Nghiên cứu nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và mối liên quan với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối

Nội dung text: Nghiên cứu nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và mối liên quan với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối

1. 8 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI Hoàng Trọng Ái Quốc1, Võ Tam2, Hoàng Viết Thắng2 (1) Nghiên cứu sinh Trường Đại học Y Dược - Đại học Huế (2) Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược Huế Tóm tắt Mục tiêu: Nghiên cứu nhằm xác định nồng độ Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) chưa được điều trị lọc máu chu kỳ; đánh giá mối liên quan giữa nồng độ ADMA với một số yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNCTM) ở các bệnh nhân này. Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu: Đây là một nghiên cứu cắt ngang có đối chứng. Nồng độ ADMA huyết tương và các thông số khác được đo ở 30 bệnh nhân BTMGĐC chưa điều trị lọc máu chu kỳ và 30 người khỏe mạnh đối chứng. Nồng độ ADMA huyết tương được xác định bằng phương pháp phân tích hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA) trên máy EvolisTM Twin Plus. Các kết quả được xử lý bằng phần mềm SPSS 19.0. Kết quả: Nồng độ trung bình ADMA huyết tương ở bệnh nhân BTMGĐC chưa lọc máu chu kỳ là 0,88 ± 0,27 µmol/L và ở người khỏe mạnh là 0,49 ± 0,13 µmol/L (sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p <0,01). Nồng độ trung bình ADMA của nam và nữ không khác nhau (p>0,05). Tương quan giữa ADMA với BMI (r=- 0,31, p<0,05). Tương quan giữa nồng độ ADMA với nồng độ Hb (r=-0,58, p<0,01) và Hct (r=-0,60, p<0,01). Tương quan giữa nồng độ ADMA với MLCT (r=-0,63, p<0,01). Kết luận: Nồng độ trung bình ADMA huyết tương ở bệnh nhân BTMGĐC chưa lọc máu chu kỳ tăng cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Có mối tương quan nghịch giữa nồng độ ADMA với BMI, với nồng độ Hb, với Hct và với MLCT. Từ khóa: Asymmetric Dimethylarginine; Bệnh thận mạn giai đoạn cuối; Yếu tố nguy cơ tim mạch; Tương quan. Abstract PLASMA ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE LEVEL AND THE ASSOCIATION WITH CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN END STAGE CHRONIC KIDNEY DISEASE Hoang Trong Ai Quoc1, Vo Tam2, Hoang Viet Thang2 (1) PhD student of Hue University of Medicine and Pharmacy Objectives: To assess the levels of plasma ADMA in end stage renal disease (ESRD) patients without dialysis and its association with cardiovascular risk factors. Materials and Methods: This is a controlled cross-sectional study. Plasma ADMA level and other variables were measured in 30 patients of ESRD without dialysis and in 30 control healthy persons. Plasma ADMA levels were determined by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) using kits provided by - Địa chỉ liên hệ: Hoàng Trọng Ái Quốc, email: hoangtrongaiquoc@gmail.com - Ngày nhận bài: 23/3/2016 *Ngày đồng ý đăng: 15/4/2016 * Ngày xuất bản: 10/5/2016 50 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32
2. immunodiagnostic AG, Germany. Data was analyzed by SPSS 19.0. Results: Mean level of ADMA in ESRD patients was 0.88 ± 0.27 µmol/L. Mean level of ADMA in healthy people was 0.49 ± 0.13 µmol/L, with signifi ciant difference (p<0.01). There was not signifi ciant difference of mean level of ADMA between male and female. Plasma ADMA levels were not correlated with age, serum CRP and cholesterol levels. There were correlation between ADMA level and BMI (r=-0.31, p<0.05), and Hb level (r=-0.58, p<0.01), and Hct (r=-0.60, p<0.01). It existed correlation between ADMA level and estimated glomerular filtration rate (GFR) (r=-0.63, p<0.01). Conclusion: In ESRD, mean level of ADMA is 0.88 ± 0.27 µmol/L. There is a signifi ciant elevation of ADMA level in ESRD compared to healthy people. A negative correlation exists between ADMA level with BMI, Hb level, Hct and eGFR. Keywords: Asymmetric dimethylarginine, end stage chronic kidney disease, cardiovascular risk factor, correlation. 