Nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả cải thiện enzym gan của laennec ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu

Nội dung text: Nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả cải thiện enzym gan của laennec ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CẢI THIỆN ENZYM GAN CỦA LAENNEC Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN DO RƢỢU Dương Quang Huy*; Trần Việt Tú*; Nguyễn Bá Vượng* và CS TÓM TẮT Nghiên cứu 78 bệnh nhân (BN) mắc bệnh gan do rượu được điều trị bằng phác đồ 4 tuần thuốc tiêm laennec có nguồn gốc từ nhau thai người (Công ty JBP Nhật Bản), kết quả cho thấy: - Laennec có tác dụng cải thiện enzym gan, thể hiện giảm nồng độ ALT và AST sau 2 tuần điều trị (95,2 ± 52,1 U/l giảm xuống 62,9 ± 47,1 U/l với ALT, 119,7 ± 137,3 U/l giảm xuống 51,1 ± 27,9 U/l với AST, p < 0,001) và tiếp tục giảm sau điều trị 4 tuần. GGT và bilirubin máu cũng cải thiện rõ. - Sau 4 tuần điều trị, 51,3% BN có ALT về mức bình thường, chỉ còn 13,8% BN nồng độ AST tăng > 60 U/l. - Thuốc laennec an toàn, không gây ra biến cố bất lợi có ý nghĩa lâm sàng trong thời gian nghiên cứu. * Tư khóa: Bệnh gan do rượu; Thuốc laennec; Hiệu quả cải thiện enzym; THE SAFETY AND EFFECT OF LAENNEC ON HEPATIC ENZYME IN PATIENTS WITH ALCOHOLIC LIVER DISEASE SUMMARY Study 78 patients with alcoholic liver disease who were taken 2 ml laennec SC or IM per day for 4 weeks, the result showed that: - Laennec recovered alcoholic hepatic injury: ALT decreased from 95.2 ± 52.1 U/l to 62.9 ± 47.1 U/l, AST declined from 119.7 ± 137.3 U/l to 51.1 ± 27.9 U/l within 2 treated weeks, p < 0.001. GGT and bilirubine were also recovered clearly. - At week 4, ALT decreased to normal in 51.3% of patients and only 13.8% of patients had AST over 60 U/l. - Laennec was safe without adverse events during the study. * Key words: Alcoholic liver disease; Laennec; The effect of laennec on hepatic enzyme. ĐẶT VẤN ĐỀ đoạn: gan nhiễm mỡ, viêm gan rượu, xơ gan và dẫn đến tử vong do biến chứng Bệnh gan do rượu là bệnh lý thường của tăng áp lực cửa cũng như suy chức gặp tại Việt Nam cũng như hầu hết các năng gan (vỡ tĩnh mạch thực quản, hôn nước trên thế giới với tỷ lệ không ngừng mê gan ) nếu không có các biện pháp gia tăng theo lượng rượu bia tiêu thụ hàng năm. Bệnh tiến triển qua 3 giai * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy (huyduonghvqy@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/03/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/05/2014 Ngày bài báo được đăng: 27/05/2014 110
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 nếu không có các biện pháp điều trị phù Chẩn đoán bệnh gan do rượu theo hợp. Tuy nhiên, hiện nay chưa có phác tiêu chuẩn của Hội Nghiên cứu Bệnh gan đồ điều trị chuẩn cho bệnh lý này tại Việt Hoa Kỳ (AASLD) (2010) [1]: Nam cũng như trên thế giới ngoài việc - Tiền sử lạm dụng rượu nhiều năm khuyến cáo bệnh nhân bỏ rượu và tăng (đánh giá theo bảng câu hỏi AUDIT của cường dinh dưỡng cho BN. Tổ chức Y tế Thế giới - WHO). Laennec là sản phẩm dược phẩm - Có dấu hiệu tổn thương gan trên xét được bào chế bằng cách tách bỏ lớp mỡ nghiệm (emzym gan AST, ALT tăng) và/ nhau thai, thủy phân bằng axít chlohydric, hoặc thay đổi hình thái gan trên lâm sàng thành phần chủ yếu chứa axít amin (gồm (gan to chắc) hoặc trên chẩn đoán hình 18 loại axít amin khác nhau với hàm ảnh (gan nhu mô thô, tăng âm). lượng 37,5 mg/ml). Thuốc đã được phép - Loại trừ các căn nguyên gây tổn lưu hành tại Nhật Bản từ năm 1974, Hàn thương gan khác như do virut, tắc mật, Quốc năm 2005, Liên Bang Nga năm thuốc 2008 với nhiều nghiên cứu chứng minh * Loại khỏi nhóm nghiên cứu những tính hiệu quả làm giảm enzym gan, hạn BN mắc bệnh gan do rượu có ALT < 60 chế tăng sinh tổ chức xơ và thúc đẩy tái U/l, xơ gan với điểm Child - Pugh > 12, tạo tế bào gan ở BN mắc bệnh gan do tiền sử dị ứng với thuốc chiết xuất từ rượu. Tuy nhiên, những dữ liệu về độ an động vật, phụ nữ có thai hoặc cho con toàn và hiệu lực của thuốc laennec trên bú, sử dụng thuốc ảnh hưởng đến enzym người Việt Nam hiện chưa được xác gan trong thời gian nghiên cứu định. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. nghiên cứu này nhằm thu thập các dữ Nghiên cứu theo phương pháp mô tả, liệu về: Tính an toàn và hiệu quả cải thiện theo dõi dọc tại thời điểm mốc nhận vào emzym gan của laennec trên người Việt nghiên cứu, sau điều trị 2 và 4 tuần. Nam mắc bệnh gan do rượu. Chúng tôi không thiết kế nhóm chứng, vì ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP tổng hợp y văn cho thấy nếu chỉ ngưng NGHIÊN CỨU rượu đơn thuần thì enzym gan sẽ chỉ 1. Đối tƣợng nghiên cứu. giảm chậm và có ý nghĩa sau ít nhất 1 78 BN mắc bệnh gan do rượu, điều trị tháng [2], đồng thời chúng tôi cũng cân nội và ngoại trú tại Khoa Nội tiêu hóa, nhắc vấn đề y đức nếu lựa chọn nhóm Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 06 - 2013 chứng là nhóm chỉ ngưng rượu, trong khi đến 11 - 2013, đồng thời thỏa mãn các laennec là thuốc đã được chứng minh có tiêu chí sau: hiệu quả cải thiện enzym gan trên người - Tuổi ≥ 18. Nhật Bản, Hàn Quốc và Nga. - Xét nghiệm tăng enzym gan ALT ≥ Tất cả BN chọn vào nghiên cứu đều 1,5 lần giới hạn cao nhất của bình thường được khám lâm sàng, đánh giá tình trạng (≥ 60 U/l). sử dụng rượu theo bảng câu hỏi AUDIT - Tự nguyện đồng ý tham gia nghiên của WHO và chỉ định xét nghiệm cận lâm cứu (ký vào phiếu thỏa thuận tham gia sàng cần thiết (enzym gan AST, ALT; nghiên cứu). GGT, bilirubin toàn phần, albumin máu, 112
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 chức năng thận, công thức máu, các 100% BN trong nghiên cứu là nam marker virut như HBsAg, anti-HCV ), giới, độ tuổi trung bình 47,2 ± 12,3, lứa siêu âm gan đánh giá tình trạng tổn tuổi hay gặp nhất 40 - 59 (76,9%), chỉ có thương gan. 4 BN ≥ 60 tuổi. Tiến hành điều trị: thuốc laennec BN bệnh gan do rượu là BN có tiền sử (Công ty JBP Nhật Bản cung cấp) tiêm hoặc đang sử dụng rượu. Chúng tôi sử bắp 2 ml/lần/ngày (1 ống/ngày) trong 5 dụng bộ câu hỏi AUDIT, gồm 10 câu hỏi ngày/tuần trong 4 tuần liên tục. Đây là liều của WHO để đánh giá tình trạng này của và thời gian điều trị theo đúng khuyến cáo BN trong nghiên cứu, vì đây là bộ câu hỏi của nhà sản xuất và theo kết quả các có độ nhạy và độ đặc hiệu cao