Nghiên cứu nồng độ alpha - 2 macroglobulin và một số đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân xơ gan có nhiễm HBV

Nội dung text: Nghiên cứu nồng độ alpha - 2 macroglobulin và một số đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân xơ gan có nhiễm HBV

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ALPHA-2 MACROGLOBULIN VÀ MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN CÓ NHIỄM HBV Phạm Văn Trân* TÓM TẮT Nghiên cứu nhằm xác định nồng độ alpha-2 macroglobulin (A2M) và một số đặc diểm lâm sàng trên bệnh nhân (BN) xơ gan có nhiễm HBV. Lập hồ sơ bệnh án, tuyển chọn BN, người tình nguyện tham gia nghiên cứu. Định lượng nồng độ A2M huyết tương theo phương pháp hóa miễn dịch đo độ đục. Kết quả: tỷ lệ BN xơ gan có nhiễm HBV ở nam cao gấp 5,7 lần so với ở nữ, độ tuổi trung bình bị xơ gan là 53,5 14,8. Tỷ lệ BN có triệu chứng mệt mỏi, vàng da tuần hoàn bàng hệ lần lượt là 88,3%; 73,3% và 73,3%. Nồng độ A2M ở BN xơ gan (2,18 ± 0,6 g/l) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (1,57 ± 0,31 g/l). * Từ khóa: Xơ gan nhiễm HBV; Đặc điểm lâm sàng; Alpha-2 macroglobulin. STUDY OF ALPHA-2 MACROGLOBULIN CONCENTRATION AND CLINICAL FEATURES IN HBV CIRROHOSIS PATIENTS SUMMARY The aim of this study is to determine the levels of plasma alpha-2 macroglobulin (A2M) and some clinical features in HBV cirrhosis patients. We preparared the medical files, selected patients and normal healthy volunteers. A2M levels in plasma was measured by quantitative immunochemical turbidity method. Results: the cirrhotic patients with HBV infection in men was more 5.7 times than in women and the average age of cirrhosis was 53.5 14.8 old. The number of patients with fatigue, jaundice and collateral circulation was 88.3, 73.3 and 73.3, respectively. A2M concentration in patients with cirrhosis was 2.18 ± 0.6 g/l, that was higher than in control group (1.57 ± 0.31 g/l) with statistical significance. Conclusion: In chronic hepatitis B virus infection, liver fibrosis progression rate in males were significantly higher than females and it mainly manifested by clinical symptoms of fatigue, jaundice, collateral circulation and increased synthesis of A2M. * Key words: HBV cirrhosis patients; Clinical characteristics; Alpha-2 macroglobulin. ĐẶT VẤN ĐỀ tỏa trong nhu mô gan, làm đảo lộn cấu trúc Xơ gan là một bệnh gan mạn tính được tiểu thùy gan, hình thành tiểu thùy giả. Tổ đặc trưng bởi sự thay thế tế bào gan bằng chức xơ phát triển liên tục dẫn đến rối loạn tuần hoàn, dòng máu từ tÜnh m¹ch (TM) mô xơ, sẹo tạo các nốt tân sinh dẫn đến cửa qua gan về TM chủ dưới bị ngăn trở, tế mất chức năng gan. Về phương diện hình bào gan bị tổn thương ngày càng nặng thể học, xơ gan là hậu quả của quá trình hơn, cuối cùng dẫn đến hội chứng suy chức tổn thương tế bào gan dẫn đến xơ hóa lan năng gan và hội chứng tăng áp lực TM cửa. * Bệnh viện 103 Người phản hồi (Corresponding): Phạm Văn Trân (phamvantran@yahoo.ft) Ngày nhận bài: 12/11/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 10/12/2013 Ngày bài báo được đăng: 16/12/2013 93
