Nghiên cứu một số đột biến thay thế amino axít (missense mutation) trên gen cxcl1 ở người bị phơi nhiễm Asen

Nội dung text: Nghiên cứu một số đột biến thay thế amino axít (missense mutation) trên gen cxcl1 ở người bị phơi nhiễm Asen

1. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 NGHIªN CỨU MỘT SỐ ĐỘT BIẾN THAY THẾ AMINO AXÍT Comment [ĐhCn1]: (MISSENSE MUTATION) TRÊN GEN CXCL1 Ở NGƢỜI BỊ PHƠI NHIỄM ASEN 1 Lê Bắc Việt *; Trần Phương Thảo*; Tạ Thị Bình** Nguyễn Khắc Hải**; Nguyễn Huy Hoàng* TÓM TẮTT Ngày nay, những bệnh di truyền gây ra bởi các đột biến gen ngày càng trở nên phổ biến. Trong đó, những biến thể di truyền gây ra thay đổi một nuclotid trong trình tự gen dẫn đến thay thế một amino axít trong trình tự protein được gọi là đột biến thay thế amino axÝt (missense mutation). Loại đột biến này có khả năng gây tác động mạnh đến tính ổn định của mạng lưới liên kết hydro, liên kết ái lực... của cấu trúc, hoạt tính và một số đặc tính quan trọng khác của protein. Ngoài ra, chúng còn liên quan đến các điều kiện về bệnh lý và tính nhạy cảm đối với bệnh cũng như quá trình điều trị bằng thuốc. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng các phần mềm tin sinh học để mô hình hóa cấu trúc không gian 3D protein, từ đó đưa ra một số dự đoán về ảnh hưởng và tác động của các đột biến đã được phát hiện trên gen CXCL1, trong đó có hai đột biến liên quan đến hiện tượng phơi nhiễm asen là P67T và A76T. Qua đó có thể hiểu thêm về mối tương quan giữa cấu trúc và chức năng của protein được mã hóa bởi gen CXCL1. * Từ khóa: Bệnh di truyền; Cấu trúc không gian 3D protein; Đột biến điểm; Gen CXCL1; Phơi nhiễm asen. INVESTIGATION OF SOME MISSENSE MUTATIONS OF THE CXCL1 GENE IN ARSENIC EXPOSURE INDIVIDUALS SUMMARY Nowadays, genetic diseases caused by mutagenesis become more and more abundant. Of which, genetic variants that lead to change of only one nucleotide in a gene sequence resulting in substitutions of one amino acid in a protein sequence, called by missense mutations.That kind of mutation can have a dramatic effect on stability, hydrogen bond network, structure, activity and some other characteristics of protein. Moreover, they are involved in many pathological conditions, disease susceptibility and drug treatment. In this study, based on some bioinformatics softwares about protein three-dimesion (3D) crystal modelling, we brought out predictions about effects and influences of all seven missense mutations of the CXCL1 gene, of which two mutations (P67T and A76T) that relate to arsenic exposure were recently detected. As the result, it is possible to understand much more about the relationships between genotype and phenotype of protein encoding by the CXCL1 gene. * Key words: Genetic diseases; Protein 3D structure modelling; Missense mutations; The CXCL1 gene; Arsenic exposure. * Viện Nghiên cứu Hệ Gen, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam ** Viện Y học Lao động và Vệ sinh Môi trường Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Huy Hoàng (nhhoang@igr.ac.vn) Ngày nhận bài: 25/12/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/1/2014 Ngày bài báo được đăng: 21/1/2014 56
2. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 ĐẶT VẤN ĐỀ hydro, làm giảm tính mất ổn định và hoạt tính của protein [9]. Từ đó, những phương Những sai khác trong trình tự ADN ở pháp tin sinh học nhằm phân tích ảnh người gây ra biến thể biểu hiện ra ngoài hưởng của đột biến thay thế amino axÝt lên kiểu hình và tác dụng đến nhạy cảm đối với hoạt tính protein được phát triển dựa vào bệnh tật, phản ứng với sự thay đổi môi mô hình cấu trúc không gian 3D protein với trường và quá trình điều trị bằng thuốc [2]. mục tiêu đưa ra một mối liên quan giữa đột Những biến thể di truyền có thể bao gồm biến và nhạy cảm đối với bệnh. thay đổi một vài hoặc chỉ một nucleotid, trường hợp thứ hai được gọi là “đa hình đơn Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành phân tích 7 đột biến thay thế amino nu” hay SNP (single nucleotide polymorphism). axít được tìm thấy trên gen CXCL1. Trong Về mặt kỹ thuật, một đa hình thể hiện một đó, 5 đột biến điểm được phát hiện [8] và 2 biến thể ADN được tìm thấy ở > 1% cộng đột biến mới vừa công bố gần đây liên quan đồng dân cư sống trong cùng một vùng [2]. đến hiện tượng phơi nhiễm asen của nhóm SNP là dạng biến thể di truyền phổ biến nghiên cứu [9]. Bên cạnh liên quan đến hiện nhất ở người [3] và xảy ra thường xuyên tượng phơi nhiễm asen, các đột biến trên gen CXCL1 còn có khả năng gây ung thư với tần xuất 1/1.200 base trên một cộng cao thông qua việc tạo ra khối u ác tính như đồng người [5]. Trong đó, SNP thường xảy ung thư phổi, ung thư vú, ung thu buồng ra trên vùng không mã hóa trên ADN genome trứng, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư bàng [2], ngược lại, SNP xảy ra trên vùng mã hóa quang [10]. Do dó, các kết quả phân tích gây ra thay đổi trên trình tự amino axít của rất có ý nghĩa dự đoán ảnh hưởng của 7 protein, hay còn gọi là sự thay thế amino đột biến này lên cấu trúc protein và mức độ nhạy cảm đối với các bệnh di truyền hay axít hoặc còn có thể gây ra những đột biến ung thư khác nhau. dừng dịch mã (nonsense mutation)/cắt cụt protein (truncation mutation) [4]. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP Những biến thể di truyền xảy ra trên các NGHIÊN CỨU allen phụ và có tần suất < 0,5 - 1% cộng 1. Nguyên liệu nghiên cứu. đồng dân cư là những đột biến hiếm gặp Những mẫu bệnh nhân được chẩn đoán Formatted: Indent: First line: 0.5 cm, Space Before: 3 pt, Line spacing: [6]. Ảnh hưởng về mặt chức năng protein phơi nhiễm asen trước sinh và phương Multiple 1.15 li của các đột biến hiếm gặp đang là chủ đềể pháp xét nghiệm lấy dựa theo nghiên cứu Formatted: Font: (Default) Arial, 10.5 của nhiều công trình nghiên cứu gần đây trước đó về gen CXCL1 của Trần Phương pt, Not Bold với mục tiêu hiểu rõ hơn về vai trò của đột Thảo và CS [9]. Sử dụng Formatted: Font: (Default) Arial, 10.5 pt, Not Bold, Expanded by 0.2 pt biến hiếm gặp trên nhiều loại tính trạng với trình tự amino axít của protein CXCL1, nhau [7]. Sự cần thiết phải tìm hiểu về tác CXCL2, CXCL3 ở người từ website Formatted: Font: (Default) Arial, 10.5 pt, Not Bold, Expanded by 0.2 pt động của đột biến thay thế amino axít trở Ngoài ra, trình tự Formatted: Font: (Default) Arial, 10.5 nên rất rõ ràng khi chúng