Nghiên cứu nồng độ và mối liên quan của nterleukin 6, interleukin 10 với mức độ tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính

Nội dung text: Nghiên cứu nồng độ và mối liên quan của nterleukin 6, interleukin 10 với mức độ tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA NTERLEUKIN 6, INTERLEUKIN 10 VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƢƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH Ở BỆNH NHÂN BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN TÍNH Nguyễn Thanh Xuân*; Nguyễn Oanh Oanh** Đỗ Khắc Đại*; Lê Văn Đông* TÓM TẮT Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, vữa xơ động mạch là một bệnh viêm thành động mạch, trong đó có sự tham gia ngay từ đầu của các tế bào viêm và cytokine viêm. Trong nghiên cứu, chúng tôi định lượng nồng độ huyết tương của cytokine tiền viêm interleukin 6 (IL-6) và cytokine chống viêm interleukin 10 (IL-10) ở 109 bệnh nhân (BN), trong đó, 78 BN hẹp động mạch vành (ĐMV), 31 BN hẹp không ý nghĩa. Đánh giá mối liên quan của các cytokine này với tổn thương, bao gồm mức độ và số nhánh ĐMV bị hẹp. Kết quả cho thấy nồng độ IL-6 trong huyết tương BN hẹp ĐMV có ý nghĩa so với nhóm hẹp không ý nghĩa (9,3 ± 13,9 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml; p < 0,05). Ngược lại, nồng độ IL- 10 huyết tương trong nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa thấp hơn so với nhóm hẹp không ý nghĩa (4,3 ± 1,8 pg/ml, 14,7 ± 42,4 pg/ml; p < 0,05). BN có mức độ tổn thương hẹp nặng có nồng độ IL-6 huyết tương (10,8 ± 15,2 pg/ml, 3,3 ± 1,5 pg/ml; p < 0,05) và hẹp nhiều ĐMV (11,3 ± 17 pg/ml, 6,0 ± 5,4 pg/ml, p < 0,05) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm tổn thương hẹp vừa và hẹp một ĐMV. * Từ khóa: Bệnh động mạch vành mạn tính; IL-6; IL-10. CONCENTRATIONS AND ASSOCIATION OF INTERLEUKIN 6, INTERLEUKIN 10 AND THE DEGREE OF CORONARY ARTERY LESIONS IN PATIENTS with CHRONIC CORONARY ARTERY DISEASE SUMMARY Recent evidences suggest that atherosclerosis is a chronic inflammatory process. In this study, we examined plasma concentrations of interleukin 6 (IL-6), a pro-imflamatory cytokine, and interleukin-10 (IL-10), a anti-inflammatory cytokine in 109 patients, 78 patients had coronary artery stenosis, 31 patients who have no significant coronary artery stenosis. The association of these cytokines with degrees of stenosis and numbers of affected coronary artery vessels were also evaluated. The results showed that plasma levels of IL-6 in patients with coronary artery stenosis were significantly higher than that in the stenosis group without significance (9.3 ± 13.9 pg/ml, 3.6 ± 3.3 pg/ml; p < 0,05). In contrast, plasma levels of IL-10 in the group with coronary artery stenosis were significantly lower than that in the stenosis group without signicance (4.3 ± 1.8 pg/ml, 14.7 ± 42.4 pg/ml; p < 0,05). Coronary artery disease with severe stenosis has plasma concentration of IL-6 (10.8 ± 15.2 pg/ml, 3.3 ± 1.5 pg/ml; p < 0,05) and multiple vessel (11.3 ± 17 pg/ml, 6.0 ± 5.4 pg/ml, p < 0.05) significantly higher than that in the mild lesion group and one vessel. * Key word: Chronic coronary artery disease; IL-6; IL-10. * Học viện Quân y ** Bệnh viện 103 Người phản hồi: (Corresponding): Nguyễn Thạnh Xuân (bsxuanhatay@gmail.com) Ngày nhận bài: 27/11/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 7/1/2014 Ngày bài báo được đăng: 20/1/2014 221
