằng phương khoảng 30 mg LPZ. Đo mật độ quang ở pháp bồi dần với suglets là pellet trơ, bư ớc sóng 283 nm có so sánh với mẫu sử dụng thiết bị tầng sôi Diosna với các chuẩn (n = 3). thông số kỹ thuật: nhiệt độ khí vào 50oC, - Đánh giá tính kháng axít của pellet: độ mở của cửa gió (Fan) 90%, tốc độ sử dụng thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay phun dịch 4,8 - 6,6 ml/phút, áp suất khí 75 vòng/phút. Môi trường thử: 500 ml dung phun 1,5 - 2,0 bar, áp suất rũ 1,0 bar. Sau dịch axít HCl 0,1 N, nhiệt độ 37 ± 0,50C. đó, bao màng cách ly cho pellet bồi dần Thời gian thử: 60 phút. Mỗi cốc chứa bằng máy bao tầng sôi mini Caleva với lượng pellet tương ứng khoảng 30 mg các thông số kỹ thuật: nhiệt độ bao 420C, LPZ. Tính thời gian bắt đầu xuất hiện tốc độ phun dịch 40 ml/giờ, áp suất khí pellet bị biến màu và tỷ lệ pellet bị biến phun 1,0 bar, khí thổi vào buồng bao 80% màu sau 60 phút trong môi trường axít và tốc độ rung 10%. HCl 0,1 N (n = 6). - Hiệu suất bao pellet được tính theo công thức: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN H = x 100% 1. Ảnh hƣởng của PEG 6000 đến hiệu Trong đó, H: hiệu suất bao pellet (%); suất và khả năng giải phóng LPZ. m: khối lượng pellet tăng lên sau khi bao (g); M: khối lượng chất rắn trong dịch bao Với vai trò là chất hóa dẻo sử dụng đã d ng (g). trong công thức bao, khối lượng PEG 6000 có liên quan đến hiệu suất bao và độ dẻo - Độ dày màng bao được tính theo dai của màng bao, vì thế ảnh hưởng đến công thức: khả năng giải phóng dược chất. Tiến D = (a/b - 1) x 100% hành bao cách ly pellet bồi dần với công Trong đó, D: độ dày màng bao (%); a: thức có lượng PVA, lutrol, talc cố định, hàm lượng dược chất trước khi bao (%); chỉ thay đổi tỷ lệ PEG 6000 trong công b: hàm lượng dược chất sau khi bao (%). thức dịch bao. 20
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 Bảng 1: Ảnh hưởng của tỷ lệ PEG 6000 đến hiệu suất bao và khả năng giải phóng LPZ. CÔNG THỨC CÔNG THỨC 1 CÔNG THỨC 2 CÔNG THỨC 3 PEG 6000 (%) 1,0 1,25 1,5 Khả năng giải phóng LPZ (%) 89,29 90,85 90,46 Hiệu suất bao (%) 69,24 76,65 85,89 Quá trình bao Nhiều bụi Nhiều bụi Thuận lợi Khi tăng tỷ lệ PEG 6000, hiệu suất bao tăng lên, nhưng khả năng giải phóng dược chất không thay đổi. Hiệu suất bao đạt cao nhất khi tỷ lệ PEG 6000 là 1,5%. Vì vậy, lựa chọn tỷ lệ này để khảo sát tiếp theo. 2. Ảnh hƣởng của lutrol đến hiệu suất bao và khả năng giải phóng LPZ. Lutrol được sử dụng trong công thức dịch bao, vì nó là tá dược ổn định trong nhiều dạng bào chế. Đồng thời, lutrol ít hút ẩm trong quá trình bảo quản, nên làm tăng độ ổn định của màng bao cũng như của pellet nhân [2, 5]. Tuy nhiên, với tính chất là một polyme, nên tỷ lệ lutrol khác nhau cũng ảnh hưởng