1. Đặt vấn đề Yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch (YTNCTM) Bảng 1.1. Các YTNCTM ở bệnh nhân BTMT là yếu tố liên quan với sự gia tăng khả năng bị mắc Các YTNC Các YTNC không bệnh tim mạch. Các YTNCTM được thừa nhận truyền thống truyền thống từ lâu như hút thuốc lá, uống rượu, tăng huyết áp Tuổi già Albumin niệu (THA), tăng cholesterol, tăng CRP máu, béo phì, phì đại thất trái và tăng fi brinogen máu. Khi một Giới nam Tăng homocysteine người mang một hoặc nhiều YTNCTM nào đó có THA Lipoprotein(a) va các nghĩa là có sự gia tăng khả năng mắc bệnh của đồng phân người đó chứ không phải bắt buộc là chắc chắn sẽ Tăng LDL-C Các mảnh lipoprotein bị bệnh. Thường thì các yếu tố nguy cơ hay đi kèm Giảm HDL-C Thiếu máu với nhau, thúc đẩy nhau phát triển và làm cho khả năng bị bệnh tăng theo cấp số nhân [1],[15]. ĐTĐ Bất thương CH canxi/ Vào năm 1836, Bright là người đầu tiên trình phosphor bày mối liên quan giữa bệnh thận mạn (BTM) HTL Quá tải dịch ngoại bào với các bất thường tim mạch. Từ đó đến nay, đã Không hoạt động thể Mất cân bằng điện giải có nhiều nghiên cứu dịch tể học xác nhận và phát lực triển mối liên quan này. Một khi BTM tiến triển Mãn kinh Stress oxy hóa thì các YTNCTM đặc hiệu của thận cũng xuất Bệnh sử gia đình bị Viêm (CRP) hiện. Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) BTM được xem là một trong những YTNCTM đặc hiệu như vậy (Bảng 1.1). Sự tồn tại đồng thời chức Phì đại thất trái Suy dinh dưỡng năng thận bị tổn thương với nhiều YTNCTM sẽ Các yếu tố huyết khối làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở các bệnh Rối loạn giấc ngủ nhân này lên gấp nhiều lần [23],[ 33]. Sự ức chế và điều hòa tổng hợp oxít nitric Thay đổi NO/cân bằng (NO) bằng ADMA đã được mô tả cách đây hơn nội mạc/ADMA 20 năm [33]. NO là một chất đóng vai trò quan ADMA được hình thành từ sự ly giải các trọng trong hoạt động của các tế bào nội mạc mạch protein có chứa axít amin arginine đã được máu. Vì vậy, ADMA được xem là một chất trung gắn 2 nhóm methyl không đối xứng. Hơn 90% gian hoạt hóa cho sự rối loạn chức năng nội mạc ADMA được chuyển hoá bởi dimethylarginine [44]. Tăng ADMA được xem là chỉ điểm độc lập dimethylaminohydrolase (DDAH) để thoái cho nguy cơ và tử vong do tim mạch ở quần thể nói biến thành citruline và dimethylamine hoặc chung và ở bệnh nhân BTMGĐC [38],[44]. monomethylamine. DDAH tồn tại trong nhiều mô như tế bào nội mạc, não, tuỵ...Tuy nhiên, thận có Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32 51
3. thể là cơ quan chính chịu trách nhiệm chuyển hoá thường gặp gây tử vong ở bệnh nhân BTMGĐC ADMA. Chỉ một phần nhỏ ADMA được thận lọc ra [36]. Các bệnh nhân lọc máu Hoa Kỳ có nguy cơ nước tiểu trong lúc phần còn lại được chuyển hoá tử vong do bệnh tim mạch cao gấp 10-20 lần so bởi DDAH thận (Hình 1.1) [3]. Số lượng ADMA với người không có BTM [24]. Vì vậy, việc làm ở thận nhiều hơn ở gan, tim và hệ cơ xương mặc giảm nồng độ ADMA có thể là 1 mục tiêu điều dù hoạt động của DDAH mạnh nhất ở thận [35]. trị để làm chậm sự tiến triển của BTM và làm Trong trường hợp BTM, các cơ chế có thể dẫn đến giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch [13]. tích tụ ADMA bao gồm sự gia tăng methyl hoá các Các tế bào ống thận đóng vai trò là nơi protein; tăng việc ly giải protein từ đó phóng thích các methylarginine; bài tiết của thận bị tổn thương chuyển hóa chính của ADMA. Các stress oxy và chuyển hóa của DDAH bị giảm [3]. hóa và giảm khối lượng ống thận trong BTM Nồng độ ADMA là chỉ điểm cho sự tiến triển có thể làm rối loạn điều hòa hoặc làm giảm khả của BTM [44]. Vai trò của sự gia tăng nồng độ năng đào thải ADMA. Các yếu tố khác