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 ĐẶT VẤN ĐỀ hành đề tài với mục tiêu: Xác định nồng độ Bệnh ĐMV là bệnh thường gặp ở các nước IL-6, IL-10 ở BN có bệnh ĐMV mạn tính; phát triển và có xu hướng ngày càng gia Khảo sát mối liên quan của các cytokine với tăng ở các nước đang phát triển. Ở Việt mức độ tổn thương ĐMV. Nam, theo Nguyễn Lân Việt và CS (2010) các bệnh lý mạch vành có chiều hướng tăng rõ ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP rệt, 11,2% năm 2003 lên tới 24% trong năm NGHIÊN CỨU 2007 [1]. Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, vữa xơ động mạch là một bệnh viêm thành 1. Đối tƣợng nghiên cứu. động mạch, trong đó có sự tham gia ngay từ 109 BN điều trị nội trú tại Khoa Tim đầu của các tế bào viêm, cytokine viêm và mạch (Khoa A2), Bệnh viện 103 từ 11 - quá trình phát triển của vữa xơ là sự thay đổi cân bằng của các cytokine tiền viêm và chống 2011 đến 04 - 2013, có chỉ định, chụp ĐMV viêm [3]. chọn lọc. Dựa vào kết quả chụp ĐMV chia IL-6 là một cytokine tiền viêm được sản làm 02 nhóm: xuất bởi nhiều loại tế bào như đại thực bào, - Nhóm nghiên cứu: 78 BN có kết quả tế bào lympho, tế bào mono và nguyên bào chụp ĐMV hẹp có ý nghĩa: là những BN có sợi. Một số lượng lớn IL-6 được tìm thấy tổn thương ĐMV hẹp ≥ 50% đường kính trong mảng vữa xơ động mạch ở người. lòng động mạch. Nhiều nghiên cứu thấy nồng độ IL-6 xuất - Nhóm chứng: 31 BN có kết quả chụp hiện trong huyết tương có giá trị dự báo ĐMV bình thường. mắc bệnh ĐMV trong tương lai. Nồng độ IL- * Tiêu chuẩn loại trừ: BN có creatinin 6 có giá trị phân biệt giữa người đau thắt > 120 μmol/l. Nhồi máu cơ tim trong giai ngực ổn định với người bình thường, tăng đoạn cấp, loạn nhịp tim đe dọa tính mạng. cao ở người đau thắt ngực không ổn định Chấn thương hoặc tai biến mạch máu não so với cơn đau thắt ngực ổn định. IL-6 tăng < 3 tháng. Các bệnh kèm theo như viêm nhiều ở nhóm BN có hội chứng mạch vành khớp, bệnh hệ thống, nhiễm trùng cấp tính, cấp so với nhóm bệnh ĐMV mạn tính và hoặc kín đáo (CRP huyết tương > 50 mg/l, nhóm chứng [5]. VS giờ đầu > 50 mm). IL-10 là một cytokine chống viêm. Thực nghiệm trên động vật cho thấy nồng độ IL- 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 10 thấp dẫn đến phát triển tổn thương xơ Nghiên cứu mô tả cắt ngang có so sánh vữa động mạch trên diện rộng và không ổn đối chứng. Tất cả BN tham gia nghiên cứu định. Gần đây, nhiều bằng chứng cho thấy được khám lâm sàng, làm bệnh án, chụp vai trò bảo vệ của IL-10 trong vữa xơ động ĐMV chọn lọc và lấy máu xét nghiệm theo mạch. Một quan điểm nhìn nhận mới