ta xem xét đến amino axít CXCL1, CXCL2, CXCL3 ở một pt, Not Bold những bệnh di truyền. Chỉ cần thay đổi một số loài khác như chuột, khỉ, lợn cũng được Formatted: Font: (Default) Arial, 10.5 amino axít trong trình tự có thể dẫn đến một thu thập để so sánh trình tự với mục đích pt, Not Bold, Italic loạt những sai khác trong quá trình chuyển tìm ra những amino axst có độ tương đồng Formatted: Font: (Default) Arial, 10.5 hóa trong cơ thể và gây bệnh. Chúng ảnh cao giữa các loài với nhau cũng như amino pt, Not Bold hưởng trực tiếp lên cấu trúc đại phân tử axít có tính bảo thủ trong protein CXCL. Formatted: Font: (Default) Arial, 10.5 pt, Not Bold protein, cấu trúc bậc 2, mạng lưới liên kết Bảng 1: Đột biến thay thế amino axít được phát hiện trên gen CXCL1. 58
3. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 MMDB thuộc website NCBI mã số “1MSG” Formatted: Indent: First line: 0.5 cm, [11]. Line spacing: Multiple 1.19 li 1 c.115A > G 2 p.T39A Formatted: Indent: First line: 0.5 cm, 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Space Before: 4 pt 2 c.152G > A 2 p.G51E Sử dụng phần mềm ClustalW2 Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, 3 c.190T > C 2 p.S64P ( Highlight 4 c.217G > A 2 p.E73K để so sánh các trình tự amino axít. Phần Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, Highlight 5 c.237G > T 3 p.K79N mềm tin sinh học spdbv 4.10 và ViewerLite Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, 6 g.1124G > A 3 p.A76T 4.2 được sử dụng để mô phỏng cấu trúc và Highlight phân tích ảnh hưởng của những đột biến 7 g.984C > A 2 p.P67T Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, thay thế amino axít trên gen CXCL1. Highlight Mô hình cấu trúc protein CXCL1 được Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, sử dụng từ dữ liệu Structure Summary Expanded by 0.1 pt, Highlight Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Highlight 1. So sánh trình tự amino axít. Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, Highlight β1 Formatted: Font: (Default) Arial, 9 pt, Highlight monCXCL1 MARAALSAAPSNPRFLQVALLLLLLVATSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKNIQSV 60 Formatted ... monCXCL3 MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVASGQRAAGAPVATELRCQCLQTLQGIHPKNIQSV 60 Formatted ... hCXCL3 MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAASRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHLKNIQSV 60 Formatted ... hCXCL1 MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIQSV 60 Formatted ... hCXCL2 MARATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAASRRAAGAPLATELRCQCLQTLQGIHLKNIQSV 60 Formatted ... pCXCL2 MASAAIAASPCAPRFLRAALLLLLLVAAGRRTAGAPVGGELRCQCLQTVQGIHLKNIQDL 60 Formatted ... mouCXCL1 -------MIPATRSLLCAALLLL---ATSRLATGAPIANELRCQCLQTMAGIHLKNIQSL 50 Formatted ... *. :* .***** *:.: ::**.: *********: *** ****.: Formatted ... β2 α-helix Formatted ... monCXCL1 NVKAPGPHCADTEVIATLKNGQKACLNPASPMVQKIIKKMLN----- 102 Formatted ... monCXCL3 IVKAPGPHCAETEVIATLKNGQKACLNPASPMVQKIIEKILNKGSTG 107 Formatted ... hCXCL3 NVRSPGPHCAQTEVIATLKNGKKACLNPASPMVQKIIEKILNKGSTN 107 Formatted ... hCXCL1 NVKSPGPHCAQTEVIATLKNGRKACLNPASPIVKKIIEKMLNSDKSN 107 Formatted ... hCXCL2 KVKSPGPHCAQTEVIATLKNGQKACLNPASPMVKKIIEKMLKNGKSN 107 Formatted ... pCXCL2 KVTSPGPHCDQTEVIATLKNGQEVCLNPSAPMVKKIIEKMLNKSSAN 107 Formatted ... Formatted mouCXCL1 KVLPSGPHCTQTEVIATLKNGREACLDPEAPLVQKIVQKMLKGVPK- 96 ... Formatted ... * ..