đến hiệu suất bao và khả năng giải phóng dược chất từ pellet. Bảng 2: Ảnh hưởng của lutrol đến hiệu suất bao và khả năng giải phóng LPZ. CÔNG THỨC CÔNG THỨC 4 CÔNG THỨC 3 CÔNG THỨC 5 CÔNG THỨC 6 Lutrol (%) 0,5 1,0 1,5 2,0 Khả năng giải phóng LPZ (%) 84,62 90,46 89,68 90,03 Hiệu suất bao (%) 76,27 85,89 81,62 75,56 Quá trình bao Nhiều bụi Thuận lợi Thuận lợi Khó khăn Khi tăng tỷ lệ lutrol, khả năng giải phóng dược chất tăng lên, đồng thời cũng làm tăng hiệu suất bao. Nhưng khi tỷ lệ lutrol tăng cao (2%), dịch bao có độ nhớt cao, gây khó khăn cho quá trình bao và làm giảm hiệu suất bao. Vì vậy, tỷ lệ lutrol 1% được lựa chọn cho các khảo sát tiếp theo. 3. Ảnh hƣởng của khối lƣợng talc đến hiệu suất bao. Bảng 3: CÔNG THỨC CÔNG THỨC 7 CÔNG THỨC 8 CÔNG THỨC 3 CÔNG THỨC 9 Talc (%) 0,5 1,0 1,5 2,0 Khả năng giải phóng LPZ (%) 91,05 90,32 90,46 90,55 Hiệu suất bao (%) 79,22 81, 49 85,89 75, 67 Hiện tượng có Hiện tượng có Quá trình bao Thuận lợi Nhiều bụi pellet bị dính pellet bị dính Khi sử dụng talc với tỷ lệ 0,5% và 1,0% (công thức 7 và công thức 8) có hiện tượng pellet bị dính đôi hoặc dính ba, hiệu suất bao chỉ đạt khoảng 80%. Quá trình bao thuận lợi và có hiệu suất cao nhất (85,89%) khi tỷ lệ talc 1,5% (công thức 3). 21
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 Tuy nhiên, khi tăng tỷ lệ talc lên 2,0% (công thức 9), hiệu suất bao giảm rõ rệt, xuất hiện nhiều bụi chất rắn trong buồng bao. 4. Ảnh hƣởng của tỷ lệ chất rắn trong dịch bao đến hiệu suất bao. Bảng 4: CÔNG THỨC CÔNG THỨC 10 CÔNG THỨC 3 CÔNG THỨC 11 CÔNG THỨC 12 Dung môi (ml) 26 20 16 13 Tỷ lệ chất rắn trong dịch bao (%) 7,5 10 12,5 15 Khả năng giải phóng LPZ (%) 89,36 90,46 91,12 - Hiệu suất bao (%) 81,35 85,89 75,30 - Quá trình bao Thuận lợi Thuận lợi Khó khăn Khó khăn ((-): không đo được) Tỷ lệ chất rắn trong dịch bao ảnh 5. Ảnh hƣởng của độ dày màng bao hưởng đến thể chất dịch bao và hiệu suất đến hiệu suất, khả năng giải phóng bao. Khi tăng lượng chất rắn trong dịch LPZ từ pellet bao cách ly và tính kháng bao, dịch bao có độ nhớt cao, quá trình axít của màng bao tan ở ruột. bao gặp khó khăn, hiệu suất bao giảm. Pellet bồi dần được bao cách ly với độ Với tỷ lệ chất rắn trong dịch bao chiếm 15%, dày màng bao khác nhau, sau đó bao tan súng phun bị tắc, quá trình bao không thể ở ruột tăng 25% khối lượng so với pellet tiếp tục. Với lượng chất rắn trong dịch đã bao cách ly, màng bao tan ở ruột có bao thấp, quá trình bao thuận lợi, nhưng công thức bao gồm eudragit L100, triethyl sẽ bị kéo dài. Kết quả cho thấy: khi tỷ lệ chất rắn thay đổi từ 7,5 - 12,5%, khả năng citrat, titan dioxyd, talc, sử dụng dung môi giải phóng dược chất không thay đổi. là hỗn hợp ethanol/nước. Các mẫu pellet Hiệu suất bao đạt cao