đối chỉ định của bác sỹ điều trị. Định lương với bệnh ĐMV là quá trình viêm mạn tính có cytokine IL-6 và IL-10 trong huyết tương thể mở ra hướng mới cho quản lý bệnh tim máu tĩnh mạch buổi sáng (nhịn ăn 8 giờ) thiếu máu cục bộ [7]. bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang, Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu bằng kit và hệ thống phân tích đồng bộ Bio- đánh giá vai trò của IL-6 và IL-10 trong Plex của Hãng Bio-Rad (Mỹ) theo mô tả của bệnh ĐMV mạn tính. Vì vậy, chúng tôi tiến Đỗ Khắc Đại và CS [2]. 223
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bi ể u đ ồ 1: Biểu diễn đường cong ROC VÀ BÀN LUẬN nồng độ IL-6 huyết tương nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa và nhóm hẹp không ý nghĩa. 1. Nồng độ IL-6 và IL-10 huyết tƣơng Kết quả ở bảng 1 cho thấy khác biệt có ý nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa và nhóm hẹp nghĩa thống kê giữa BN hẹp ĐMV có ý không ý nghĩa. nghĩa và nhóm hẹp ĐMV không ý nghĩa. Nồng độ cytokine tiền viêm IL-6 trong huyết n tương của nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa cao p n hơn nhóm hẹp không ý nghĩa (p < 0,05). Ngược lại, nhóm BN hẹp ĐMV có ý nghĩa IL-6 (pg/ml) 3,6 ± 3,3 9,3 ± 13,9 < 0,05 có nồng độ IL-10 huyết tương thấp hơn so với nhóm hẹp không ý nghĩa (p < 0,05). Khi IL-10 (pg/ml) 14,7 ± 42,4 4,3 ± 1,8 < 0,05 phân tích giá trị nồng độ IL-6 giữa hai nhóm thấy diện tích dưới đường cong là 0,799 ở * Đường ROC nồng độ IL-6 huyết tương mức ý nghĩa tốt, có giá trị trong dự báo giữa nhóm I và nhóm II: mức độ tổn thương ĐMV giữa nhóm hẹp có ý nghĩa và nhóm không ý nghĩa, điểm cắt ROC Curve được đề nghị là 3,89 pg/ml, với độ nhạy 69,23% và độ đặc hiệu lên tới 80,65% (biểu đồ 1). Kết quả này tương tự với các tác giả khác, Barbara J.M.H. Jefferis thấy nhóm bệnh ĐMV có nồng độ IL-6 huyết tương (2,75 pg/ml, 2,29 pg/ml, p < 0,001) và nồng độ CRP (2,51 mg/l, 1,45 mg/l, p < 0,001) cao hơn so với nhóm chứng có ý nghĩa Sensitivity thống kê [4]. Hem C. Jha nghiên cứu 192 BN bệnh ĐMV (148 nam, 44 nữ) cho kết quả nồng độ của cytokine tiền viêm IL-6 trong huyết tương bệnh ĐMV cao hơn nhóm chứng (p < 0,05), ngược lại, nồng độ 1 - Specificity IL-10 trong nhóm bệnh ĐMV thấp hơn so (Diagonal segments are produced by ties) với nhóm chứng (p < 0,001) [5]. Nhiều kết quả nghiên cứu được công bố AUC: (95% CI): 0,799 (0,700 - 0,898); cũng đề cập đến vai trò của cytokine viêm p < 0,0001; điểm cắt đề nghị: 3,89 pg/ml; trong nhóm bệnh ĐMV, các cytokine tiền Se: 69,23%; Sp: 80,65%. viêm thúc đẩy sự phát triển của tổn thương (AUC: diện tích dưới đường cong; CI: độ vữa xơ thành động mạch. Ngược lại, cytokine tin cậy; Se: độ nhạy; Sp: độ đặc hiệu). chống viêm có xu hướng làm ổn định tổn thương vữa xơ, ức chế tiết cytokine tiền viêm. Vấn đề này ở Việt Nam còn rất mới mẻ, chưa có nhiều nghiên cứu thực hiện, 224
