Nghiên cứu hiệu quả của pomulin trong cải thiện triệu chứng lâm sàng và chức năng gan ở bệnh nhân xơ gan do rượu

Nội dung text: Nghiên cứu hiệu quả của pomulin trong cải thiện triệu chứng lâm sàng và chức năng gan ở bệnh nhân xơ gan do rượu

1. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2012 NGHIấN CỨU HIỆU QUẢ CỦA POMULIN TRONG CẢI THIỆN TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CHỨC NĂNG GAN Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN DO RƢỢU Vũ Minh Thắng*; Dương Quang Huy*; Mai Hồng Bàng** TóM TắT 60 bệnh nhõn (BN) xơ gan do rượu, trong đú 35 BN được điều trị liệu phỏp bệnh gan cơ sở kết hợp pomulin 1.200 mg/ngày trong 15 ngày so với 25 BN nhúm chứng chỉ sử dụng liệu phỏp bệnh gan cơ sở. Kết quả cho thấy: pomulin gúp phần làm hết hội chứng cai rượu ở 10/10 BN (100%) và cải thiện tỡnh trạng tổn thương thần kinh ngoại biờn ở 20/28 BN (71,42%); cỏc tỷ lệ này so với nhúm chứng là 6/8 BN (75%) và 50% (p < 0,05). Pomulin gúp phần làm giảm mức độ GGT tới 65,47%, so với nhúm chứng (45,37%) (p < 0,001) sau 15 ngày điều trị. Đặc biệt, mức độ giảm TNF- sau 15 ngày điều trị pomulin đạt 26%, còn nhóm chứng chỉ đạt 16,45%. * Từ khúa: Xơ gan do rượu; Chức năng gan; Triệu chứng lõm sàng; Pomulin; Hiệu quả điều trị. THE EFFECTIVENESS OF GLUTATHION IN IMPROVEMENT OF CLINICAL FEATURES AND LIVER FUNCTION TESTS IN PATIENTS WITH ALCOHOLIC CIRRHOSIS SUMMARY Total 60 patients with alcoholic cirrhosis, 35 patients received basis liver therapy combined pomulin 1,200 mg/day for 15 days, compared with 25 control group patients only got therapy for basis liver disease. The results showed that: pomulin has contributed to stop alcohol withdrawal syndrome in 10/10 (100%) patients and improved the condition of peripheral neuropathy in 20/28 (71.42%) patients; the ratio compared with controls was 6/8 (75%) and 50%, corresponding to p < 0.05. Pomulin has contributed to reduce levels of GGT to 65.47% compared with the control group was 45.37% with p < 0.001 after 15 days of treatment. In particular, TNF- levels decreased after 15 days of treatment pomulin at 26%, while the control group was only 16.45%. * Key words: Alcoholic cirrhosis; Liver function; Clinical symptom; Glutathion; Effectiveness. ĐẶT VẤN ĐỀ quốc gia) [1]. BN bị xơ gan liờn quan chủ yếu đến nhiễm virut viờm gan B hoặc/và C, Xơ gan là bệnh khỏ phổ biến trờn thế lượng rượu tiờu thụ mỗi ngày. Tỷ lệ bệnh giới, tỷ lệ tử vong do xơ gan theo WHO dao xơ gan do rượu ở cỏc nước đang phỏt triển động từ 40 - 70 trường hợp/100.000 dõn núi chung và Việt Nam núi riờng đang ngày (số liệu thống kờ từ năm 1980 - 2002 ở 41 một gia tăng [8]. * Bệnh viện 103 ** Bệnh viện TWQĐ 108 Phản biện khoa học: GS. TS. Nguyễn Văn Mựi PGS. TS. Trần Việt Tỳ 71
2. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2012 Cơ chế tổn thương gan do rượu được cho * Tiờu chuẩn chọn BN: là hậu quả của quỏ trỡnh oxy húa quỏ mức - Lõm sàng và xột nghiệm cú 2 hội chứng từ sản xuất dư thừa cỏc gốc tự do chuyển kinh điển (suy chức năng gan và tăng ỏp lực húa rượu và khả năng chống oxy húa của tĩnh mạch cửa) và điểm Child-Pugh < 11, cú gan bị giảm sỳt [6]. Quỏ trỡnh oxy húa quỏ hoặc khụng cú hội chứng cai rượu kốm theo. mức cũn kớch thớch tế bào Kupffer sản sinh - Tiền sử và/hoặc hiện tại uống rượu ≥ ra cytokine tiền viờm (TNF- , IL-1, IL-6, IL-8 300 ml/ngày, liờn tục ≥ 5 năm. và IL-18) làm trung gian cho nhiều khớa - Xột nghiệm marker virut viờm gan (B, C) cạnh của bệnh gan do rượu. Trong đó, õm tớnh. TNF- đóng vai trò trung tâm trong bệnh sinh của bệnh gan do r•ợu, nồng độ TNF- * Tiờu chuẩn loại trừ: cao trong huyết thanh gặp ở những BN bệnh BN xơ gan căn nguyờn hỗn hợp (cả rượu gan do r•ợu [7]. và virut), xơ gan do rượu kốm ung thư biểu Glutathion (biệt dược là pomulin) là một mụ tế bào gan. tripeptide, được tổng hợp từ glutamine, 2. Phƣơng phỏp nghiờn cứu. cysteine và glycine trong bào tương của tế Nghiờn cứu mụ tả, theo dừi dọc cú đối bào [3], cỏc tế bào gan tổng hợp ra một chứng. lượng glutathion cao tới 10 mM so với hầu 60 BN xơ gan do rượu, chia làm 2 nhúm hết hết cỏc tế bào khỏc chỉ 1 - 2 mM [4]. ngẫu nhiờn: Tỏc dụng sinh học của glutathion khụng chỉ trực tiếp chống oxy húa mà cũn giỳp - Nhúm 1 (nhúm nghiờn cứu): 35 BN, phục hồi hoạt động cỏc chất chống oxy húa được điều trị bằng liệu phỏp bệnh gan cơ sở khỏc như vitamin C, E [3]. Glutathion suy giảm kết hợp glutathion 600 mg (pomulin 600 mg; trong huyết thanh liờn quan đến việc thỳc số giấy phộp: VN-9908-10), 2 lọ, tiờm tĩnh mạch đẩy bệnh gan tiến triển [3], mức độ glutathion chậm sỏng và chiều liờn tục trong 15 ngày. tăng trong bệnh gan được phục hồi [2]. - Nhúm 2 (nhúm chứng): 25 BN, được điều Nhiều nghiờn cứu trờn thế giới đó chứng trị bằng liệu phỏp bệnh gan cơ sở đơn thuần. tỏ việc bổ sung glutathion sẽ giỳp hỗ trợ cơ Liệu phỏp bệnh gan cơ sở bao gồm: chế thể chống ung thư, chống độc, điều hũa độ nghỉ ngơi, ăn uống hợp lý, ngưng rượu miễn dịch, cải thiện chức năng cỏc cơ quan và điều trị hội chứng cai rượu nếu cú, bổ trợ trong cơ thể [4, 5]. Mục tiờu của nghiờn chức năng gan, bảo vệ tế bào gan, chống cứu: Đỏnh giỏ hiệu quả của pomulin trong oxy húa (silymarin, vitamin E) và vitamin B1. cải thiện triệu chứng lõm sàng và chức * Cỏc chỉ tiờu theo dừi đỏnh giỏ trước và năng gan ở BN xơ gan do rượu. sau điều trị: - Đỏnh giỏ chức năng gan theo 3 tiờu chớ: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIấN CỨU + Lõm sàng: mệt mỏi, rối loạn tiờu húa, da niờm mạc vàng, xuất huyết dưới da và 1. Đối tƣợng nghiờn cứu. niờm mạc, cổ trướng, phự. 60 BN xơ gan do rượu, điều trị nội trỳ tại + Cỏc xột nghiệm mỏu liờn quan đến điểm Khoa Nội Tiờu húa, Bệnh viện 103 từ thỏng Child-Pugh (albumin, prothrombin, bilirubin 4 - 2010 đến 12 - 2012. toàn phần). 73
3. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2012 + Cỏc xột nghiệm về enzym gan (AST, + Co cứng Dupuytren’s: co rỳt cỏc cõn cơ ALT, GGT). dưới da của lũng bàn tay (bất kỳ ngún nào, - Định l•ợng TNF- theo ph•ơng pháp hay bị những ngún nhỏ) tạo cục lồi lừm. ELISA, kít TNF- tại Khoa Miễn dịch, Bệnh viện TWQĐ 108. + Tổn thương thần kinh ngoại biờn: đau - Đỏnh giỏ 5 rối loạn ngoài gan: mỏi cơ bắp, chuột rỳt, giảm phản xạ gõn xương. + Hội chứng cai rượu: mất ngủ, kớch động, bồn chồn lo lắng; cường giao cảm + Viờm dạ dày thực quản: đau tức thượng (vó mồ hụi, tim đập nhanh); nặng: rối loạn vị, ợ núng, buồn nụn, nụn. nhận thức, mờ sảng, co giật. + Hội chứng Korsakoff: sa sỳt trớ tuệ (nhớ * Xử lý số liệu: theo chương trỡnh SPSS xa và quờn gần), thờ ơ và mất tập trung. 15.0 của WHO. KẾT QUẢ NGHIấN CỨU VÀ BÀN LUẬN Bảng 1: Đặc điểm tuổi, giới và triệu chứng lõm sàng trước điều trị. NHểM 1 (n = 35) NHểM 2 (n = 25) p n % n % Nam/nữ 35 100 25 100 > 0,05 Tuổi trung bỡnh 43,6 ± 10,5 42,7 ± 9,6 > 0,05 Mệt/rối loạn tiờu húa 32/26 91,4/74,3 22/19 88/76 > 0,05 Vàng da, niờm mạc 18 51,4 13 52 > 0,05 Xuất huyết dưới da, niờm mạc 17 48,6 13 52 > 0,05 Phự/cổ trướng 12/10 28,9/28,6 7/7 28/28 > 0,05 Gan to/lỏch to 30/6 85,7/17,1 20/3 80/12 > 0,05 Tăng GGT† (u/l) 35 (420 ± 64) 100 25 (432 ± 66) 100 > 0,05 Tăng AST† (u/l) 35 (215 ± 25) 100 25 (195 ± 23) 100 > 0,05 Tăng ALT† (u/l) 11 (61 ± 15) 31,4 7 (55 ± 14) 28 > 0,05 Tăng bilirubin toàn phần† (m/l) 20 (33 ± 8) 57,10 14 (31 ± 11) 56 > 0,05 Giảm albumin† (g/l) 12 (28 ± 6) 28,60 7 (30 ± 7) 28 > 0,05 PT (giõy kộo dài)† 15 (6 ± 3) 42,90 12 (7 ± 3) 48 > 0,05 Hội chứng cai rượu 10 33,3 8 32 > 0,05 TNF- 23 (16,55 ± 5,26) 23 (16,04 ± 5,68) > 0,05 Hội chứng Korsakoff 29 29 29 84 > 0,05 Co cứng Dupuytren’s 5 14,3 4 16 > 0,05 Tổn thương thần kinh ngoại vi 28 80 20 80 > 0,05 Viờm dạ dày thực quản 32 91,4 23 92 > 0,05 (†: giỏ trị trung bình và độ lệch chuẩn trong dấu ngoặc đơn) 74
4. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2012 Khụng cú sự khỏc biệt về tuổi, giới cũng như cỏc triệu chứng của hội chứng suy chức năng gan và tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa ở 2 nhúm (p > 0,05). Triệu chứng lõm sàng tại gan hay gặp nhất là mệt, rối loạn tiờu húa, vàng da và cú khoảng 80% BN gan to. Trong cỏc rối loạn ngoài gan, hay gặp nhất là viờm dạ dày - thực quản (91,4 - 92%), tổn thương thần kinh ngoại vi (80%) và hội chứng Korsakoff (82,9 - 84%). > 32% BN cú hội chứng cai rượu. Nghiờn cứu của Spahr L và CS (2007) [8] cũng cho kết quả tương tự về cỏc biểu hiện ngoài gan, chủ yếu là bệnh dạ dày thực quản và tổn thương thần kinh ngoại vi. Bảng 2: Triệu chứng lõm sàng sau điều trị. NHểM 1 NHểM 2 p n % n % Mệt 2/32 6,3 6/22 27,3 < 0,05 Rối loạn tiờu húa 0/26 0 2 9,1 < 0,05 Vàng da, niờm mạc 8/18 44,4 8/13 61,5 < 0,05 Xuất huyết dưới da, niờm mạc mới 3/17 17,6 5/13 38,5 < 0,05 Phự 0/12 0 0/12 0 > 0,05 Cổ trướng 3/10 30 2/7 28,6 > 0,05 Sau 15 ngày điều trị, cỏc triệu chứng lõm sàng được cải thiện ở cả 2 nhúm, nhưng rừ hơn ở nhúm điều trị kết hợp pomulin: cỏc triệu chứng mệt, rối loạn tiờu húa, nhất là triệu chứng vàng da, xuất huyết ở nhúm 1 giảm rừ so với nhúm 2 (p < 0,05), tương tự như kết quả nghiờn cứu của Cook và CS (1965) [2]. Bảng 3: Kết quả xột nghiệm sinh húa huyết thanh 2 nhúm sau điều trị. NHểM 1 NHểM 2 n % n % † Giảm bilirubin toàn phần (mol/l) 14/20 (20 ± 15) 70,0 9/14 (25 ± 17) 64,28 † Tăng albumin (g/l) 11/12 (34) 91,7 7/7 (35) 100,0 † PT (giõy kộo dài) 10/15 (4 ± 2) 66,7 7/12 (5 ± 2) 58,33 † Giảm ALT (u/l) 11/11 (45) 100,0 23/25 (42) 92,00 † Giảm AST (u/l) 35/35 (86) 100,0 25/25 (90) 100,0 † Giảm GGT (u/l) 34/35 (145 ± 41) 97,14 23/25 (236 ± 39) 92,00 TNF- 12,24 ± 3,66 13,4 ± 4,63 †: giỏ trị trung bỡnh nằm trong dấu ngoặc đơn 74
5. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2012 Cỏc chỉ số đỏnh giỏ chức năng gan 65,47%, nhiều hơn so với nhúm chứng (bilirubin toàn phần, PT và albumin) và men (45,37%) (p < 0,001). Kết quả này phự hợp gan (GGT, AST và ALT) của đa số BN (50 - với kết luận của Spahr và CS [8]: GGT tăng 100%) cả 2 nhúm đó cải thiện rừ rệt sau điều cao (trước điều trị) là một dấu hiệu oxy húa trị. Đặc biệt, l•ợng TNF- giảm rõ rệt ở cả 2 quỏ mức và kết hợp với bệnh gan do rượu nhóm (p < 0,001), tuy nhiên, mức độ giảm ở tiến triển nhanh hơn. Glutathion vừa cú tỏc nhóm pomulin (26%) cao hơn nhóm chứng dụng chống oxy húa trực tiếp, vừa phục hồi (16,45%). Mức độ giảm bilirubin, AST và ALT, hoạt động chống oxy húa của vitamin C và cũng như mức độ tăng của albumin và rỳt E, là những chất luụn thiếu ở người bệnh xơ ngắn thời gian prothrombin của 2 nhúm khỏc gan; từ đú glutathion gúp phần làm giảm nhau khụng cú ý nghĩa thống kờ (p > 0,05). GGT nhanh chúng. Ngoài ra, Forman và CS Mặc dự số BN cả 2 nhúm cú GGT giảm [4] cho rằng, glutathion cú khả năng ức chế khụng khỏc biệt (97,14% ở nhúm pomulin so GGT, trong bệnh gan do rượu, cỏc tế bào với 92% ở nhúm chứng) (p > 0,05), nhưng gan luụn sản xuất quỏ mức GGT hoặc do mức độ giảm