Nghiên cứu hiệu quả của entecavir trong 5 năm ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn, hbeag (+) lần đầu điều trị

Nội dung text: Nghiên cứu hiệu quả của entecavir trong 5 năm ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn, hbeag (+) lần đầu điều trị

1. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA ENTECAVIR TRONG 5 NĂM Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN, HBeAg (+) LẦN ĐẦU ĐIỀU TRỊ Hoàng Tiến Tuyên*; Nguyễn Văn Trường* TÓM TẮT Mục tiêu: xác định hiệu quả điều trị của entecavir trong 5 năm ở bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB) mạn, HbeAg (+) lần đầu tiếp cận điều trị. Phương pháp: 38 BN VGVB mạn được uống entecavir viên nén, hàm lượng 0,5 mg, ngày uống 1 viên có HBeAg (+) đáp ứng tiêu chuẩn điều trị theo AASLD (2009) (HBsAg (+) > 6 tháng, ALT tăng từ 2 - 10 ULN, HBV-ADN ≥ 105 copies/ml). Ngưng điều trị sau 6 tháng cho BN đạt đáp ứng duy trì sau khi đạt đồng thời đáp ứng virut, đáp ứng sinh hóa và chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Đánh giá kết quả điều trị sau 12, 24, 48, 96 tuần và 3, 4, 5 năm tính từ thời điểm bắt đầu điều trị. Kết quả: hầu hết các triệu chứng lâm sàng được cải thiện và bình thường hóa sau 12 tuần điều trị. ALT < 1 ULN, HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện, đáp ứng chuyển đảo huyết thanh HBeAg sau 12 tuần, 24 tuần, 48 tuần, 96 tuần, 3 năm, 4 năm, 5 năm điều trị với tỷ lệ tương ứng: 84,2%; 89,5%; 84,2%; 92,1%; 100%; 100%; 100%; 60,2%; 65,7%; 78,9%; 89,5%; 100%; 97,4%; 97,4%; 5,3%; 10,6%; 13,2%; 21,1%; 26,3%; 26,3%; 31,6%. Đáp ứng virut ban đầu: 100%. Sau 5 năm: 26,3% (10/38 BN) có đáp ứng bền vững, không có BN nào mất HBsAg, bùng phát về sinh hóa và virut, tái phát gặp ở 1 BN. Đáp ứng chuyển đảo huyết thanh HBeAg ở nhóm BN có ALT tăng từ 5 - 10 ULN cao hơn nhóm BN có ALT tăng từ 2 - 5 ULN (9/18 BN so với 3/20 BN, p < 0,05). Kết luận: entecavir có hoạt tính kháng HBV mạnh và gia tăng theo thời gian điều trị ở BN VGVB mạn, HBeAg (+) lần đầu điều trị. * Từ khóa: Viêm gan virut B mạn; Entecavir; HBeAg (+). Study the Efficacy of Entecavir for up to 5 Years in Treatment of Naïve-Patients with Hepatitis E Antigen Positive Chronic Hepatitis B Summary Objectives: To determine the efficacy of entecavir for up to 5 years in treatment of naïve- patients with hepatitis E antigen positive chronic hepatitis B. Subjects and methods: 38 patients with E antigen positive chronic hepatitis B virus according to the 2009 AASLD practice guideline. The criteria for using entecavir were as follows: HBsAg (+) > 6 months, elevated ALT level upper limit of normal from 2 to 10 times, HBV-DNA > 105 copies/mL. All patients received entecavir, one tablet 0.5 mg/day. Patients stop their treatment when HBe seroconversion with undetectable HBV-DNA and normal ALT level have been maintained for at least 6 months. Results of therapy were evaluated at the time after 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 96 weeks and 3 years, 4 years, 5 years by biochemical response, primary virologic response, virological response, HBe seroconversion, maintained response, virological relapse, virological breakthrough, * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Hoàng Tiến Tuyên (hoangtien_tuyen@yahoo.com.vn) Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 28/12/2015 Ngày bài báo được đăng: 28/12/2015 7