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014 A2M là một protein huyết tương phân tử sàng ở BN xơ gan có nhiễm HBV, làm cơ lớn tìm thấy trong máu, được sản xuất chủ sở cho việc tính toán chỉ số fibrotest. yếu tại gan, ngoài ra còn có nguồn gốc từ đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào vỏ ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP thượng thận. A2M là thành phần chính trong NGHIÊN CỨU nhóm non-immunoglobulin trong huyết tương, 1. Đối tƣợng nghiên cứu. là thành phần chính của tập hợp alpha 2 Nghiên cứu trên 90 người tình nguyện, trong điện di protein. chia thành hai nhóm. Nhóm chứng gồm 30 Cấu trúc phân tử lớn được tạo thành từ người bình thường khỏe mạnh và nhóm 4 chuỗi giống hệt nhau, liên kết với nhau bệnh: 60 BN xơ gan được được điều trị tại bằng các cầu nối -S-S-. Mỗi chuỗi đơn của Bệnh viện 103 từ 7 - 2010 đến 7 - 2013, A2M bao gồm nhiều vùng chức năng khác chẩn đoán xác định là xơ gan giai đoạn nhau: vùng macroglobulin, vùng chứa ester- Child A, Child B dựa trên các triệu chứng thiol và vùng mang thụ thể. Phức hợp AM- lâm sàng, xét nghiệm hóa sinh, siêu âm. protease bên trong lòng mạch làm giảm sự * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: tiền sử có tấn công vào các chất protein nền. A2M có nhiễm HBV, xét nghiệm HBsAg dương tính. thể bất hoạt hầu hết proteinase (bao gồm Lâm sàng và cận lâm sàng dựa trên 2 hội cả serinecystein, aspartic và metalloproteinase). chứng: A2M hoạt động như một chất chống - Hội chứng tăng áp lực TM cửa: cổ huyết khối bởi ức chế plasmin và kallikrein, chướng tự do, tuần hoàn bàng hệ, lách to, nó ức chế đông máu bằng cách ức chế giãn TM thực quản. Trên siêu âm có hình thrombin. A2M có khả năng hoạt động như ảnh nhu mô gan thô, gan to hoặc teo, bờ một protein vận chuyển, nó liên kết với rất sắc gồ ghề, TM cửa giãn, có thể có huyết nhiều yếu tố tăng trưởng và phân bào như khối TM cửa, hoặc giãn TM lách. yếu tố tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nguyên - Hội chứng suy chức năng gan: BN có bào sợi cơ bản, TGF, β-insulin và IL-1β. rối loạn tiêu hóa, có xuất huyết (xuất huyết Tác động và ức chế chức năng của hệ dưới da, chảy máu chân răng, sao mạch, thống bạch huyết. chảy máu cam), giảm albumin máu, giảm tỷ Ở BN xơ gan do suy giảm chức năng lệ prothombin. gan dẫn đến giảm tổng hợp protein, đặc - Giai đoạn xơ gan theo chỉ số Child - biệt trong đó có A2M. Sự thay đổi các chỉ Pugh là Child A hoặc B. số hóa sinh này nếu xét đơn lẻ thì ít có Bảng 1: Thang điểm đánh giá giai đoạn giá trị, nhưng khi tập hợp lại và dùng một xơ gan theo Child - Pugh [2]. thuật toán để tính toán sẽ cho ta giá trị CÁC DẤU HIỆU 1 ĐIỂM 2 ĐIỂM 3 ĐIỂM chẩn đoán cao. Fibrotest là tập hợp gồm Bệnh não gan Không Lú lẫn Hôn mê 5 xét nghiệm, trong đó có alpha-2 macroglobulin kết hợp với các yếu tố tuổi, Cổ chướng Không Kín đáo Vừa phải giới của người bệnh, dùng một thuật toán Bilirubin 50 để tính ra chỉ số fibrotest có thể đánh giá µmol/l µmol/l µmol/l được mức độ xơ gan. Vì vậy, chúng tôi Albumin > 35 g/l 28 - 35 g/l < 28 g/l nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu: Xác Tỷ lệ prothrombin > 50 % 40 - 50 % < 40 % định nồng độ A2M và các đặc điểm lâm 95