như tăng ADMA huyết tương trong rối loạn chức năng nội homocystein máu hoặc tình trạng viêm có thể mạc và tổn thương mạch máu đã được nghiên làm tổn thương sự thoái biến ADMA [2]. Trong cứu ở các tình huống khác nhau như tiền sản giật, khi các liệu pháp như thuốc ức chế men chuyển đái tháo đường, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại hóa ngược angiotensin [14], N-acetylcysteine biên và bệnh mạch vành [8],[ 13] ,[28]. Nồng độ [9], carotene [40], Vitamin E [2] có thể có hiệu ADMA gia tăng theo sự suy giảm chức năng của quả ngược lại. thận. Sự gia tăng này được cho là tham gia vào Như vậy, các nghiên cứu ở nước ngoài đã có sự tiến triển của BTM [19],[ 26],[39]. Các bệnh nhân BTMGĐC với nồng độ cao ADMA có tiên bằng chứng chỉ ra rằng chính sự biến đổi nồng lượng lâu dài không tốt [44]. độ của ADMA huyết tương góp phần vào những Có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa biến đổi tế bào nội mạc mạch máu và biến chứng nồng độ ADMA với các yếu tố nguy cơ tim tim mạch ở bệnh nhân BTM. Hiện tại, chưa có mạch truyền thống. Một số nghiên cứu cho thấy nghiên cứu nào ở trong nước về ADMA nói không có sự liên quan hoặc liên quan rất yếu chung và ADMA trên bệnh nhân BTM. Vì vậy giữa nồng độ ADMA với tuổi và giới, cũng như nghiên cứu này của chúng tôi nhằm mục tiêu: với nồng độ cholesterol [17],[ 27]. Nghiên cứu Nghiên cứu nồng độ ADMA huyết tương trên của Karsten Sydow và cộng sự cho biết mối liên BTMGĐC và đánh giá mối liên quan giữa nồng quan này chỉ xảy ra ở người da trắng mà không độ ADMA với một số YTNCTM ở bệnh nhân có ở các chủng tộc gốc Á hoặc gốc Phi [34]. Các BTMGĐC. nghiên cứu cũng cho thấy ADMA có liên quan với chỉ số BMI, với nồng độ Hb và với nồng độ CRP huyết thanh [8],[ 10]. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu - 30 bệnh nhân BTMGĐC có mức lọc cầu thận < 15ml/ph/1,73 m2 chưa lọc máu được khám và điều trị tại Bệnh viện Trung Ương Huế. - 30 người lớn khỏe mạnh tham gia vào nhóm đối chứng. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang có đối chứng. 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu - Lập hồ sơ nghiên cứu Hình 1.1. Tổng hợp, chuyển hoá của ADMA - Khám lâm sàng và các thành phần liên quan [3] + Khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử Các biến chứng tim mạch là nguyên nhân + Tiến hành khám lâm sàng 52 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32
4. + Đo huyết áp theo quy định của Tổ chức Y Ương Huế. tế thế giới; đánh giá tăng huyết áp theo Phân hội + Nguyên lý: Phương pháp định lượng ADMA Tăng huyết áp Quốc gia Việt Nam 2013. là phương pháp hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme + Đo chiều cao và cân nặng sau đó tính chỉ số (ELISA) cạnh tranh. khối cơ thể (BMI) [41]. + Nồng độ ADMA được biểu thị bằng đơn vị - Tiến hành các xét nghiệm cơ bản µmol/L [16]. + Lấy máu tĩnh mạch lúc đói làm các xét + Máy dùng cho xét nghiệm phân tích là máy nghiệm công thức máu, ure máu, creatinine máu, sinh hóa miễn dịch Evolis TM Twin Plus, Mỹ. CRP máu, bilan lipid máu. + Thuốc thử được cung cấp bởi hãng + Xét nghiệm siêu âm thận tiết niệu, XQ hệ tiết Immundiagnostik AG (ADMA ELISA Kit), Đức. niệu; xét nghiệm nước tiểu 10 thông số. 2.3. Xử lý số liệu - Xét nghiệm ADMA Chúng tôi xử dụng phần mềm SPSS 19.0 để + Lấy 3 ml máu tĩnh mạch lúc đói rồi tách lấy xử lý số liệu. Các phép so sánh có ý nghĩa khi p< mẫu huyết tương tại khoa Hóa sinh, Bệnh viện 0,05. So sánh trung bình 2 nhóm độc lập bằng Trung Ương Huế. T-test; đánh giá mối liên hệ giữa các đối tượng + Bảo quản mẫu huyết tương EDTA ở - 200C bằng χ2, đánh giá mối tương quan giữa 2 nhóm trước khi làm xét nghiệm phân tích ELISA. độc lập bằng phương pháp hồi quy, lập phương + Tiến hành định lượng ADMA huyết tương trình dự báo hồi quy tuyến tính. EDTA tại khoa Hóa sinh- Bệnh viện Trung 3. KẾT QUẢ 1.1. Tuổi theo nhóm và giới Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu Nhóm Giới Đặc điểm Chứng BTMGĐC Nữ Nam n (%) 30(50) 30(50) 39(65) 21(35) Tổng (%) 60(100) 60(100) X ± SD 52,03 ± 23,96 60,20 ± 15,54 59,03 ± 21,53 49,00 ± 17,70 Tuổi p (T-test) 0,12 0,07 Nhận xét: Giữa các nhóm nam- nữ có độ tuổi gần nhau; Không có sự khác nhau về độ tuổi trung bình giữa hai nhóm bệnh và chứng. 