nhất khi tỷ lệ chất bao tan ở ruột được thử độ hòa tan trong rắn là 10% và quá trình bao thuận lợi. môi trường axít HCl 0,1 N trong 60 phút Vì vậy, lựa chọn tỷ lệ chất rắn là 10% cho để đánh giá sơ bộ về khả năng kháng axít các khảo sát tiếp theo. của màng bao. Bảng 5: Ảnh hưởng của độ dày màng bao đến hiệu suất, khả năng giải phóng LPZ từ pellet bao cách ly và tính kháng axít của màng bao tan ở ruột. CÔNG THỨC CÔNG THỨC 3 CÔNG THỨC 13 CÔNG THỨC 14 Độ dày màng bao cách ly (%) 5 7,5 10 Khả năng giải phóng LPZ (%) 90,46 91,58 89,80 Hiệu suất bao cách ly (%) 85,89 84,49 83,93 Thời gian bắt đầu xuất hiện pellet bao tan ở ruột bị 32 56 56 biến màu (phút) Tỷ lệ pellet bao tan ở ruột bị biến màu sau 60 phút (%) 23,65 2,12 2,05 22
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 Khi độ dày màng bao tăng lên, khả Tµi liÖu tham kh¶o năng giải phóng dược chất trong môi 1. Bộ môn Bào chế. Một số chuyên đề về trường đệm pH 6,8 như nhau, hiệu suất bào chế hiện đại. Tài liệu đào tạo sau đại học. bao thay đổi không đáng kể. Ở công thức Trường Đại học Dược Hà Nội. 2005. 3, chỉ sau khoảng 32 phút đã xuất hiện pellet bị biến màu. Ở công thức 13 và 2. Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng. Tá dược công thức 14, thời gian này gần 60 phút. và chất phụ gia d ng trong dược phẩm, mỹ phẩm Tỷ lệ pellet bao tan ở ruột bị biến màu và thực phẩm. NXB Y học. 2006. sau 60 phút rất thấp ở công thức 13 và 3. Horn JR et al. Similarities and differences công thức 14 (khoảng 2%). Kết quả cho among delayed release proton-pump inhibitor thấy: độ dày của màng bao cách ly cũng formulations. Aliment Pharmacol Ther. 2005, làm tăng khả năng kháng axít của pellet 22, pp.20-24. bao tan ở ruột, là lớp bảo vệ thứ hai cho 4. Rahman MA et al. Recent advances in pellet nhân khi một phần môi trường axít pelletization technique for oral drug delivery: đã thấm qua lớp màng bao tan ở ruột sau A review. Current Drug Dev. 2009, 6 (1), thời gian thử nghiệm. Độ dày màng bao pp.122-129. 7,5% (công thức 13) được lựa chọn để 5. Rowe RC et al. Handbook of pharmaceutical tiến hành bao cách ly cho pellet nhân excipients. Pharmaceutical Press. 2009. chứa LPZ. 6. Shi S et al . Proton pump inhibitor: an update KẾT LUẬN their clinical use and pharmacokinetics. Eur J Đã xây dựng được công thức của màng Clin Pharmacol. 2008, 64, pp.935-951. bao cách ly cho pellet nhân chứa LPZ (pellet nhân được bào chế bằng phương pháp bồi dần). Thành phần của màng bao cách ly gồm polyvinyl alcol, polyethylen glycol 6000, lutrol, talc được hòa tan và phân tán đều trong dung môi thích hợp. Bao màng cách ly bằng polyvinyl alcol với tỷ lệ 7,5% so với pellet nhân chứa LPZ. 23
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 24