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014 Thang điểm để đánh giá giai đoạn xơ đói, chống đông heparin. Ly tâm, tách lấy gan theo chỉ số Child - Pugh là: Child A có huyết tương để làm xét nghiệm. điểm 5 - 6; Child B có điểm 7 - 9; Child C có * Định lượng nồng A2M trong huyết điểm 10 - 15. tương: Loại trừ những BN không hợp tác, xơ Định lượng A2M theo phương pháp hóa gan nhưng HBsAg âm tính, xơ gan nhưng miễn dịch đo độ đục: A2M trong huyết có HCV (+), HIV (+), xơ gan kèm ung thư tương kết hợp với kháng thể kháng A2M có gan, xơ gan do rượu, thuốc, hóa chất, ký trong thuốc thử, quá trình phản ứng sẽ tạo sinh trùng. phức hợp kháng nguyên - kháng thể không hòa tan tạo nên độ đục dạng huyền phù. Độ 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. đục dung dịch tỷ lệ với nồng độ A2M và xác Lập hồ sơ bệnh án, tuyển chọn BN, định bằng giá trị mật độ quang. Sử dụng tuyển chọn người tình nguyện khỏe mạnh nồng độ A2M chuẩn và phương pháp đo tham gia nghiên cứu. Lấy 2 ml máu TM lúc quang để định lượng nồng độ A2M trong huyết tương. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu. * Phân bố BN xơ gan theo tuổi và giới: Bảng 2: GIỚI NAM NỮ TỔNG SỐ TUỔI Sè BN (n) Tû lÖ (%) Sè BN (n) Tû lÖ (%) Sè BN (n) Tû lÖ (%) 20 - 29 5 8,33 0 0 5 8,3 30 - 39 6 10,00 0 0 6 10,0 40 - 49 13 21,67 1 1,67 14 23,3 50 - 59 11 18,33 2 3,33 13 21,7 60 - 69 11 18,33 5 8,33 16 26,7 70 - 79 3 5,00 1 1,67 4 6,7 > 79 2 3,33 0 0 2 3,3 Tổng số 51 85 9 15 60 100 Tỷ lệ xơ gan nam/nữ: 5,7/1. Độ tuổi xơ nghiên cứu khác nhau. Qua nghiên cứu này, gan trung bình 53,5 14,8. Nhiễm HBV chúng tôi thấy tỷ lệ xơ gan có nhiễm HBV ở mạn tính là một trong những nguyên nhân nam gấp 5,7 lần so với nữ. Kết quả này phù hàng đầu gây xơ gan trên thế giới và Việt hợp với nghiên cứu của Phạm Văn Thắng Nam. Tuy nhiên, nguy cơ xơ gan giữa nam (2005): xơ gan ở nam chiếm 80%, nữ 20% và nữ cũng như giữa các nhóm đối tượng [1]. Một trong những lý do dễ nhận thấy là 96
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014 tỷ lệ uống rượu bia ở nam giới Việt Nam * Đặc diểm lâm sàng của BN xơ gan: cao hơn nhiều so với nữ, đây là một trong yếu tố chính thúc đẩy những người nhiễm HBV tiến triển thành viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan. Ở người uống rượu nhiều, nguy cơ của họ cao gấp 16 lần so với người không uống hoặc uống ít rượu. Đây có thể là nguyên nhân chính dẫn đến số BN xơ gan ở nam cao hơn ở nữ. BN xơ gan trẻ nhất 21, già nhất 90 tuổi, đỉnh của đồ thị phân bố ở vùng 40 - 49 tuổi và độ tuổi trung bình bị xơ gan là 53,5 14,8 tuổi. Nhóm 60 - 69 tuổi chiếm tỷ lệ cao Biểu đồ 1: Triệu chứng lâm sàng của nhất (26,7%), nhóm > 80 tuổi chiếm tỷ lệ ít nhóm BN. nhất (3,3%). Ở nam, nhóm 40 - 49 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (21,67%), ở nữ nhóm Số lượng BN có triệu chứng mệt mỏi 60 - 69 chiếm tỷ lệ cao nhất (8,33%). Kết chiếm tỷ lệ cao nhất, trong khi chỉ có 19/60 quả này phù hợp với nghiªn cøu của BN (31,67%) vào viện có triệu chứng gan Phạm Văn Thắng (2005), tuổi trung bình là to. Tỷ lệ BN vào viện với lý do mệt mỏi 52,5 11,1, nhóm tuổi có tỷ lệ cao nhất: chiếm tỷ lệ cao nhất (88,33%). Tuy nhiên, 40 - 49 (35%), nhóm có tỷ lệ cao thứ 2: đây là triệu chứng không đặc