so với các nghiên cứu lâm sàng sản phẩm này tại bộ câu hỏi khác (độ nhạy 51 - 97%, độ Hàn Quốc và Nhật Bản. đặc hiệu 78 - 96%) [3]. Kết quả cho thấy, Tại thời điểm sau 2 và 4 tuần điều trị, điểm AUDIT trung bình là 17,1, cao nhất đánh giá lại BN về cải thiện triệu chứng 34 điểm, trong khi chỉ cần điểm AUDIT lâm sàng (mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng), > 8 là đủ để đánh giá tình trạng lạm dụng xét nghiệm (enzym gan AST, ALT; GGT, rượu. Điều này cho thấy nhóm nghiên bilirubin, albumin, công thức máu ). cứu là những BN lạm dụng rượu nặng và Đánh giá tính an toàn của thuốc trong là nguyên nhân gây tổn thương gan mạn thời gian nghiên cứu bằng việc theo dõi tính. chặt chẽ bất thường lâm sàng và xét Bảng 2: Đặc điểm các xét nghiệm sinh nghiệm (công thức máu, chức năng thận, hóa máu tại thời điểm trước điều trị. phân tích nước tiểu), ghi chép đầy đủ X ± SD 95,2 ± 52,1 theo đúng qui định của Bộ Y tế. ALT (U/l) Min - Max 60 - 322 Xử lý số liệu theo phương pháp thống X ± SD 119,7 ± 137,3 kê y sinh học. AST (U/l) Min - Max 20 - 972 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU X ± SD 503,7 ± 605,6 VÀ BÀN LUẬN GGT (U/l) Min - Max 32 - 3056 Bảng 1: Đặc điểm chung của nhóm Bilirubin X ± SD 23,7 ± 21,2 nghiên cứu. (µmol/l) Min - Max 8 - 142 SỐ TỶ LỆ % LƯỢNG Tổn thương tế bào gan (thể hiện ALT Nam 78 100 và AST tăng) là một biểu hiện hay gặp ở BN mắc bệnh gan do rượu. Chúng tôi chọn Giới Nữ 0 0 vào nghiên cứu này những BN có ALT tăng < 40 14 18,0 trên 1,5 lần giá trị cao nhất của bình thường Nhóm 40 - 59 60 76,9 tuổi (≥ 60 U/l) và giá trị cao nhất có được là ≥ 60 4 5,1 322 U/l, trung bình 95,2 ± 52,1 U/l. Trong Tuổi trung bình 47,2 ± 12,3 khi đó AST có xu hướng tăng cao hơn Điểm AUDIT 17,1 ± 6,3 ALT (trung bình 119,7 ± 137,3 U/l, cao nhất 922 U/l). Kết quả này phù hợp với 113
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 nhiều nghiên cứu cho thấy với tổn thương giảm tổn thương gan. Do vậy, loại bỏ các gan do rượu, AST thường tăng cao hơn gốc tự do của quá trình chuyển hóa rượu ALT và tỷ lệ AST/ALT > 2 [1]. sẽ tốt hơn, theo Spahr và CS, điều này sẽ GGT tăng cao ở nhóm BN của chúng giúp làm giảm nồng độ GGT [4]. tôi (trung bình 503,7 ± 605,6 U/l, cao Bảng 4: Tỷ lệ BN cải thiện enzym gan nhất 3056 U/l) là một dấu hiệu của quá sau 2 và 4 tuần điều trị. trình oxy hóa quá mức từ sản xuất dư thừa gốc tự do của chuyển hóa rượu và SAU 2 TUẦN SAU 4 TUẦN khả năng chống oxy hóa của gan bị giảm n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % sút [4]. < 60 U/l 51 65,4 59 75,6 38 BN (48,7%) trong nghiên cứu có ALT < 40 U/l 25 32,1 40 51,3 tăng nồng độ bilirubin máu (> 17 µmol/l), < 60 U/l 58 74,4 68 87,2 BN tăng cao nhất 142 µmol/l. Tăng AST < 40 U/l 39 50,0 48 61,5 bilirubin là một trong các dấu hiệu nặng của bệnh gan do rượu, BN cần được điều Sau 2 tuần điều trị, 65,4% BN có ALT trị kịp thời [1]. trở về mức dưới 1,5 lần giới hạn trên giá Bảng 3: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa trị bình thường và 32,1% BN có ALT trở máu sau 2 và 4 tuần điều trị. về giá trị bình thường. Sau 4 tuần điều trị, những con số này tăng lên 75,6% và TRƯỚC