Nghiên cứu triệu chứng lâm sàng, dấu ấn sinh học và hoạt độ các enzym của một số ca bệnh mucopolysaccharidose I và II

Nội dung text: Nghiên cứu triệu chứng lâm sàng, dấu ấn sinh học và hoạt độ các enzym của một số ca bệnh mucopolysaccharidose I và II

1. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 NGHIÊN CỨU TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, DẤU ẤN SINH HỌC VÀ HOẠT ĐỘ CÁC ENZYM CỦA MỘT SỐ CA BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSE I VÀ II Lê Thị Thúy Hằng*; Nguyễn Thị Yến**; Trịnh Thanh Hùng*** Trần Thanh Tú****; Vũ Chí Dũng****; Cấn Thị Bích Ngọc**** TÓM TẮT Mucopolysaccharidose (MPS) là một nhóm bệnh di truyền do thiếu hụt 1 trong 11 enzyme của lysosome cần thiết để giáng hóa glycosaminoglycan (GAG) gây ứ đọng GAG. Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng các thể bệnh MPS I và II, đo GAG toàn phần và xác định hoạt độ một số enzyme. Đối tượng và phương pháp: 6 bệnh nhân (BN) MPS được phân loại dựa trên phân tích dữ liệu lâm sàng và hoạt độ enzyme. Kết quả: Tuổi chẩn đoán trung bình 8,3 ± 4,7; tỷ lệ các thể: Hurler 16,67%; Scheie 16,67%; Hunter 66,66%. GAG toàn phần tăng cao. Hoạt độ enzyme phù hợp với các thể bệnh đặc hiệu của MPS. Kết luận: phân tích triệu chứng lâm sàng, đo GAG toàn phần và xác định hoạt độ enzyme giúp phân loại các thể MPS và là cơ sở cho việc chọn lựa phương pháp điều trị đặc hiệu. * Từ khóa: Mucopolysaccharidose; Enzyme; Dấu ấn sinh học. CLINICAL FEATURES, BIOMARKER AND ENZYME ACTIVITIES IN SOME CASES OF MUCOPOLYSACCHARIDOSE I AND II SUMMARY MPS are a family of heritable disorders caused by deficiency of one of 11 lysosomal enzymes required for degradation of GAG. Objective: To describe clinical characteristics of MPS, quantify urinary GAGs and identify enzyme activities. Method: We performed clinical, radiological, and biochemical evaluations of the suspected patients, which allowed us to establish a definite diagnosis in 6 cases and to classify types for these patients. Results: Mean age was 8.3 ± 4.7 years. The rate of types included: Hurler 16.67%; Scheie syndrome 16.67%, Hunter syndrome 66.66%. Urinary GAGs were high, enzyme activities were in accordance with specific types of MPS. Conclusion: Analyzing clinical manifestations, urinary GAGs and enzyme activites will help classify types of MPS. Based on this classification, proper treatment will be established. 118
2. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 * Key words: Mucopolysaccharidose; Enzyme; Biomarkers. * Bệnh viện Quân y 103 ** Đại học Y Hà Nội *** Bộ Khoa học và Công nghệ **** Bệnh viện Nhi Trung ương Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng (hangv103@gmail.com) Ngày nhận bài: 11/08/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2014 Ngày bài báo được đăng: 29/09/2014 [2, 7, 9]. Hiện nay nhiều phương pháp ĐẶT VẤN ĐỀ điều trị tiên tiến được ứng dụng góp Bệnh mucopolysaccharidoses (MPS) phần cải thiện chất lượng cuộc sống là một nhóm bệnh di truyền hiếm gặp cho BN như: liệu pháp enzyme thay thế, do thiếu hụt bất cứ 1 trong 11 enzyme ghép tế bào gốc từ tủy xương, liệu pháp của lysosom cần thiết để giáng hóa gen, liệu pháp giảm chất chuyển hóa dở glycosaminoglycans, bao gồm keratan dang [6, 7, 9, 10]. Trong đó, liệu pháp sunfate, heparan sunfate, dermatan enzyme thay thế và ghép tủy được kết sunfate, chondrotin sunfate. Sự thiếu hợp điều trị cho MPS I, II. Việc điều trị hụt này gây tắc nghẽn quá trình chuyển sẽ đạt kết quả tốt nếu phát hiện