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 kết quả của chúng tôi đã góp phần đưa ra (3) tiền đề cho các nghiên cứu về cytokine tiền viêm và chống viêm giữa BN bệnh ĐMV với p < IL-6 (pg/ml) 3,6 ± 3,3 6,0 ± 5,4 11,3 ± 17 1-3 nhóm chứng. 0,05 2. Mối liên quan của IL-6 và IL-10 với P > IL-10 (pg/ml) 14,7 ± 42,4 3,7 ± 1,9 4,7 ± 1,7 mức độ hẹp ĐMV. 0,05 Phân tích 78 BN hẹp ĐMV có ý nghĩa, Nhóm hẹp nhiều ĐMV có nồng độ IL-6 chia thành 02 nhóm: nhóm hẹp vừa, từ 50 - cao hơn nhóm hẹp không ý nghĩa (11,3 ± 74% đường kính lòng ĐMV (2), nhóm hẹp 17 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml, p < 0,05), không nặng ≥ 75% đường kính lòng ĐMV (3) thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê với (bảng 2). Chia số nhánh ĐMV bị hẹp thành nhóm hẹp một ĐMV. Nồng độ IL-10 trong 02 nhóm: nhóm hẹp một ĐMV (2), nhóm nhóm hẹp nhiều ĐMV thấp hơn nhóm hẹp hẹp nhiều ĐMV (2) (bảng 3). không ý nghĩa, nhưng khác biệt không có ý Bảng 2: Mối liên quan của IL-6, IL-10 với nghĩa thống kê (p > 0,05). Nghiên cứu của mức độ hẹp đường kính lòng ĐMV. Qiaowen Li trên nhóm BN hẹp ĐMV trong 40 tháng thấy, nhóm biến chứng nhồi máu cơ tim cấp có nồng độ IL-18 huyết tương HÑp 50 - HÑp ≥ n 74% 75% p cao hơn so với nhóm không có biến chứng (n = 16) (n = 62) nhồi máu cơ tim cấp (221,16 ± 78,30 ng/l, (2) (3) 170,27 ± 50,84 ng/l, p < 0,05). Ngược lại, p < IL-6 (pg/ml) 3,6 ± 3,3 3,3 ± 1,5 10,8 ± 15,2 1,2-3 0,05 nồng độ IL-10 giảm (117,76 ± 38,94 ng/l, p < 99,6 ± 35,17 ng/l, p < 0,05) [6]. Vladimira IL-10 (pg/ml) 14,7 ± 42,4 2,9 ± 1,6 4,7 ± 1,6 1-3 0,05 Muzkova thấy nhóm BN hẹp ĐMV có chỉ Nhóm BN có tổn thương hẹp ĐMV mức định can thiệp hoặc phẫu thuật và nhóm độ nặng có nồng độ IL-6 huyết tương cao hẹp ĐMV có ý nghĩa có nồng độ IL-6 huyết hơn so với nhóm tổn thương ĐMV mức độ tương cao hơn nhóm chứng (4,83 ± 0,88 ng/l, vừa và nhóm hẹp không ý nghĩa (10,8 ± 4,42 ± 1,0 ng/l, 2,99 ± 0,65 ng/l, p < 0,05) 15,2 pg/ml, 3,3 ± 1,5 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml; [8]. Nghiên cứu của Wenwei Liu cho thấy, p < 0,05). Nồng độ IL-10 ở nhóm huyết nồng độ IL-10 trong huyết tương nhóm tương trong nhóm tổn thương hẹp ĐMV không tái hẹp sau đặt stent thấp hơn nhóm mức độ nặng thấp so với nhóm hẹp không tái hẹp (nhóm không tái hẹp 24,6 ± 7,72 ng/l ý nghĩa (4,7 ± 1,6 pg/ml, 14,7 ± 42,4 pg/ml; thấp hơn 8,2 ± 3,39 ng/l, p < 0,001) và p < 0,05). Tuy nhiên, không có sự khác biệt những BN có nồng độ IL-10 trong huyết giữa hai nhóm tổn thương hẹp ĐMV mức tương giảm có nguy cơ tái hẹp cao [9]. Như độ nặng và mức độ vừa (p > 0,05). vậy, có mối liên quan giữa cytokine viêm và Bảng 3: Mối liên quan của IL-6, IL-10 với mức độ tổn thương ĐMV, tổn thương vữa số nhánh ĐMV bị hẹp. xơ thành động mạch do nhiều nguyên nhân, từ yếu tố nguy cơ truyền thống (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid HÑp mét HÑp n p §MV nhiÒu máu, thừa cân). Gần đây, nhiều nghiên cứu (n = 30) §MV công bố vai trò của cytokine viêm trong phát (2) (n = 48) 225