1.2. Nồng độ ADMA của nhóm bệnh và chứng Bảng 3.2. Nồng độ trung bình của ADMA Nhóm N % X ± SD P (T-test) Chứng 30 50 0,49 ± 0,13 0,00* BTMGĐC 30 50 0,88 ± 0,27 Tổng 60 100 Nhận xét: Nồng độ ADMA ở BTMGĐC cao hơn có ý nghĩa so với ở nhóm chứng 1.3. Liên quan giữa nồng độ ADMA và giới Bảng 3.2. Nồng độ trung bình của ADMA theo giới Giới n % X ± SD p (T-test) Nữ 39 65 0,72 ± 0,33 0,21 Nam 21 35 0,62 ± 0,19 Tổng 60 100 Nhận xét: Nồng độ ADMA giữa nam và nữ không khác nhau 1.4. Giá trị của các YTNCTM ở các đối tượng nghiên cứu Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32 53
5. Nhóm n X ± SD P (T-test) HA t.thu Chứng 30 131,33 ± 22,09 0,04 BTMGĐC 30 145,87 ± 31,50 HA t.truong Chứng 30 78,67 ± 10,74 0,15 BTMGĐC 30 83,67 ± 15,42 BMI Chứng 28 21,11 ± 2,93 0,00* BTMGĐC 25 18,81 ± 2,50 Bạch Cầu Chứng 30 7,50 ± 2,18 0,22 BTMGĐC 28 8,82 ± 5,38 Hb Chứng 30 126,00 ± 20,76 0,00* BTMGĐC 27 81,20 ± 27,34 Hct Chứng 30 38,27 ± 5,96 0,00* BTMGĐC 27 25,53 ± 7,12 Glucose Chứng 29 6,06 ± 1,40 0,70 BTMGĐC 29 6,21 ± 1,62 C-TP Chứng 29 4,87 ± 1,29 0,59 BTMGĐC 28 5,06 ± 1,40 TG Chứng 29 1,75 ± 1,16 0,32 BTMGĐC 28 2,04 ± 1,06 HDL Chứng 29 1,26 ± 0,35 0,20 BTMGĐC 28 1,14 ± 0,35 LDL Chứng 29 2,81 ± 1,05 0,44 BTMGĐC 28 3,04 ± 1,15 CRP Chứng 28 5,26 ± 15,35 0,01 BTMGĐC 25 31,23 ± 51,89 Nhận xét: bệnh nhân BTMGĐC có chỉ số BMI, nồng độ Hb, chỉ số Hct thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng; có nồng độ CRP cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. 1.5. Tương quan giữa nồng độ ADMA với các YTNCTM Bảng 3.5. Liên quan giữa ADMA với các YTNCTM ADMA YTNCTM n Hệ số Pearson P (T-test) Tuổi 60 0,54 0,68 HA t.thu 60 0,25 0,06 HA t.truong 60 0,15 0,24 BMI 60 -0,31 0,02 Hb 60 -0,58 0,00* Hct 60 -0,60 0,00* Glucose 60 0,10 0,44 54 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32
6. C-TP 60 0,00 0,96 TG 60 0,02 0,87 HDL 60 -0,15 0,28 LDL 60 0,07 0,62 CRP 60 0,11 0,43 MLCT 60 -0,63 0,00* Nhận xét: Có sự tương quan với mức độ yếu giữa nồng độ ADMA với chỉ số BMI, tương quan mức độ trung bình với MLCT, với nồng độ Hb và Hct. 1.6. Tương quan hồi quy giữa nồng độ ADMA với BMI, Hb và Hct Hình 3.1. Mô hình hồi quy tuyến tính giữa ADMA và A: BMI, B: Hb, C: Hct 3. BÀN LUẬN Kết quả ở Bảng 3.1 cho thấy giới nam- nữ ở trung bình của ADMA ở nhóm BTMGĐC là nhóm chứng và nhóm bệnh không có sự khác biệt 0,88 ± 0,27 µmol/L, nồng độ này cao hơn có ý về số lượng. Bảng này cũng cho thấy không có sự nghĩa so với nồng độ ở nhóm chứng là 0,49 ± khác nhau về độ tuổi trung bình giữa nhóm bệnh 0,13 µmol/L (p<0,001) (Bảng 3.2). nhân BTMGĐC và nhóm chứng. Như vậy mẫu Jaromír Eiselt và cộng sự nghiên cứu nồng nghiên cứu của chúng tôi có sự tương đồng về giới độ ADMA ở các bệnh nhân BTM giai đoạn III-V và độ tuổi trung bình giữa 2 nhóm bệnh-chứng. cho thấy nồng độ trung bình của ADMA là 0,87 Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ µmol/L (0,78-0,89 µmol/L) so với chứng là Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32 55