**** :**********::.**:* :*:*:**::*:*: Formatted ... Hình 1: So sánh trình tự amino axít CXCL1, CXCL2 và CXCL3 của một số loài động vật. Formatted ... h: người (human); mon: khỉ (monkey); mou: chuột (mouse); p: lợn (pig). (Những vị trí xảy ra Formatted ... đột biến được inm đậm, những amino axít có độ tương đồng cao được bôi đen. Bôi đỏIn Formatted ... nghiêng là xoắn α-helix. Gạch chân là gấp nếp β). Formatted ... Formatted ... 59
4. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 3 vùng có trình tự amino axít tương đồng cao chứa cấu trúc gấp nếp β1 và β2, trong đó, một vùng khá lớn lên đến 24 amino axít có thể được coi là một vùng bảo thủ trên họ protein CXCL (hình 1). Do vậy, những đột biến nằm trong vùng bảo thủ này sẽ ảnh hưởng nhất định lên cấu trúc cũng như chức năng của protein CXCL1. Kết quả so sánh trình tự amino axit CXCL1, CXCL2 và CXCL3 giữa các loài với nhau chỉ ra 3 vùng có trình tự amino axit tương đồng cao chứa các cấu trúc gấp nếp Hình 2: Mô hình cấu trúc 3D protein CXCL1. β1 và β2, trong đó có một vùng khá lớn lên Mô hình không gian 3D bậc 2 cho thấy đến 24 amino axit có thể được coi là một protein CXCL1 bao gồm 1 cấu trúc xoắn vùng bảo thủ trên họ protein CXCL (hình 1). α-helix và 2 cấu trúc gấp nếp β. Trong 7 đột Do vậy, những đột biến nằm trong vùng bảo biến, 4 vị trí amino nằm trên gấp nếp β2: thủ này sẽ có những ảnh hưởng nhất định S64, E73, A76 và K79 và 4 vị trí codon này lên cấu trúc cũng như chức năng của protein CXCL1. đều nằm trên vùng được cho là bảo thủ của họ protein CXCL (hình 1). Do đó, có thể dự 2. Mô hình cấu trúc protein CXCL1. đoán được 4 đột biến tại những vị trí này sẽ Sau khi so sánh trình tự trình tự amino có ảnh hưởng đáng kể lên cấu trúc protein axít của protein CXCL1, chúng tôi tiến hành CXCL1. Gen CXCL1 là một trong những phân tích mô hình không gian 3D protein gen bị ảnh hưởng bởi hiện tượng phơi với khuôn mẫu là mô hình CXCL1 ở người nhiễm asen ở người bệnh, bên cạnh các được Kim và CS xây dựng thành công. Mô gen khác đã được nghiên cứu như AS3MT hình cấu trúc cơ bản bậc 2 của protein này và GST01... Tuy nhiên, gen mã hóa protein cùng với các vị trí amino axit đột biến thể CXCL1 trên bệnh nhân phơi nhiễm asen còn hiện ở hình 2. Gen CXCL1 ở người có kích hạn chế, phần lớn tập trung vào phương pháp thước khoảng 1.6 kb mã hóa cho 107 amino biểu hiện protein, nghiên cứu tương tác giữa axít. Trong nghiên cứu xây dựng khuôn protein/receptor gây ung thư [10]. Cho đến mẫu protein CXCL1, nhóm tác giả đã cắt bỏ nay, đã phát hiện được 7 đột biến trên gen 34 amino axít ở exon 1 mà không làm ảnh CXCL1, các đột biến này phù hợp với nghiên hưởng đến hoạt tính protein, đây cũng là một cứu của chúng tôi. quá trình bình thường trong nghiên cứu xây 3. So sánh, dự đoán ảnh hƣởng của dựng hình mẫu không gian 3D protein. Trong đột biến. 7 đột biến thay thế (T39A, G51E, S64P, E73K, * Đột biến P67T và A76T: K79N, A76T, P67T)) đã tìm thấy, không có Đột biến P67T, do vị trí P67 không tạo đột biến nào nằm ở exon 1, có thể biểu diễn liên kết hydro với các amino axít xung được trên mô hình cấu trúc không gian 3D. quanh, nên đột biến không làm thay đổi hệ thống liên kết hydro trong cấu trúc protein (hình 3A). Bên cạnh đó, tính axít và bazơ 59
5. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 cũng thay đổi khi chuyển từ proline thành amino axít có trên cả 3 loại CXCL ở người, threonine, gốc -OH đã tăng từ 6 lên 7 khiến do đó, đột biến này có thể sẽ có ảnh hưởng pH giảm. Về phần đột biến A76T, đột biến nhất định lên cấu trúc, chức năng protein này đã tạo ra sự thay đổi liên kết hydro. Cụ CXCL1. Ngược lại, đối với đột biến A76T, thể, tại vị trí T76 đã thêm một liên kết hydro với những thay đổi rất đáng kể ở trên, có nữa so với A76 (hình 3B). Một điểm đáng thể dự đoán đột biến này sẽ ảnh hưởng chú ý là ở vị trí codon này, A76 là một đáng kể lên cấu trúc và chức năng của amino axít không ưa nước, nhưng khi bị protein CXCL1. Nếu tần suất xuất hiện đột thay thế bằng T76 thì không còn đặc tính biến này trên người bị phơi nhiễm asen > 1, không ưa nước nữa. Bên cạnh đó, khi xét có thể kết luận đột biến này là chỉ thị sinh về độ axÝt và bazơ, gốc -OH tăng từ 5 lên 6 học (biomarker) trong phát hiện phơi nhiễm khiến pH tăng nhẹ. asen trước sinh. * Đột biến G51E, E73K và K79N: Tương tự như 2 đột biến trên, chúng tôi so sánh cấu trúc của 3 đột biến này trên ViewerLite 4.2. Sở dĩ đặt 3 đột biến này vào cùng một nhóm, do cả 3 đột biến này đều phát hiện được trên bệnh nhân mắc ung thư màng trong dạ con [8]. A I II A I II B I II Hình 3: So sánh cấu trúc 3D protein. A: Đột biến P67T; B: Đột biến A76T. IA, IB: Mô hình bình thường. IIA, IIB: Mô hình đột biến. B Từ kết quả trên cho thấy, đột biến P67T I II không làm thay đổi quá nhiều cấu trúc protein, lại không nằm trên cấu trúc xoắn α hay gấp nếp β nào. Tuy nhiên, T67 lại là 60
6. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 A I II C I II Hình 4: So sánh cấu trúc 3D protein. A: Đột biến G51E; B: Đột biến E73K; C: Đột biến K79N. IA, IB, IC: Mô hình bình thường. IIA, IIB, IIC: Mô hình đột biến. Kết quả so sánh cho thấy cả 3 đột biến đều không làm thay đổi mạng lưới liên kết hydro (hình 4). Tuy nhiên, đối với G51E, các gốc -OH tăng từ 4 lên 6 khiến pH tăng. B Tương tự như vậy với E73K, gốc -OH tăng I II từ 6 lên 13 khiến pH tăng mạnh. Trong khi Hình 5: So sánh cấu trúc 3D protein. A: Đột đó, đột biến K79N lại khiến gốc -OH giảm biến T39A; B: Đột biến S64P. IA, IB: mô hình từ 12 xuống 6 làm cho pH giảm. Với những bình thường. IIA, IIB: Mô hình đột biến. kết quả trên, dù 3 đột biến không làm thay Cả 2 đột biến này không làm thay đổi đổi mạng lưới liên kết hydro, nhưng chúng mạng lưới hydro trong cấu trúc protein. Tuy lại khiến pH thay đổi rất mạnh khiến khả nhiên, khi xét về độ axít và bazơ, đột biến năng trao đổi ion của protein bị ảnh hưởng T39A khiến gốc -OH giảm từ 7 xuống 5, pH lớn. Thêm vào đó, 3 vị trí này lại nằm trên giảm. Trong khi đó, đột biến S64P làm cho vùng rất bảo thủ trên protein CXCL, nên pH tăng, do gốc -OH tăng từ 4 lên 6. Từ chúng sẽ có ảnh hưởng lớn đến cấu trúc những kết quả cộng với vị trí của 2 