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 triển của tổn thương vữa xơ thành động 3. Antonino Mazzone. Plasma levels of interleukin mạch. Nghiên cứu của chúng tôi thấy có sự 2, 6, 10 and phenotypic characterization of circulating khác biệt về nồng độ cytokine tiền viêm IL-6 T lymphocytes in ischemic heart disease. Atherosclerosis. 1999, 145, pp.369-374. trong huyết tương giữa các nhóm tổn thương ĐMV do vữa xơ. Kết quả này bước 4. Barbara J.M.H. Jefferis, et al. Interleukin 18 and coronary heart disease: Prospective study đầu góp phần đưa cytokine viêm để đánh and systematic review. Atherosclerosis. 2011, 217, giá tổn thương ĐMV trong lâm sàng. pp.227-233. KẾT LUẬN 5. Hem C.Jha, MSc, Aabha Divya, MBBs, Jha et al. Plasma circulatory markers in male and Nhóm BN hẹp bệnh ĐMV có nồng độ IL- female patients with coronary artery disease. 6 trong huyết tương cao hơn có ý nghĩa Heart and Lung. 2010, Vol 39, No 4, pp.296-303. (9,3 ± 13,9 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml, p < 0,05), 6. Qiaowen Li, Zhiliang Li. Evaluated plasma trong khi đó nồng độ cytokine chống viêm interleukin-18/interleukin-10 ratio is a risk factor IL-10 (4,3 ± 1,8 pg/ml, 14,7 ± 42,4; p < for acute coronary syndromes in patients with 0,05) thấp hơn so với nhóm hẹp không ý stable angina pectoris. Cardiology Journal, nghĩa. Điểm cắt được đề nghị đối với nồng Pubmed, 2013, Doi: 10.5603/Cj. A2013.0057. độ IL-6 huyết tương là 3,89 pg/ml, độ nhạy 7. Roberto H Heinisch. Serial changes in 69,23%, độ đặc hiệu 80,65% trong định plasma levels of cytokines in patients with coronary artery disease. Asc Health Manag. 2005; 1 (3), hướng nhóm hẹp ĐMV có ý nghĩa so với pp.245-250. nhóm hẹp không ý nghĩa. 8. Vladimira Muzakova. Inverse correlation Nồng độ IL-6 huyết tương trong nhóm between plasma β-Carotene and interleukin-6 in BN hẹp ĐMV mức độ nặng cao hơn so với patients with advanced coronary artery disease. nhóm BN tổn thương mức độ vừa, và nhóm Int J Vitam Nutr Res. 2010, 80 (6), pp.369-377. hẹp không ý nghĩa ((10,8 ± 15,2 pg/ml, 9. WenWei Liu, Yongsheng Liu. Plasma 3,3 ± 1,5 pg/ml, 3,6 ± 3,3 pg/ml; p < 0,05); levels of interleukin 18, interleukin 10, and matrix nhóm hẹp nhiều ĐMV cao hơn nhóm hẹp metalloproteinase-9 and - 137G/C Polymorphism of interleukin 18 are associated with incidence of không ý nghĩa (11,3 ± 17 pg/ml, 3,6 ± 3,3 in-stent restenosis after percutaneous coronary pg/ml, p < 0,05). Nồng độ IL-10 huyết tương intervention. Inflammation, 2013, Doi: 10.1007/s trong nhóm hẹp ĐMV nặng thấp hơn so với 10753-013-964-6. nhóm hẹp không ý nghĩa (4,7 ± 1,6 pg/ml, 14,7 ± 42,4 pg/ml; p < 0,05). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Lân Việt và CS. Nghiên cứu mô hình bệnh tật ở BN điều trị nội trú tại Viện Tim mạch Việt Nam trong thời gian 2003-2007. Tạp chí Tim mạch học Việt Nam. 2010, số 52, tr.11-18. 2. Đỗ Khắc Đại, Lê Văn Đông và CS. Kết quả xét nghiệm đồng thời 9 cytokine trong dịch màng phổi BN ung thư và lao phổi bằng công nghệ flowcytometry-assisted immunoassay. Tạp chí Y - Dược học Quân sự. 2007, số 32 (5), tr.17-24. 226
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 227