7. 0,77 µmol/L (0,69- 0,86 µmol/L) [18]. Danilo nhóm BTMGĐC với nhóm chứng. Fliser và cộng sự phát hiện nồng độ của ADMA Nghiên cứu Christophe Babua trên 219 bệnh ở BTMGĐC là 0,58 ± 0,12 µmol/L [13]. Nghiên nhân BTM cho thấy tỷ lệ THA tăng dần từ giai cứu của R. J. MacAllister ở BTMGĐC cho thấy đoạn I là 44,4% lên 89,2% ở giai đoạn V (p< nồng độ ADMA ở mức cao hơn đạt 0,9 ± 0,08 0,00); tỷ lệ thiếu máu (Hb < 110g/L) cũng tăng µmol/L so với chứng là 0,36 ± 0,09 µmol/L [22]. dần từ giai đoạn I là 22,2% lên đến 84,7% ở giai Nghiên cứu của Tse-Min Lu [20] cho thấy đoạn V (p< 0,00). Tác giả không thấy sự khác nồng độ trung bình ADMA ở bệnh nhân BTM biệt về nồng độ glucose máu, về nồng độ các giai đoạn III-IV là 0,49 ± 0,11 µmol/L. Tác giả lipid không phải HLD-C và chỉ số BMI [6]. nhận thấy rằng nồng độ ADMA ở bệnh nhân có Nồng độ CRP ở BTMGĐC đều tăng ở các ĐTĐ và không ĐTĐ không khác nhau mấy. Tuy nghiên cứu của Erdem S. Sami [12], của Aydın nhiên, nồng độ ADMA ở bệnh nhân có albumin Çifci [7]. Sự gia tăng CRP ở BTM cho thấy viêm niệu đại thể cao hơn có ý nghĩa so với ở bệnh là một tình trạng góp phần gây nên sự tiến triển nhân không có albumin niệu đại thể. Nghiên cứu của BTM và làm tăng nguy cơ tim mạch ở các này cũng nhận thấy các bệnh nhân bị tử vong bệnh nhân này. trong quá trình nghiên cứu hoặc các bệnh nhân Trong nghiên cứu của chúng tôi không có bị NMCT hoặc đột quỵ thì nồng độ ADMA cao các bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ vì vậy các yếu hơn so với người sống sót hoặc không bị các tố glucose máu, các thành phần lipid hầu như hiện tượng tim mạch nặng. Jill Melendez Young không có sự khác nhau giữa 2 nhóm bệnh và cho biết nồng độ trung bình của ADMA ở các chứng. Một số tác giả như Zaciragic A. et al [43] bệnh nhân STM giai đoạn III-IV là 0,70 ± 0,25 tìm thấy sự khác biệt về nồng độ glucose máu µmol/L [42]. giữa nhóm bệnh và chứng nhưng không thấy sự Như vậy nồng độ ADMA từ nghiên cứu của khác nhau về chỉ số BMI do nghiên cứu của tác chúng tôi khá tương đồng với kết quả từ các giả này dựa trên các bệnh nhân BTM do ĐTĐ. nghiên cứu ở BTMGĐC chưa điều trị lọc máu. Nghiên cứu của Ohno M. cũng cho thấy nồng Mặc dù khoảng giá trị nồng độ của ADMA có độ glucose, cholesterol TP và HDL-C ở BTM khác nhau giữa các nghiên cứu nhưng luôn có tương quan nghịch với MLCT, trong lúc BMI có một sự khác nhau rõ rệt giữa nồng độ ADMA ở sự tương quan thuận [25]. Chen S. C cho rằng người khỏe mạnh với người mắc BTM trong mỗi các bệnh nhân BTM giai đoạn III–V có rối loạn nghiên cứu. Điều này cho thấy ADMA là một lipid máu. Sự tăng cao hoặc hạ thấp nồng độ yếu tố độc lập giúp đánh giá mức độ suy thận. cholesterol TP, giảm LDL-C và tăng HDL-C Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ liên quan một cách độc lập với liệu pháp thay ADMA ở cả hai giới là tương tự nhau (Bảng 3.3). thế thận suy và gây nên sự tiến triển của bệnh Kết quả này cũng được thấy trong nghiên cứu thận. Do đó việc đánh giá tình trạng lipid máu của tác giả Renate Schnabel [30] và nghiên cứu có lẽ giúp được cho việc nhận biết các nhóm của Tanya I. Deneva-Koycheva [11]. Các nghiên nguy cơ cao trong các bệnh nhân BTM giai đoạn cứu này đều không tìm thấy mối liên quan giữa III-V [5]. nồng độ ADMA và giới tính. Như vậy hình ảnh lipid máu rất khác nhau Khi so sánh giữa nhóm bệnh với nhóm chứng trong các nghiên cứu. Điều này phản ánh những (Bảng 3.4) chúng tôi nhận thấy các bệnh nhân khác biệt về đối tượng nghiên cứu, nguyên nhân BTMGĐC có HA tâm thu cao hơn so với nhóm của BTM, các bệnh lý đi kèm, cũng như các khác chứng (p<0,05), nồng độ CRP cao hơn so với biệt về văn hóa, chủng tộc ở các bệnh nhân BTM. chứng (p<0,01), số lượng hồng cầu thấp hơn, chỉ Khi đánh giá mối tương quan giữa nồng độ số Hct thấp hơn và BMI thấp hơn so với nhóm ADMA với các YTNCTM (Bảng 3.5, Hình 3.1) chứng (p<0,01). Các chỉ số HA tâm trương, số chúng tôi nhận thấy nồng độ ADMA có tương lượng bạch cầu, glucose máu và các thành phần quan nghịch mức độ yếu với BMI (r=-0,31; lipid máu không có sự khác biệt đáng kể giữa p<0,05), mức độ khá với nồng độ Hb (r=-0,58; 56 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32