codon chức năng của CXCL1, cụ thể, chúng là tác này trên cấu trúc bậc 1 và bậc 2, có thể nhân gây bệnh ung thư. thấy 2 đột biến ảnh hưởng không lớn đến * Đột biến T39A và S64P: cấu trúc và chức năng của protein CXCL1. Trong nghiên cứu trước, đột biến T39A Một dự đoán được đưa ra đó là 2 đột biến gây ung thư phổi, còn đột biến S64P gây này chỉ là một tác nhân trong nhiều tác ung thư ruột già [8]. nhân gây nên 2 loại ung thư này. Bên cạnh đó, nhiều công bố cho rằng ung thư phổi và nhiễm độc hay phơi nhiễm asen có liên quan với nhau. Do đó, sẽ không có gì bất ngờ nếu đột biến T39A được phát hiện trên người bệnh phơi nhiễm asen nếu nghiên cứu trên một cỡ mẫu lớn hơn. 61
7. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 KẾT LUẬN Formatted: Centered, Indent: First 5. Capriotti E, Calabrese R, Casadio R. line: 0 cm, Space Before: 3 pt, Line Chúng tôi đã thành công trong mô hình Predicting the insurgence of human genetic spacing: Multiple 1.19 li hóa cấu trúc không gian 3D của protein diseases associated to single point protein mutations with support vector machines and Chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (CXCL1) evolutionary information. Bioinformatics. 2006, 22, cùng với nghiên cứu 7 đột biến thay thế pp.2729-2734. amino axít phát hiện trên gen này, đặc biệt, 6. Raychaudhuri S. Mapping rare and common 2 đột biến (P67T và A76T) trên bệnh nhân causal alleles for complex human diseases. Cell. bị phơi nhiễm asen. Các đột biến này đã có 2011, 147, pp.57-69. tạo ra thay đổi nhất định về cấu trúc protein 7. Nelson MR, Wegmann D, Ehm MG, của gen CXCL1, từ đó có thể ảnh hưởng Kessner D, St Jean. P. An abundance of rare tới chức năng và dẫn đến biểu hiện bệnh. functional variants in 202 drug target genes sequenced in 14,002 people. Science. 2012, 337, TÀI LIỆU THAM KHẢO pp.100-104. 1. Thảo. TP, Bình. TT, Hoàng. NH. Đột biến 8. Teng S, Michonova-Alexova. E, Alexov. trên gen CXCL1 ở trẻ sơ sinh bị phơi nhiễm E. Approaches and resources for prediction of asen trước sinh. Hội nghị Khoa học Công nghệ the effects of non-synonymous single nucleotide sinh học toàn quốc. 2013, 1, tr.729-732. polymorphism on protein function and interactions. 2. Taillon-Miller. P, Gu. Z, Li. Q, Hillier. L, Kwok. Curr Pharm Biotechnol. 2008, 9, pp.123-133. PY. Overlapping genomic sequences: a treasure 9. Forbes SA, Bindal N, Bamford S, Cole. trove of single-nucleotide polymorphisms. Genome Res. 2008, 8, pp.748-754. C, Kok. CY. COSMIC: mining complete cancer 3. Fernald GH, Capriotti E, Daneshjou. R, genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Karczewski. KJ, Altman. RB. Bioinformatics Cancer. Nucleic Acids Res. 2011, 39, pp.D945-950. challenges for personalized medicine. Bioinformatics. 10. Miyake. M, Lawton. A, Goodison. S, 2011, 27, pp.1741-1748. Urquidi. V, Rosser. CJ. Chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (CXCL1) protein expression is increased 4. Mooney S. Bioinformatics approaches and in high-grade prostate cancer. Pathol Res Pract. resources for single nucleotide polymorphism 2013. functional analysis. Brief Bioinform. 2005, 6, pp.44-56. 62
8. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 63