2. t¹p chÝ y - d•îc häc qu©n sù sè 1-2016 biochemical breakthrough. Results: Almost clinical criteria ameliorated and disappeared after 12 weeks’ treatment. The proportion of patients achieved normal ALT level, undetectable HBV-DNA, HBe seroconversion at time after 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 96 weeks, 3 years, 4 years, 5 years were: 84.2%, 89.5%, 84.2%, 92.1%, 100%, 100%, 100%; 60.2%; 65.7%, 78.9%, 89.5%, 100%, 97.4%, 97.4%; 5.3%, 10.6%, 13.2%, 21.1%, 26.3%, 26.3%, 31.6% respectively. All patients achieved primary virologic response. After 5 years’ treatment, 26.3% of patients achieved SVR, no patients lost HBsAg, no virological breakthrough and no biochemical were detected in 38 patients. Relapse was dectected in 1 patient. No patients achieved HBsAg seroclearance. The rate of HBe seroconversion was significantly higher in the group of pre-treatment ALT level upper limit of normal from 5 - 10 times than the group with ALT level upper limit of normal from 2 - 5 times (p < 0.05). Conclusion: Entecavir has an early HBV-DNA suppression and high level HBV-DNA supression in treatment of naïve-patients with hepatitis E antigen positive chronic hepatitis B. * Key words: Chronic hepatitis B virus; Entecavir; HBsAg (+). ĐẶT VẤN ĐỀ trong 5 năm ở BN VGVB mạn, HBeAg (+), lần đầu điều trị theo thời gian thực. Entecavir là cyclopentyl guanosine analogue do Hãng Dược phẩm Bristol ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP Mayer Squibb (BMS) nghiên cứu và phát NGHIÊN CỨU triển đã được Hội đồng châu Âu, FDA cấp 1. Đối tƣợng, địa điểm và thời gian nghiên cứu. phép sử dụng để điều trị BN VGVB mạn 38 BN viêm gan B mạn, HBeAg (+) vào năm 2004 và 2005. Nghiên cứu lâm điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Quân y 103 sàng pha 4 ở BN điều trị thuốc kháng từ 11 - 2006 đến 12 - 2013. virut lần đầu tiên cho kết quả: 86,5% đáp * Tiêu chuẩn chọn BN: ứng sinh hóa; 100% BN đáp ứng virut HBsAg (+) > 6 tháng; HBeAg (+); HBV- ban đầu; 86,1% có đáp ứng virut; 21% có ADN huyết thanh ≥ 105 copies/ml; 2 ULN đáp ứng chuyển đảo huyết thanh HBe; ≤ ALT ≤ 10 ULN [4]. tác dụng không mong muốn gặp < 1% [1]. * Tiêu chuẩn loại trừ: Ở Việt Nam, entecavir được sử dụng điều trị VGVB mạn từ năm 2005, từ đó đến BN 60 tuổi; phụ nữ có thai; bà mẹ đang cho con bú; BN có tổn nay, có vài công bố về kết quả nghiên thương gan kết hợp do thuốc, hoá chất, cứu hiệu quả kháng virut trong 1 năm viêm gan tự miễn...; nhiễm kết hợp HCV, điều trị, nhưng chưa có công bố nào về HDV, HIV...; mắc bệnh kết hợp như: sốt đáp ứng virut theo thời gian thực. Tại Bệnh rét, đái tháo đường, viêm đường mật; đã viện Quân y 103, từ năm 1996 cho đến điều trị bằng các thuốc kháng virut, thuốc nay, chúng tôi cũng điều trị VGVB mạn điều hóa miễn dịch; lạm dụng rượu, bia; bằng entercavir. Tuy nhiên, vẫn chưa có dị ứng với bất cứ thành phần nào của bất kỳ một công bố khoa học nào. Do vậy, thuốc đã được công bố; không tuân thủ chúng tôi đã nghiên cứu đề tài này nhằm: điều trị hoặc không hợp tác. Xác định hiệu quả điều trị của entecavir * Vật liệu nghiên cứu: 8
3. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 Entecavir viên nén, hàm lượng 0,5 mg, chuyển thành HBeAg (-) đồng thời HBeAb hộp 30 viên. Bảo quản thuốc ở nhiệt độ (-) chuyển thành HBeAb (+). thường. - Đáp ứng toàn bộ: đáp ứng sinh hóa, 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. virut, chuyển đảo huyết thanh HBe có ở Tiến cứu, mô tả, không đối chứng. một thời điểm xác định. * Thiết kế nghiên cứu: - Đáp ứng duy trì: đáp ứng toàn bộ được duy trì cho đến khi ngưng điều trị. BN nghiên cứu được uống entecavir với liều 1 viên/ngày, uống lúc đói. Ngưng - Đáp ứng cuối điều trị: đáp ứng sinh điều trị sau 6 tháng cho BN đạt được đáp hóa, virut, chuyển đảo huyết thanh HBeAg ứng duy trì sau khi đạt đồng thời cả đáp (eAg(+)) ở thời điểm ngưng điều trị. ứng virut, đáp ứng sinh hóa và chuyển - Đáp ứng bền vững: đáp ứng sinh hóa, đảo huyết thanh HBeAg. virut, chuyển đảo huyết thanh được duy trì Tất cả BN nghiên cứu được đăng ký sau ngưng điều trị. theo dõi theo một mẫu thống nhất, thời - Đáp ứng miễn dịch (HBsAg điểm đánh giá: trước điều trị, sau 12 tuần, seroconversion): mất HBsAg đồng thời 24 tuần, 48 tuần, 72 tuần, 96 tuần, 3 năm, xuất hiện anti-HBs. 4 năm, 5 năm kể từ khi điều trị. - Thất bại điều trị. * Các thông số và kỹ thuật nghiên cứu: + Không đáp ứng: tải lượng virut giảm - Lâm sàng: triệu chứng lâm sàng được < 1 log10 copies/ml so với tải lượng virut khám, phát hiện và đăng ký theo dõi. ban đầu sau 3 tháng điều trị. - ALT: thực hiện xét nghiệm ALT trên + Bùng phát virut: tải lượng virut tăng máy sinh hóa tự động Olympus AU 400/AU trên 1 log10 copies/ml sau khi đạt được 640 (Nhật Bản). đáp ứng virut trong quá trình điều trị. - Định lượng HBV - ADN bằng kỹ thuật real time PCR trên máy Cobas Taqman + Tái phát virut (relapse): tải lượng virut versant 48 (Hãng Roche Diagnostic, Thụy > 104 copies/ml sau khi ngưng điều trị. Sỹ) với ngưỡng phát hiện ≥ 116 copies/ml + Bùng phát sinh hóa: ALT tăng trên huyết thanh. Kỹ thuật này làm tại Bệnh viện ngưỡng cao bình thường sau khi đạt được Medlatec. đáp ứng sinh hóa trong quá trình điều trị. * Tiêu chí đánh giá: * Đạo đức nghiên cứu: - Đáp ứng sinh hóa: ALT trở về bình Thuốc đã được thương mại hóa và có thường. giấy phép lưu hành điều trị. - Đáp ứng ban đầu (PVR): tải lượng Phác đồ điều trị đã được chuẩn hóa. virut giảm ≥ 1 log10 IU/ml so với tải lượng virut ban đầu sau 3 tháng điều trị. Tất cả BN đều được tư vấn và đồng ý - Đáp ứng virut (VR): tải lượng virut trước khi quyết định điều trị. dưới ngưỡng phát hiện tại các thời điểm * Xử lý số liệu: bằng phần mềm Spss xét nghiệm. 20.0. - Đáp ứng chuyển đảo huyết thanh HBeAg (HBe seroconversion): HBeAg (+) 9