bệnh hóa, dẫn đến tích tụ các chất gây độc tại sớm, đặc biệt phát hiện trước 2 tuổi, chỗ tắc, sản sinh ra sản phẩm chuyển nếu phát hiện muộn, sẽ rất khó hạn chế hóa trung gian và thiếu hụt sản phẩm những di chứng, đặc biệt là di chứng về bên dưới chỗ tắc dẫn đến thiếu hụt xương và tổn thương hệ thần kinh [6, 7, năng lượng. Bệnh được chia thành các 9, 10]. Tại Việt Nam, việc chẩn đoán thể phụ thuộc vào enzyme thiếu hụt: bệnh và thể bệnh còn gặp nhiều khó thiếu α-L-iduronidase gây MPS I (Hurler, khăn, nên chưa có phương pháp điều trị Scheie), thiếu iduronate-2-sulfate gây thích hợp cho từng BN [1]. Xuất phát từ MPS II (Hunter). Cả 2 thể đều gây tắc những yêu cầu thực tế trên, chúng tôi nghẽn quá trình chuyển hóa keratan tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu: sunfate và heparan sunfate [2, 3, 4, 5]. - Mô tả đặc điểm lâm sàng các thể Bệnh gây tổn thương đa cơ quan: bệnh mucopolysaccharidoses I, II. thoái hóa hệ thần kinh gây giảm trí nhớ, - Đo GAG toàn phần và xác định hoạt chậm phát triển tinh thần, loạn sản hệ độ enzyme tương ứng. xương, bao gồm: lùn, cong vẹo cột sống, xẹp đốt sống, cứng khớp gối, biến ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP dạng lồng ngực, dây chằng lỏng lẻo, NGHIÊN CỨU đục giác mạc, gan to, bộ mặt thô, giảm 1. Đối tƣợng nghiên cứu. thính lực và bệnh lý van tim [2, 6, 7]. 6 BN được chẩn đoán MPS tại Khoa Tỷ lệ mắc MPS khoảng 4,5/100.000 trẻ Nội tiết, Bệnh viện Nhi TW từ tháng 12 - đẻ sống [1, 7, 8]. Trên thế giới, MPS 2012 đến 9 - 2013. Lựa chọn BN dựa được nghiên cứu từ những năm 1919 vào tiêu chuẩn của Albano và CS (2000) 119
3. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 [1, 5, 6, 8]. châu Á (Bệnh viện Trường Đại học Quốc gia Đài Loan). * Tiêu chuẩn lâm sàng: chậm phát triển Xử lý số liệu theo phương pháp toán tinh thần, trí nhớ giảm (đánh giá dựa vào thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS đo IQ hoặc DQ), chậm phát triển thể chất 16.0. (đo cân nặng và chiều cao), rối loạn phát Đề tài được sự chấp thuận của Hội triển hình thái (bộ mặt thô, biến dạng đồng Y đức Bệnh viện Nhi W (ngày chấp xương khớp, cứng khớp, dây chằng lỏng thuận: 21 - 2 - 2012), được sự đồng ý của lẻo, có thể thoát vị rốn hoặc thoát vị bẹn), cha mẹ BN, đảm bảo tính bí mật cho đối gan, lách có thể to, có thể giảm thính lực tượng nghiên cứu. (khám chuyên khoa tai mũi họng), mắt có thể bị đục giác mạc (khám chuyên khoa KÕt qu¶ nghiªn cøu vµ bµn luËn mắt), tim có thể có bệnh lý van tim, suy tim (siêu âm tim). Do MPS là bệnh di truyền lặn nhiễm * Tiêu chuẩn xét nghiệm: đo GAG toàn sắc thể thường, nên tỷ lệ nam nữ ngang phần trong nước tiểu, đo hoạt độ enzyme nhau, riêng thể Hunter là di truyền lặn liên (BN được lấy 10 ml máu và 10 ml nước kết giới tính X nên bệnh hầu hết chỉ gặp ở tiểu vào ống nghiệm, bảo quản bằng gel bé trai. Ở nghiên cứu của chúng tôi, thể lạnh trong hộp xốp gửi labo xét nghiệm Hunter gặp ở 4 BN nam, nên tỷ lệ nam/nữ định lượng glycosaminoglycans toàn phần là 4/2. Tuổi chẩn đoán trung bình 8,3 ± trong nước tiểu). Đo nồng độ GAG trong 4,7, khá muộn, hầu hết BN khi mới đẻ ra nước tiểu bằng máy Spectrofluorometry có hình dạng bình thường, các triệu sử dụng dye dimethylene (DMB). Đo nồng chứng rõ nét dần từ 1 - 3 tuổi. Chúng tôi độ creatine niệu và so sánh tỷ số GAG/ gặp thể Hurler 16,67%; Scheie 16,67%; creatin với đường cong chuẩn. Ly tâm Hunter 66,66%. Nghiên cứu của Vũ Chí bệnh phẩm máu và tách bạch cầu, sau đó Dũng tại Bệnh viện Nhi TW trên 15 BN ủ với cơ chất đặc hiệu theo quy trình, đọc MPS, tuổi chẩn đoán trung bình 5,8 ± 3,7; kết quả trên máy Spectrofluorometry. thể Hurler 15,8%; thể Scheie 21,1%; thể Bệnh phẩm là bạch cầu lympho hoặc Hunter 21,1% [1]. Một nghiên cứu ở Hà huyết tương, trong nghiên cứu này hoạt Lan về tỷ lệ mắc MPS là 4,5/100.000 trẻ, độ enzyme đo ở cả 2 loại bệnh phẩm, kết trong đó Hurler 25%, Hunter 22,5%. Một quả hoạt độ enzyme tính theo protein nghiên cứu ở Brazil, thể Hurler chiếm huyết thanh. 