8. p<0,001), với Hct (r=-0,60; p<0,001) và ĐLCT ADMA với MLCT (r=-0,03)[29]. Nghiên cứu (r=-0,63; p<0,001). Tuy nhiên, không có sự của Sami Erdem không thấy tương quan giữa tương quan với tuổi, HA, nồng độ glucose máu, nồng độ ADMA với nồng độ CRP mặc dù các các thành phần lipid máu. Không có sự tương bệnh nhân BTMGĐC có nồng độ CRP cao hơn quan với nồng độ CRP, mặc dù có sự khác biệt chứng [12]. Như vậy, các kết quả này tương tự lớn về nồng độ CRP giữa 2 nhóm bệnh nhân. như kết quả của chúng tôi về mặt không có sự Kết quả nghiên cứu của chúng tôi không tìm tương quan giữa nồng độ ADMA và CRP. thấy mối tương quan giữa nồng độ ADMA với Nghiên cứu của Giovanni Tripepi lại cho thấy tuổi tương tự kết quả từ nghiên cứu của Pietro có mối tương quan giữa nồng độ ADMA với CRP Ravani [27] và nghiên cứu của Jan.T.Kielsten (r= 0,13 , p= 0,046 ). Cũng trong nghiên cứu này, [17]. Cả hai nghiên cứu này đều cho thấy tác giả nhận thấy mối liên hệ giữa ADMA với tỷ lệ không có mối liên quan giữa nồng độ ADMA tử vong và với dự hậu mắc bệnh tim mạch là độc với tuổi. Một số tác giả khác tìm thấy sự tương lập mạnh với CRP. Tỷ lệ này đạt mức tối đa ở các quan rất yếu giữa tuổi và nồng độ ADMA. Đó là bệnh nhân có nồng độ ADMA cao (≥2,4 µmol/L) các nghiên cứu của của Fliser (r=0,28) [13] và và có nồng độ CRP cao (≥7,4 mg/L) [37]. Điều này Edzard Schwedhelm (r=0,14) [31]. cho thấy nồng độ ADMA có tính dự báo về tử Nghiên cứu của Tse-Min Lu cho thấy mối vong và nguy cơ mắc bệnh tim mạch. tương quan giữa nồng độ ADMA với MLCT (r=- Khi so sánh với nghiên cứu của Zacirargc A. 0,286, p<0,0001) [21]. Nghiên cứu của Danilo trên các bệnh nhân BTM do ĐTĐ cho thấy, nồng Fliser cũng cho thấy tương quan giữa nồng độ độ ADMA tương quan với tỷ lệ HbA1C (r=0,49; ADMA với MLCT (r=-0,591; p<0,01) và với p<0,01) nhưng không có sự tương quan với các nồng độ Hb (r=-0,336; p<0,01) [13]. Tuy vậy, thành phần lipid máu [43]. nghiên cứu của Jan.T.Kielstein lại cho thấy mối Kết quả nghiên cứu của Sami Erdem cho quan hệ yếu giữa nồng độ ADMA huyết tương thấy có tương quan giữa nồng độ ADMA với với MLCT (r=-0,26, p=0,09) mà không có sự TG (r=0,32), với cholesterol TP (r=0,33) [12]. tương quan với huyết áp và nồng độ cholesterol Nghiên cứu của Zoccali thấy có sự tương quan huyết thanh [17]. giữa nồng độ ADMA với nồng độ cholesterol Fátima Lúcia Machado Braga và cộng sự [4] (r=0,12, p=0,04) [44]. Nhìn chung, tương quan nhận thấy nồng độ CRP tăng dần theo mức độ giữa nồng độ ADMA với nồng độ cholesterol ở suy thận (p<0,001). Ở BTM giai đoạn IV, nồng trong các nghiên cứu khác, nếu tồn tại, đều ở độ CRP đạt 2,46 mg/dL. Nghiên cứu này cho mức độ yếu. thấy mối liên quan giữa tình trạng viêm và mức độ suy thận. Nghiên cứu của Anoop Shankar 4. KẾT LUẬN cũng nhận thấy nồng độ CRP ở các bệnh nhân - Nồng độ trung bình ADMA huyết tương ở BTM tăng dần theo mức độ suy thận. Các chỉ bệnh nhân BTMGĐC chưa can thiệp lọc máu là điểm viêm như CRP, interleukin-6, TNFαR2 và 0,88 ± 0,27 µmol/L cao hơn có ý nghĩa thống kê số lượng bạch cầu đều liên quan dương tính với (p<0,01) so với nồng độ trung bình ADMA huyết tình trạng BTM. Tuy nhiên, tác giả phân tích tương ở người khỏe mạnh là 0,49 ± 0,13 µmol/L. theo dõi trong 15 năm thì CRP không liên quan - Có tương quan nghịch giữa nồng độ ADMA tới sự xuất hiện BTM [32]. huyết tương với BMI, với nồng độ Hb, với Hct Kết quả nghiên cứu của Renate Schnabel và với MLCT. cho thấy không có mối liên quan giữa nồng độ - Không có mối liên quan giữa nồng độ ADMA với nồng độ CRP huyết thanh và với ADMA huyết tương với tuổi, giới, nồng độ CRP nồng độ bất kỳ thành phần cholesterol máu nào. huyết thanh và cholesterol huyết thanh. Tuy nhiên, có mối tương quan giữa nồng độ TÀI LIỆU THAM KHẢO Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32 57