SAU 2 SAU 4 51,3%. Kết quả này phù hợp với nhiều ĐIỀU TRỊ TUẦN TUẦN p ĐIỀU TRỊ ĐIỀU TRỊ nghiên cứu thực hiện đa trung tâm tại ALT 95,2 ± 62,9 ± 49,1 ± < 0,001 Nhật Bản và Hàn Quốc cho thấy thuốc (U/l) 52,1 47,1 35,5 laennec có tác dụng cải thiện enzym gan AST 119,7 ± 51,1 ± 47,6 ± < 0,001 ALT, AST ở khoảng 65% BN viêm gan do (U/l) 137,3 27,9 44,0 rượu [2]. GGT 503,7 ± 276,3 ± 204,3 ± < 0,001 * Tính an toàn của thuốc: (U/l) 605,6 254,1 212,0 - Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi Bilirubin 23,7 ± 13,2 ± 15, 2 ± < 0,001 không ghi nhận trường hợp nào tử vong (µmol/l) 21,2 6,3 12,6 hay biến cố bất lợi nghiêm trọng nào của Ngưng rượu kết hợp với điều trị thuốc thuốc laennec. laennec cho thấy có hiệu quả làm giảm - Các chỉ số công thức máu, 10 chỉ tiêu tổn thương gan rõ rệt, thể hiện enzym nước tiểu không có thay đổi sau 2 và 4 gan ALT, AST đều giảm rõ rệt sau 2 tuần tuần điều trị. điều trị và tiếp tục giảm hơn nữa khi kéo - 7 BN (8,9%) có biểu hiện đau, sưng dài liệu trình điều trị lên 4 tuần, p < 0,001. tại chỗ tiêm, nhưng tự thuyên giảm. Nguy Nhiều nghiên cứu trước cũng cho thấy cơ đau tại chỗ tiêm không cao hơn mức liệu pháp dinh dưỡng tỏ ra khá hiệu quả tối thiểu trong thực hành lâm sàng thường cho BN mắc bệnh gan do rượu. Laennec quy và không có ý nghĩa lâm sàng. chứa chủ yếu axít amin phân nhánh, có Tất cả BN trong nghiên cứu đang tác dụng dinh dưỡng tế bào gan nên giúp được tiếp tục theo dõi để đánh giá tác tế bào gan khôi phục tổn thương, làm dụng bất lợi xa nếu có. 114
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu trên 78 BN mắc bệnh gan 1. AASLD Practice Guidelines. Alcoholic do rượu, được điều trị bằng phác đồ liver disease. Hepatology. 2010, 1, pp.307-328. 4 tuần thuốc tiêm laennec có nguồn gốc 2. Hiedo Ueda và CS. Thử nghiệm mù đôi từ nhau thai của Công ty JBP Nhật Bản, hiệu quả của laennec đối với bệnh gan mạn kết quả cho thấy: tính. Tạp chí Y học Kurume. 1976 (tài liệu - Laennec có tác dụng cải thiện enzym dịch từ tiếng Nhật). gan, thể hiện giảm nồng độ ALT và AST 3. Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, sau 2 tuần điều trị (95,2 ± 52,1 U/l giảm De la Fuente JR, Grant M. Development of xuống 62,9 ± 47,1 U/l với ALT, 119,7 ± the alcohol use disorders identification test 137,3 U/l giảm xuống 51,1 ± 27,9 U/l với (AUDIT): WHO collaborative project on early AST, p < 0,001) và tiếp tục giảm khi kéo detection of persons with harmful alcohol dài điều trị 4 tuần. GGT và bilirubin máu consumption-II. Addiction. 1993, 88, pp.791-804. cũng cải thiện rõ. 4. Spahr L, Hadengue A. Alcoholic liver - Sau 4 tuần điều trị, ALT về mức bình disease: Natural history, diagnosis, clinical thường ở 51,3% BN, chỉ còn 13,8% BN features, evaluation, prognosis and management. có tăng nồng độ AST > 60 U/l. Textbook of Hepatology: From Basic Science - Thuốc laennec an toàn, không gây ra to Clinical Practice (Vol 2), ed. J. Rodés, et al. các biến cố bất lợi có ý nghĩa lâm sàng Massachusettes, USA, Oxford, UK, Victoria, trong thời gian nghiên cứu. Australia: Blackwell. 2007, pp.1157-1178. 115
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 116