hiệu và rất dễ 50 - 59 tuổi (25%) [1]. nhầm lẫn với các bệnh lý khác. Hai triệu chứng khác là vàng da và tuần hoàn bàng Nghiên cứu của Mi Sung Park và CS hệ cũng gặp tương đối phổ biến ở nhóm (2013) trên 330 BN xơ gan có nhiễm HBV, BN xơ gan (73,33%), nhưng đây không tuổi trung bình là 44 tuổi [7], kết quả nghiên phải là những dấu hiệu điển hình giúp phát cứu của Firedrich-Rust và CS (2010): tuổi hiện sớm BN xơ gan. Ngoài ra, các triệu trung bình của BN xơ gan là 50 13 tuổi. chứng có giá trị trong chẩn đoán xơ gan là Trong hầu hết các quần thể có tỷ lệ xơ gan to, lách to, phù, cổ chướng chỉ xuất gan thấp, tỷ lệ xơ gan có đồ thị tăng tuyến hiện < 50% trong số BN nghiên cứu. tính với tuổi tăng. Ở các quần thể này, tuổi Theo Phạm Văn Thắng (2005), các triệu trung bình mắc xơ gan cao hơn so với quần chứng lâm sàng ở BN xơ gan: mệt mỏi thể có tỷ lệ mắc cao và trung bình. Ngược (100%), rối loạn tiêu hóa (100%), cổ lại, trong các quần thể có tỷ lệ mắc cao, đồ chướng (80%), vàng da (72%), tuần hoàn thị thường tạo đỉnh ở giữa và giảm dần về 2 bàng hệ (67,5%), gan to (42,5%), lách to phía. Ngoài ra, khi xem xét sự phân bố BN (38%) [1]. xơ gan theo tuổi và giới cho thấy tỷ lệ mắc xơ gan ở nam cao nhất 40 - 49 tuổi, trong Vê triệu chứng lâm sàng ở BN xơ gan, khi ở nữ 60 - 69 tuổi. Như vậy, nam có xu những triệu chứng đặc hiệu cho bệnh gan hướng tiến triển thành bệnh lý xơ gan mật không phải là triệu chứng thường xuất nhanh hơn nữ và thường đạt đỉnh ở độ tuổi hiện nhất, hầu hết BN đều có những dấu trẻ hơn. hiệu lâm sàng chung chung, không đặc hiệu như mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa, nếu chỉ dựa 97
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014 trên triệu chứng lâm sàng thì rất khó chẩn Kết quả nghiên cứu định lượng nồng độ đoán sớm và chính xác BN xơ gan. Vì vậy, A2M của nhóm chứng (bình thường khỏe hiện nay phải kết hợp giữa khám lâm sàng mạnh) phù hợp với giá trị bình thường. với kết quả nhiều phương pháp cận lâm Nồng độ A2M ở BN xơ gan (2,18 ± 0,6 g/l) sàng khác để có chẩn đoán xác định cuối tăng so với nhóm chứng (1,57 ± 0,31 g/l), cùng. sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). * Kết quả phân loại Child - Pugd: Bảng 4: Nồng độ A2M theo phân loại Child A: 21 BN (35%); Child B: 39 BN Child - Pugd. (65%). 2. Nồng độ A2M ở BN xơ gan. A B (n = 21) (n = 39) Nhiều nghiên cứu đã chứng minh A2M tăng cao trong hội chứng thận hư và điều 2,12 ± 0,7 2,21 ± 0,54 ± SD này ít ảnh hưởng đến sức khỏe và không A2M Tối thiểu-tối đa 0,95 - 3,75 1,27 - 3,49 biểu hiện bằng triệu chứng trên lâm sàng, (g/l) nhưng nó có thể được sử dụng như một p > 0,05 dấu ấn trong chẩn đoán và theo dõi bệnh lý Nồng độ A2M ở BN xơ gan Child B tăng của thận. Ở BN xơ gan, các tÕ bµo gan bị so với nhóm Child A, nhưng sự khác biệt suy chức năng giảm tổng hợp A2M, nhưng này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). do quá trình tăng sinh tổ chức xơ, nguyên Mircea Grigorescu và CS so sánh giá trị các bào sợi làm gia tăng quá trình sản xuất yếu tố fibrotest giữa nhóm BN không xơ A2M. Do đó, nồng độ A2M sẽ thay đổi nhất gan và nhóm BN xơ gan do nhiễm HCV định trong bệnh lý xơ gan, nhất là ở giai mạn tính cho kết quả: nồng độ A2M ở nhóm đoạn xơ gan nặng khi chức năng chuyển chưa xơ gan là 2,84 ± 0,08 g/l, thấp hơn có hóa protein của gan bị ảnh hưởng nghiêm ý nghĩa nhóm xơ gan (3,5 ± 0,05 g/l), sự trọng. khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) [3, Bảng 3: Nồng độ A2M theo nhóm bệnh 4]. Shoukat Ali Arain và CS thực hiện trên và nhóm chứng. 