5,3%, thể Hunter 10,5% [1, 8]. Sự khác biệt này là do Hà Lan và Brazil đã sàng 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. lọc ngay sau sinh cho một số lượng lớn Mô tả cắt ngang, cỡ mẫu tiện ích. trẻ, còn số liệu của chúng tôi chỉ là những BN được thăm khám lâm sàng, khai số liệu nghiên cứu ban đầu trên trẻ phần thác phả hệ gia đình, xét nghiệm đánh giá lớn đã bộc lộ khá nhiều triệu chứng gây chức năng các cơ quan tại Bệnh viện Nhi ảnh hưởng đến trí tuệ (chậm phát triển TW. Đo hoạt độ các enzyme tại labo tinh thần), hình thái, sinh hoạt (chậm nói, nghiên cứu về bệnh lysosom khu vực cứng khớp) mới đến khám bệnh, những 120
4. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 trẻ bị thể nặng như Hurler, phần lớn dễ bị tử vong sớm do biến chứng phổi và tim mạch nên cũng không được chẩn đoán. Chúng tôi gặp 2 BN MPS I, trong đó 1 BN là Scheie, 1 BN là Hurler, còn lại là thể Hunter. Nghiên cứu trên có 6 BN MPS, dựa vào triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm, đo GAG, hoạt độ enzyme, chúng tôi phân loại các thể MPS như sau. Bảng 1: Phân bố các thể MPS. ThÓ bÖnh nam N÷ Hurler (MPS I) 0 1 Scheie (MPS I) 0 1 Hunter (MPS II) 4 0 Tổng 4 2 Trong 6 ca bệnh, 4 BN là nam, chứng tỏ BN mắc thể Hunter khá cao, đây là thể bệnh di truyền lặn liên kết giới tính. 121
5. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 Bảng 2: Triệu chứng bắt đầu của BN MPS. TriÖu chøng b¾t ®Çu ChËm nãi ChËm ph¸t triÓn tinh thÇn Cøng khíp Hurler (MPS I) 1 Scheie (MPS I) 1 Hunter (MPS II) 1 1 2 Tổng 1 (16,67%) 2 (33,33%) 3 (50%) Trong 6 BN, 1 BN có biểu hiện triệu chứng đầu tiên là chậm nói, 2 BN biểu hiện chậm phát triển tinh thần tăng dần, 3 BN biểu hiện cứng khớp đầu tiên. Triệu chứng bộ mặt thô 6/6 BN (100%); biến dạng xương 6/6 BN (100%) gợi ý chẩn đoán sớm; cùng với biến dạng xương, đây là 2 triệu chứng dẫn tới tàn phế, hạn chế khả năng sinh hoạt và lao động của BN, mặc dù BN không bị suy giảm trí tuệ. Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng của từng thể MPS. Cøng BiÕn d¹ng MÆt th« Lïn Gan ThiÓu n¨ng Tæn th•¬ng Tæn th•¬ng Gi¶m thÝnh C¸c thÓ khíp (n) x•¬ng (n) (n) (n) to (n) trÝ tuÖ (n) tim (n) gi¸c m¹c (n) lùc (n) Hurler 1 1 1 1 0 1 0 1 1 (n = 1) Scheie 1 1 1 0 1 0 0 1 0 (n = 1) Hunter 3/4 4/4 4/4 1/4 2/4 2/4 1/4 0 3/4 (n = 4) Tổng số 5/6 6/6 6/6 2/6 3/6 3/6 1/6 2/6 4/6 (n/N) (%) (83,33) (100) (100) (33,33) (50) (50) (16,67) (33,33) (66,67) Cả 6 BN đều có bộ mặt thô và biến dạng xương. Triệu chứng cứng khớp chiếm tỷ lệ khá cao (5/6 BN = 83,33%). Bảng 4: GAGs trong nước tiểu và hoạt độ enzyme trong máu của BN MPS. Sinh ho¸ GAGs α - L - iduronidase iduronate-2-sulfate (mg/g creatinin) (10,74 (nmol/mg prot/giờ) (nmol/mg plasma/4 giờ) ThÓ bÖnh - 312,38) (25,9 - 57,7) (330,6 - 662) BN 1 (Scheie - MPSI) 434 0,43 BN 2 (Hurler - MPSI) 1019,5 0,12 BN 3 (Hunter - MPSII) 505,66 0,07 BN 4 (Hunter - MPSII) 755,36 0,14 BN 5 (Hunter - MPSII) 422,79 0,01 BN 6 (Hunter - MPSII) 615,08 1,49 Kết quả xét nghiệm đo GAGs nước tiểu và hoạt độ enzym máu nhận thấy cả 6 BN lượng GAGs trong nước tiểu đều tăng cao. 2 BN MPS I (thể Scheie và Hurler) giảm nhiều hoạt độ enzyme alpha- iduronidase. 4 BN MPS II (thể Hunter) giảm nhiều hoạt độ enzyme iduronidase sulfatase. 122
6. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 Trên thế giới hiện nay, nhiều nước đã đưa 2. Elizabeth f. Neufeld, Joseph Nuenzer. bệnh MPS vào chương trình sàng lọc sơ sinh, The mucopolysaccharidoses. The metabolic BN được phát hiện rất sớm, nên hạn chế basis of inherited disease - sixth edition. 2012, nhiều biến chứng. Ở Việt Nam, do điều kiện pp.1565-1587. kinh tế và kỹ thuật, BN thường đi khám ban 3. Roger Lawrence, Jillian R. Brown, Kanar đầu ở các chuyên khoa hô hấp, dinh dưỡng, Al-Mafraji et al. Disease-specific non-reducing mắt, tâm thần nên khi phát hiện bệnh đã ở end carbohydrate biomarkers for giai đoạn rất muộn, có đủ các triệu chứng tổn Mucopolysaccharidoses. Published in final edited form as: Nat Chem Biol. 2012, 8 (2), thương đa cơ quan. pp.197-204. doi:10.1038/nchembio.766. Với biểu hiện nhạy cảm lâm sàng dựa trên 4. Holt J, Poe MD, Escolar ML. Early các triệu chứng gợi ý sớm, việc thăm khám clinical markers of central nervous system cẩn thận và đầy đủ giúp bác sỹ chuyên khoa involvement in mucopolysaccharidosis type II. định hướng bệnh, không bỏ sót bệnh hiếm J Pediatr. 2011, Aug, 159 (2), pp.320-326.e2. gặp, cùng với sự hỗ trợ đắc lực của các xét 5. Garcia AR, Pan J, Lamsa JC, Muenzer J. nghiệm kiểm tra chức năng cơ quan, xét The characterization of a murine model of nghiệm GAGs, đo hoạt độ enzyme, phân tích mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). phân tử chúng ta sẽ phát hiện bệnh sớm, phát J Inherit Metab Dis. 2007, Sep 16. hiện đột biến gen ở từng BN để phục vụ quá 6. Nenad Blau, Georg F, Hoffmann James trình điều trị và tư vấn di truyền cho gia đình Leonard et al. The mucopolysaccharidoses. BN. Physician's Guide to the treatment and follow - up of metabolic diseases. Springer. 2006, KẾT LUẬN pp.195-203. Nghiên cứu 6 BN MPS chúng tôi nhận 7. Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and thấy: tuổi phát hiện bệnh thường muộn (> 2 oligosaccharidoses. In: Saudubray JM, van tuổi), triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là den Berg 2007. he G, Walter JH, eds. Inborn bộ mặt thô (100%), biến dạng xương metabolic diseases: Diagnosis and treatment. (100%), cứng khớp (83,33%), giảm thính lực 5th ed. New York, NY. Springer. 2012, chap 40. (66,67%), thiểu năng trí tuệ (50%), gan to 8. Oxford Monographs on Medical Genetisc (50%), tổn thương giác mạc (33,33%), lùn No 19 - Third edition. Mucopolysaccharidoses - (33,33%), tổn thương tim (16,67%). Lượng Chapter 5 Metabolic disorders - syndromes of GAGs trong nước tiểu và hoạt độ enzyme the head and neck. 1990, pp.99-117. trong máu phù hợp với các thể bệnh đặc hiệu 9. Grewal SS, Wynn R, Abdenur JE et al. của MPS. Safety and efficiency of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell transplantation in Hurler syndrome. TÀI LIỆU THAM KHẢO Genetic Medicine. 2005, 7 (2), pp.143-146. 1. Vũ Chí Dũng, Nguyễn Thị Hoàn, Bùi 10. D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Phương Thảo và CS. Chẩn đoán các thể bệnh Cox GF, Giugliani R et al. Diagnosis and trên những bệnh nhi được chẩn đoán treatment trends in mucopolysaccharidosis I: mucopolysaccharidose tại Bệnh viện Nhi TW. findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr. 2012, Jan 11. Tạp chí Nghiên cứu Y học. 2006, 44 (4), tr.10-14. 123