9. 1. Phạm Mạnh Hùng (2011), “Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh tim mạch”, Hội tim mạch học quốc gia Việt Nam, Bệnh Viện Bạch Mai, 78 Giải Nephrol., vol.16(8), pp. 2456-61. Phóng, Đống Đa, Hà Nội. 14. Fujii H et al (2014), “Renin-Angiotensin tapchi/YeuToNguyCoTimMach.indd. system inhibitors reduce serum asymm etric 2. Aldamiz-Echevarria and L. Andrade (2012), dimethylarginine levels and oxidative stress “Asymmetric dimethylarginine, endothelial in normotensive patients with chronic kidney dysfunction and renal disease”, Int J Mol Sci., disease”, Nephron Extra., vol.4(1), pp. 18-25. vol.13(9), pp. 11288-311. 15. Henry R. Black (1992), “Cardiovascular Risk 3. Beltowski J. and Kedra A. (2006), “Asymmetric Factors”, Heart book, Yale University School of dimethylarginine (ADMA) as a target for Medicine, New York, pp. 32-36. pharmacotherapy”, Pharmacol Rep, vol.58(2), 16. Immundiagnostik AG (2014), Oxidative pp. 159-78. Stres s / Preventive medicine, 4. Braga F. L et al (201 3), “Renal dysfunction and immundiagnostik.com. infl ammatory markers in hypertensive patients 17. Jan T. Kielstein et al (2002), “Marked Increase seen in a university hospital”, Arq Bras Cardiol. of Asymmetric Dimethylarginine in Patients with , vol.100(6), pp. 538-45. Incipient Primary Chronic Ren al Disease”, J Am 5. Chen S. C et al (2013), “Association of Soc Nephrol., vol.13, pp. 170-176. dyslipidemia with renal outcomes in chronic 18. Jaromír Eiselta et al (2014), “Asymmetric kidney dise ase”, PLoS One. , vol.8(2), pp. dimethylarginine and progression of chronic e55643. kidney disease: a one-year follow-up study”, 6. Christopher Babua et al (2015), “Cardiovascular Kidney Blood Press Res., vol.39(1), pp. 50-7. risk factors among patients with chronic kidney 19. Laszlo Wagner et al (2002), “Reduced nitric oxide disease attending a te rtiary hospital in Uganda”, synthase activity in rats with chronic renal disease Cardiovasc J Afr., vol.26(4), pp.177-80. due to glo merulonephritis”, Kidney international. 7. Coşkun Kaya and Aydın ÇİFcİ, Salih İNal Supplement., vol.62(2), pp. 532-536. (2014), “Asymmetric dimethyl argi nine levels in 20. Lu T. M et al (2011), “Asymmetric chronic hemodialysis patients”, Turkish Journal dimethylarginine and clinical outcomes in of Medical Sciences. 44, pp. 606-610. chronic kidney disease”, Clin J Am Soc Nephrol., 8. Cooke J. P (2004), “Asymmetrical vol.6(7), pp. 1566-72. dimethylarginine: the Uber marker?”, 21. Lu T. M. et al (2011), “Asymmetric Circulation, vol. 109(15), pp. 1813-8. dimethylarginine and clinical outcomes in 9. Coombes J. S and Fassett R. G (2012), chronic kidney disease”, Clin J Am Soc Nephrol, “Antioxidant therapy in hemodialysis patients: vol.6(7), pp. 1566-72. a systemat ic review”, Kidney Int., vol.81(3), pp. 22. MacAllister R. J. et al (1996), “Concentration 233-46. of dimethyl-L-arginine in the plasm a of patients 10. Danilo Fliser et al (2003), “Asymmetric with end-stage renal failure”, Nephrol Dial dimethylarginine (ADMA): A cardiovascular risk Transplant, vol.11(12), pp. 2449-52. factor in patients with renal disease?”, Kidney 23. P. A. McCullough et al (2011), “Cardiovascular int ernational. Supplement , vol.63(84), pp. 37- disease in chronic kidney disease: data from the 40. Kidney Early Evaluation Program (KEEP)”, 11. Deneva-Koycheva T. I. et al (2011), “Plasma Curr Diab Rep. 11(1), pp. 47-55. asymmetric dimethylarginine levels in healthy 24. Min Liu and Xianchi Li (2014), Cardiovascular people”, Folia Med (Plovdiv), vol.53(1), pp. 28- disease and its relationshi p with chronic 33. kidney disease, European Review, 12. Erdem S. Sami et al (2013), “Asymmetric europeanreview.org. dimethylarginine and homocysteine levels in 25. Ohno M et al (2014), “Correlation between dialysis pati ents”, European Journal of General renal function and common r isk factors for Medicine. , vol.10(2), pp. 90-95. chronic kidney disease in a healthy middle-aged 13. Fliser D et al (2005), “Asymmetric dimethylarginine population: a prospective observational 2-year and progression of chronic kidney disease: the study”, PLoS One, vol. 9(11), pp. e113263. mild to moderate kidney disease study”, J Am Soc 26. Özgür Günebakmaz et al (2013), “TKD|Increased 58 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32