98 BN xơ gan và viêm gan mạn tính hoạt động do virut viêm gan C cho kết quả nồng độ A2M ở nhóm BN xơ gan là 2,56 ± 0,64 (n = 30) (n = 60) g/l, cao hơn nhóm BN chưa xơ gan (2,24 ± 0,55 g/l) [5]. Sự khác biệt có ý nghĩa thống  ± SD 1,57 ± 0,31 2,18 ± 0,6 kê (p < 0,005). A2M Tối thiểu - tối đa 1,14 - 1,92 0,95 - 3,75 (g/l) Vlad Ratziu và CS nghiên cứu trên 267 p < 0,001 BN gan nhiễm mỡ, nhưng không nghiện rượu thấy ở nhóm BN chưa xơ gan, nồng Nồng độ A2M ở BN xơ gan tăng so với độ A2M là 1,68 ± 0,05, thấp hơn ở nhóm nhóm chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống BN xơ gan (1,76 ± 0,7 g/l), sự khác biệt có kê (p < 0,001). Giá trị bình thường của nồng ý nghĩa thống kê với p < 0,001 [6]. độ A2M trong huyết tương là 1,3 - 3 g/l. 98
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014 KẾT LUẬN 3. Naveau et al. Diagnostic and prognostic values of non-invasive biomarkers of fibrosis in Nghiên cứu trên cho thấy kết quả nồng patients with alcoholic liver disease. Hepatology. độ A2M trong huyết tương của BN xơ gan 2009, 49 (2), pp.97-10. cao hơn nhóm chưa có xơ gan trong giai đoạn tiến triển xơ gan, chưa thấy sự khác 4. Mircea Grigorescu, Mihaela Rusu et al. biệt. So sánh với nhiều nghiên cứu khác The fibrotest value in discriminating between thấy sự khác biệt nồng độ A2M trong giai insignificant and significant fibrosis in chronic đoạn tiến triển xơ gan ở nhóm BN F0-F1 Hepatitis C patients. The Romanian experience, thấp hơn nhóm F2-F4. Vì vậy, muốn tìm J Gastrointestin Liver Dis. 2010, Vol 16. No 1, 34, 37. hiểu về mối liên quan giữa nồng độ A2M 5. Shoukat Ali Arain, Qamar Jamal, Amir Omair. trong huyết tương với tiến triển của bệnh lý Liver score is predictive of both liver fibrosis and xơ gan cần có thêm nghiên cứu với cỡ mẫu activity in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. lớn hơn. 2011, November 7, 17 (41), pp.4607-4613. TÀI LIỆU THAM KHẢO 6. Vlad Ratziu, Julien. Diagnostic value of 1. Phạm Văn Thắng. Nhận xét một số đặc biochemical marker (Fibrotest - Fibro SURE) for điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN xơ gan và the prediction of liver fibrosis in patient with non - ung thư biểu mô tế bào gan sau xơ gan. Luận alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol. văn Thạc sỹ Y học. Học viện Quân y. 2005. 2006, Feb, 14, 6, 6. 2. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal 7. Mi Sung Park, Beom Kyung Kimet al. hypertension. In: The liver and portal hypertension. Discordance between liver biopsy and fibrotest Edited by CG Child. Philadelphia, Saunders. in assessing liver fibrosis in chronic hepatitis B. 1964, pp.50-64. 2013. Published online 2013 February 6. doi: 10.1371/journal.pone.0055759, PMCID: PMC3566034]. 99
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2014 100