4. t¹p chÝ y - d•îc häc qu©n sù sè 1-2016 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 BN viêm gan B mạn, HBeAg (+), trong đó nam: 68,4% (26/38 BN), nữ: 31,6% (12/38 BN), trung bình: 31,5 ± 11,5 tuổi. Bảng 1: Đáp ứng lâm sàng theo thời gian điều trị. Thời điểm Trƣớc Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) điều trị 12 24 48 96 3 4 5 Triệu chứng n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Mệt mỏi 32 (84,2) 4 (10,5) 2 (5,3) 1 (2,6) 1 (2,6) 0 0 0 Đau cơ, khớp 8 (21,1) 0 0 0 0 0 0 Rối loạn giắc ngủ 15 (39,5) 0 0 0 0 0 0 0 Chán ăn, đầy bụng 11 (28,9) 0 2 (5,3) 1 (2,6) 0 0 0 0 Ỉa lỏng 7 (18,4) 0 0 0 0 0 0 0 Đau hạ sườn phải 10 (27,3) 0 0 0 0 0 0 0 Sốt 7 (18,4) 0 0 0 0 0 0 0 Vàng da 6 (15,7) 0 0 0 0 0 0 0 Phù 2 (5,3) 0 0 0 0 0 0 0 Xuất huyết 2 (5,3) 0 0 0 0 0 0 0 Bảng 2: Đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết thanh HBe theo thời gian điều trị. Thời điểm Trƣớc Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) điều trị 12 24 48 96 3 4 5 Chỉ tiêu n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) ALT < 40 IU/ml 0 32 (84,2) 34 (89,5) 32 (84,2) 35 (92,1) 38 (100,0) 38 (100,0) 38 (100,0) Chuyển đảo HBe 0 2 (5,3) 4 (10,6) 5 (13,2) 8 (21,1) 10 (26,3) 10 (26,3) 12 (31,6) HBV-ADN ≤ 116 0 23 (60,2) 25 (65,7) 30 (78,9) 34 (89,5) 38 (100,0) 37 (97,4) 37 (97,4) copies/ml Bảng 3: Đáp ứng virut ban đầu, đáp ứng toàn bộ, đáp ứng cuối điều trị theo thời gian điều trị. Thời điểm Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) 12 24 48 96 3 4 5 Chỉ tiêu n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) PVR (HBV-ADN↓> 1 log10 38 (100,0) copies/ml) Đáp ứng toàn bộ 2 (5,3) 5 (13,2) 7 (18,4) 10 (6,3) 9 (23,6) 10 (26,3) Đáp ứng cuối điều trị 2 (5,3) 7 (18,4) 10 (26,3) 9 (23,6) 10 (26,3) 10
5. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 Bảng 4: Bùng phát sinh hóa, bùng phát virut, tái phát virut, đáp ứng virut bền vững, đáp ứng miễn dịch học. Tiêu chí Bùng phát Bùng phát Tái phát Đáp ứng virut Mất sinh hóa virut virut bền vững HBsAg n (%) 2 (5,3) 1(2,6) 0 9/10 (90) 0 Bảng 5: Mối liên quan giữa chuyển đảo HBeAg và mức độ tăng ALT. Thời điểm Trƣớc Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) điều trị 48 96 3 4 5 n % p Nhóm n n n n n n 2 - 5 20 1 2 2 2 3 3 (15) ALT (ULN) < 0,05 5 - 10 18 4 8 8 8 9 9 (50) Tổng 38 5 8 10 10 10 12 BÀN LUẬN Cho đến nay, các nhà khoa học đều cho rằng không thể loại bỏ được HBV ra khỏi cơ thể. Các thuốc kháng virut, nhất là các analogue nucleot(s)ide chỉ có thể ức chế một cách sâu sắc sự sao chép của HBV, từ đó giúp người bệnh kiểm soát tăng sinh HBV. Kết quả là làm chậm quá trình tiến triển của bệnh, hạn chế dẫn tới xơ gan, ung thư tế bào gan và bệnh lý gan mất bù. Với BN VGVB mạn, HBeAg (+), mục tiêu cụ thể là: HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện, chuyển đảo huyết thanh HBeAg, bình thường hóa ALT tiến tới đáp ứng bền vững và lâu dài [4, 5]. Hiện nay, 7 analogue nucleot(s)ide được chấp thuận cho điều trị VGVB mạn, trong đó entecavir và tenofovir là các thuốc được ưu tiên điều trị đầu tiên. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam có nhiều công bố về hiệu quả điều trị các analogue nucleot(s)ide. Bảng 6: Hiệu quả điều trị của analogue nucleot(s)ide ở BN VGVB mạn, HBeAg (+) lần đầu điều trị (48 - 52 tuần). Thuốc Lamivudin Tenofovir Entecavir Adefovir Tebivudine Chỉ tiêu 100 mg 600 mg 0,5 mg 10 mg 245 mg HBV-AND < 60 IU/ml (%) 36 - 44 60 67 13 - 21 76 Chuyển đảo HBe 16 - 18 22 21 12 - 18 21 ALT ≤ 1,25 - 1,3 ULN 41 - 72 77 68 48 - 54 68 Mất HBsAg 0 - 1 0,5 2 0 3 (Nguồn: EASL 2012). 11
6. t¹p chÝ y - d•îc häc qu©n sù sè 1-2016 Entecavir là cyclopentyl guanosine analogue có tác dụng ức chế ADN polymerase và enzym sao chép ngược. Với liều 0,5 mg hàng ngày, entecavir cho thấy hiệu lực điều trị vượt trội so với lamivudin và adefovir, tebivudine và tương đương tenofovir. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của entecavir theo thời gian thực ở BN VGVB mạn, một số tác giả trong nước và cùng khu vực có kết quả như sau [1, 4, 6]: Bảng 7: Hiệu quả điều trị của entecavir ở BN VGVB mạn, HBeAg(+) theo thời gian thực. Thời gian Sau 12 tuần Sau 24 tuần Sau 48 tuần Tác giả Long Luo Jie Long Luo Jie Long EASL AASLD Chỉ tiêu HBV > 1 log10 copies/ml 100 100 HBV-ADN < ngưỡng 18,4 60,2 53,1 65,7 75,5 67 67,0 Chuyển đảo HBe 6,1 5,5 20,4 7,8 46,9 21 21,0 ALT bình thường 47,0 68,1 61,2 85,4 75,5 68 68,0 Bảng 8: Hiệu quả điều trị của entecavir ở BN VGVB mạn, HBeAg (+) theo thời gian thực của Luo Jie và APASL. Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) Kết quả 12 24 48 96 3 4 5 Luo APASL Luo APASL Luo APASL Luo APASL Luo APASL HBV - ADN < ngưỡng 60,2 76,7 85,2 71 89,9 83 92,9 89 92,3 91 100 94 Chuyển đảo HBe 5,5 7,8 15,9 21 21,7 31 21,4 44 15,4 NA NA NA ALT bình thường 68,1 85,4 78,4 88,4 71,4 84,6 100 Đánh giá hiệu quả của entecavir theo dưới ngưỡng phát hiện ở thời điểm sau thời gian thực, các nghiên cứu đều cho 12 tuần, 78,9% sau 48 tuần, 89,5% sau kết quả với triệu chứng lâm sàng cải thiện 96 tuần và 100% sau 3 năm điều trị. Chỉ và mất, tỷ lệ ALT giảm về dưới ngưỡng có 2,6% BN tái phát virut, không có hiện sau 12 tuần (68,1%) và gia tăng theo thời tượng bùng phát virut và sinh hóa. Không gian điều trị, tương quan với mức giảm có BN nào mất HBsAg. HBV-ADN [1, 3, 4]. Đối chiếu với kết quả nghiên cứu của Nghiên cứu của chúng tôi trong 5 năm các tác giả Long; Luo Jie và thông báo ở 38 BN cũng cho kết quả như trên. Hầu của AASLD, APASL chúng tôi nhận thấy: hết BN đều bình thường hóa triệu chứng entecavir là thuốc kháng HBV có hiệu lực lâm sàng sau 12 tuần, bình thường hóa mạnh, sau 3 tháng điều trị, 100% BN có ALT sau 12 - 24 tuần. 100% BN có đáp ứng đáp ứng ban đầu, trong đó 18,4 - 60,2% ban đầu, trong đó 60,2% có HBV-ADN có HBV-ADN dưới ngưỡng. Đáp ứng virut 12
7. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2016 gia tăng theo thời gian điều trị: tại thời Tuy nhiên, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh điểm 48 tuần điều trị, tỷ lệ này là 75,5% HBeAg không cao: 5,3% sau 12 tuần; (nghiên cứu Long) [5], 78,9% (Luo Jie) 13,2% sau 1 năm; sau 2, 3, 4, 5 năm lần [6], 67% (AALD) [5], 71% (APASL) [4]; tại lượt là 21,1%; 26,3%; 26,3% và 31,6%. thời điểm sau 2, 3, 4, 5 năm; tỷ lệ lần lượt Chuyển đảo huyết thanh HBeAg ở nhóm là: 89,9%, 92,9%, 92,3%, 100% (Luo Jie) BN có ALT tăng từ 5 - 10 ULN cao hơn [6], 83%, 89%, 91%, 94% (Chang TT) nhóm có ALT tăng từ 2 - 5 ULN tại các [3]. Chuyển đảo huyết thanh HBeAg là thời điểm và khác biệt có ý nghĩa thống hình thức kiểm soát quan trọng sự sao kê (p > 0,05). chép của HBV. BN có chuyển đảo huyết - Đáp ứng lâm sàng: entecavir có tác thanh HBeAg sẽ chuyển thành người dụng cải thiện và bình thường hóa các triệu mang mầm bệnh không hoạt động. Bệnh chứng lâm sàng sớm sau 12 tuần điều trị. được kiểm soát tự nhiên. BN có thể - Đáp ứng sinh hóa: entecavir có hiệu ngưng điều trị. Tìm hiệu tỷ lệ chuyển đảo lực cao trong đáp ứng sinh hóa: 84,2% BN huyết thanh HBeAg theo thời gian thực, có ALT ≤ 1 ULN sau 12, 48 tuần; 100% sau hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ 3 năm điều trị. chuyển đảo huyết thanh tăng theo thời gian điều trị. Tuy nhiên, tỷ lệ này thấp và TÀI LIỆU THAM KHẢO không vượt quá 45% ở mọi thời điểm và 1. Nguyễn Công Long. Đánh giá đáp ứng không tương xứng với tỷ lệ HBV-ADN điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg (+) và dưới ngưỡng. Chính vì vậy, số lượng BN HBeAg (-) bằng entecavir. Luận án Tiến sỹ có đáp ứng cuối điều trị thường thấp. Y h ọc. 2012. Tỷ lệ BN phải tiếp cận trị liệu với thời gian 2. BMS. Entecavir (BMS -200475), antiviral dài, khó tiên lượng được thời điểm ngưng drug advisory committee (AVDAC) briefing document điều trị. Theo Keffe, kiểm soát tải lượng NAD 21-797; 21-798. www.fda.gov/.../2005- virut là khâu quan trọng kiểm soát mức độ 4094B1_01_BristolMyersSquibb. 2005. tổn thương gan và kiểm soát các biểu 3. Chang T.T et al. Entecavir treatment for hiện lâm sàng. up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen - positive chronic hepatitis B. Hepatology. KẾT LUẬN 2010, 51 (2), pp.422-430. Từ những kết quả thu được khi nghiên 4. Liaw JF et al. Asian-Pacific consensus cứu hiệu quả điều trị của entecavir ở BN statement on the management of chronic VGVB mạn, lần đầu tiếp cập điều trị, hepatitis B: a 2012 update. Hepatol. 2012, 6, pp.531-561. chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 5. Lok ASF, Mc Mahon BJ. Chronic - Đáp ứng virut: entecavir là analogue hepatitis B: update 2009. AASLD practice nucleotid có hoạt tính kháng virut sớm guidelines . Journal of Hepatol. 2009, 50 (3), và mạnh. Sau 12 tuần điều trị, 100% BN pp.1-36. đều giảm HBV-ADN > 1 log10 copies/ml, 6. Luo Jie et al. Efficacy of entecavir trong đó tải lượng virut dưới ngưỡng treatment for up to 5 years in nucleos(t)ide- phát hiện là 60,2%; sau 48 tuần: 78,9%; naïve chronic hepatitis B patients in real life. sau 96 tuần: 89,5%, sau 3 năm: 100%. Int J Med Sci. 2013, 10 (4), pp.427-433. 13