10. serum asymmetric dimethylarginine level is pp. 448-60. an independent predictor of contrast-induced 36. Thomas V. Pemeger, Michael J. Klag and Paul nephropathy”, Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk K.Whelton (1993), “Cause of death in patients Soc Cardiol., vol.41(7), pp. 581-588. with end-stage renal disease: death certifi cates 27. Ravani P. et al (2005), “Asymmetrical vs regi stry reports.”, American Journal of Public dimethylarginine predicts progression to dialysis Health., vol.83(12), pp. 1735–1738. and death in patients with chronic kidne y disease: 37. Tripepi G. et al (2011), “Infl ammation and a competing risks modeling approach”, J Am Soc asymmetric dimethylarginine for predicting de ath Nephrol, vol.16(8), pp. 2449-55. and cardiovascular events in ESRD patients”, 28. Saito A et al (2010), “Proximal tubule cell Clin J Am Soc Nephrol, vol.6(7), pp. 1714-21. hypothesis for cardiorenal syndrome in diabetes”, 38. Vallance P et al (1992), “Accumulation of an Int J Nephrol. 2011, pp. 957164. endogenous inhibi tor of nitric oxide synthesis in 29. R . Schnabel et al (2005), “Asymmetric chronic renal failure”, Lancet, vol.339(8793), pp. dimethylarginine and the risk of cardiovascular 572-5. events and death in patients with coronary artery 39. Vassilios Rap tis et al (2013), “Elevated disease: results from the Athero Gene Study”, Asymmetric Dimethylarginine is Associated Circ Res. 97(5), pp. e53-9. With Oxidant Stress Aggravation in Patients With 30. Schnabel R. et al (2005), “Asymmetric Early Stage Autosomal Dominant Polycystic dimethylarginine and the risk of cardiovascular Kidney Disease”, Kidney and Blood Pressure events and death in patients with coronary artery Research, vol.38(1), pp. 7 2-82. disease: results from the AtheroGene Study”, 40. Watarai Rika et al (2014), “Association Between Circ Res. 97(5), pp. e53-9. Serum Levels of Carotenoids and Serum 31. Schwedhelm E. et al (2009), “Asymmetric Asymmetric Dimethylarginine Levels in Japanese dimethylarginine reference intervals determined Subjects”, Journal of Epidemiology, vol.24(3 ), with liquid chromatography-tandem mass pp. 250-257. spectrometry: results from the F ramingham 41. World Health Organization (2006), Global offspring cohort”, Clin Chem. 55(8), pp. 1539- Database on Body Mass Index, 45. int. 32. Shankar A et al (2011), “Markers of infl ammation 42. Young J. M et al (2009), “Asymmetric predict the long-term risk of developing chronic dimet hylarginine and mortality in stages 3 to 4 kidney disease: a population-based cohort study”, chronic kidney disease”, Clin J Am Soc Nephrol., Ki dney Int., vol.80(11), pp. 1231-8. vol.4(6), pp. 1115-20. 33. L. Sibal et al (2010), “The Role of Asymmetric 43. Zaciragic A et al (2014), “An assessment Dimethylarginine (ADMA) in Endothelial of correlation between serum asymmetric Dysfunction and Cardiovascular Disease”, Curr dimethylarginine and glycated haemoglobin in Cardiol Rev., vol.6(2), pp. 82-90. patients with type 2 diabetes mellitus”, Bosn J 34. K. Sydow et al (2010), “Distribution of Basic Med Sci., vol.14(1), pp. 21-4. asymmetric dimethylarginine among 980 healthy, 44. Zoccali C et al (2001), “Plasma concentration older adults of different ethnicities”, Clin Chem. of asymmetrical dimethylarginine and mortality 56(1), pp. 111-20. in patients with end-st age renal disease: a 35. Teerlink T. et al (2009), “Cellular ADMA: prospective study”, Lancet, vol.358(9299), pp. regulation and action”, Pharmacol Res, vol.60(6), 2113-7. Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 32 59