GGT của nhúm pomulin là tổn thương tế bào gan gõy ra [6]. Bảng 4: Cỏc triệu chứng ngoài gan sau điều trị. NHểM 1 NHểM 2 p CÁC DỮ LIỆU n % n % Hội chứng cai rượu 0/10 0 2/8 25 < 0,05 Hội chứng Korsakoff 25/29 86,2 19/21 90,5 > 0,05 Co cứng Dupuytren’s 5/5 100 4/4 100 > 0,05 Tổn thương thần kinh ngoại vi 8/28 28,6 10/20 50 < 0,05 Viờm dạ dày thực quản 0/32 0 0/23 0 Nhúm pomulin cú cải thiện và hết hội chứng cai rượu (100% so với 75%, p < 0,05) và cải thiện tỡnh trạng tổn thương thần kinh ngoại biờn (71,42% so với 50%, p < 0,05) tốt hơn nhúm chứng. Ngoài ra, pomulin gúp phần cải thiện hội chứng Korsakoff, nhưng khụng ý nghĩa (p > 0,05). - Pomulin gúp phần làm hết hội KẾT LUẬN chứng cai rượu ở 10/10 BN (100%) và Trong 60 BN xơ gan do rượu, 35 BN cải thiện tỡnh trạng tổn thương thần được điều trị liệu phỏp bệnh gan cơ sở kết kinh ngoại biờn ở 20/28 BN hợp pomulin 1.200 mg/ngày trong 15 ngày (71,42%); cỏc tỷ lệ này so với nhúm so với 25 BN nhúm chứng chỉ sử dụng liệu phỏp bệnh gan cơ sở. Kết quả cho thấy: chứng là 6/8 BN (75%) và 50% (p < 0,05). 75
6. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2012 - Pomulin gúp phần làm giảm mức độ GGT 4. Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement tới 65,47%, cũn nhúm chứng là 45,37% sau and biosynthesis. Mol Aspects Med. 2009, 30 15 ngày điều trị. (1-2), pp.1-12. PMID: 18796312. 5. Javitt NB. Glutathione: role in conjugation TÀI LIỆU THAM KHẢO in the liver. Am J Med. 1961, 30, pp.341-344. 1. Bosetti C et al. Worldwide Mortality from PMID: 13789669. Cirrhosis: An update to 2002. J Hepatol. 2007, 6. Meagher EA et al. Alcohol-induced generation 46 (5), pp.827-839. PMID: 17336419. of lipid peroxidation products in humans. J Clin 2. Cook GC, Sherlock S. Results of a controlled Invest. 1999, 104, pp.805-813. PMID: 10491416. clinical trial of glutathione in cases of hepatic cirrhosis. Gut. 1965, Oct, 6 (5), pp.472-476. 7. McClain CJ, Barve S, Deaciuc I, Kugelmas PMID: 5321464. M, Hill D. Cytokines in alcoholic liver disease. 3. Fernỏndez-Checa CJ, Garcớa-Ruiz C. Semin Liver Dis. 1999, 19, pp.205-219. PMID: Glutathione, in Textbook of Hepatology: from 10422201. basic science to clinical practice (Vol 1, 3rd ed), 8. Spahr L, Hadengue A. Alcoholic liver disease: ed. J. Rodộs et al. Massachusettes, USA; natural history, diagnosis, clinical features, Oxford, UK; Victoria, Australia. Blackwell. 2007, evaluation, prognosis and management, in Textbook of Hepatology: from basic science to pp.199-207. clinical practice (Vol 2), ed. J. Rodộs et al. Massachusettes, USA; Oxford, UK; Victoria, Australia. Blackwell. 2007, pp.1157-1178. 2
7. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2012 3