Nghiên cứu đột biến gen Pre - s ở bệnh nhân viêm gan b mạn tính và ung thư gan

Nội dung text: Nghiên cứu đột biến gen Pre - s ở bệnh nhân viêm gan b mạn tính và ung thư gan

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 NGHIÊN C ỨU ĐỘ T BI ẾN GEN pre-S Ở B ỆNH NHÂN VIÊM GAN B M ẠN TÍNH VÀ UNG TH Ư GAN Nguy ễn Tr ọng Chính* TÓM T ẮT Mục tiêu: khảo sát đột bi ến gen pre-S trên b ệnh nhân (BN) viêm gan B m ạn tính (VGBMT) và ung th ư gan (UTG). Đối t ượng và ph ươ ng pháp: phát hi ện đột bi ến gen pre-S b ằng gi ải trình tự gen tr ực ti ếp trên h ệ th ống CEQ 8800 trên 148 BN được chia thành 2 nhóm: 94 BN UTG và 54 BN VGBMT. Kết qu ả: nồng độ HBV ADN ở nhóm VGBMT cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới nhóm 9 9 8 9 UTG (3,1 x 10 ± 1,05 x 10 so v ới 1,2 x 10 - 4,6 x 10 copies/ml, p < 0,001). 44/148 mẫu (29,7%) có đột bi ến gen cùng pre-S. Đột bi ến t ại v ị trí b ắt đầu c ủa đoạn pre-S2 ph ổ bi ến nh ất (42%), ti ếp theo là đột bi ến m ất đoạn pre -S2 (37,2%), vùng kh ởi động pre-S (14,1%) và vùng kh ởi động pre-S2 (12,8%). Đột bi ến gen tại t ất c ả các v ị trí ở nhóm UTG cao h ơn có ý ngh ĩa so với nhóm VGBMT, tr ừ đột bi ến vùng kh ởi động pre-S2 (p < 0,05). Nguy c ơ UTG ở BN có đột bi ến gen pre-S cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới BN không mang gen đột bi ến (tr ừ đột bi ến đoạn kh ởi động gen pre-S2 ), OR: 2,2 - 6, 6. Kết lu ận: đột bi ến gen pre-S là m ột y ếu t ố nguy c ơ ti ến tri ển UTG trên BN nhi ễm viêm gan virut B. * T ừ khóa: Gen pre -S; Đột bi ến; Viêm gan B m ạn tính; Ung th ư gan. Investigation the pre-S Gene Mutation in Chronic Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma Summary Objectives: To investigate the mutations of pre-S gene in chronic hepatitis B (CHB) and hepatocellular carcinoma (HCC). Subjects and methods: Pre-S gene mutation was identified by direct sequencing in automatic system CEQ 8800 and 148 patients were divided into two groups: 94 patients with HCC and 54 patients with CHB. Result: HBV DNA level in CHB was significant higher than in HCC group (3.1 x 10 9 ± 1.05 x 10 9 vs 1.2 x 10 8 ± 4.6 x 10 9 copies/ml, p < 0.001). 44/148 patients (29.7%) carried the pre-S gene mutations. Point mutations at start codon of pre-S2 was most frequent with 42%, following by pre-S2 deletion (37.2%), pre-S1 promoter (14.1%) and pre-S2 promoter (12.8%). Pre-S gene mutations in all, but pre-S2 promoter were significant higher in HCC group compared to CHB group (p < 0.05). Risk of HCC in patients having pre-S gene mutations is significant higher compared to wild type with OR from 2.2 to 6.6. Conclusion: pre-S gene mutation is a risk factor for development of HCC in patients infected with HBV. * Key words: pre-S gene; Mutation; HB V; HCC. * H ọc vi ện Quân y Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Nguy ễn Tr ọng Chính (chinhvmmu@gmail.com) Ngày nh ận bài: 20/02/2017; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 18/03/2017 Ngày bài báo được đă ng: 23/03/2017 31
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 ĐẶT V ẮN ĐỀ kháng nguyên S trung bình mã hóa b ởi Nhi ễm virut viêm gan B có th ể gây nhi ều gen pre-S2/S (thêm 55 a.a so v ới kháng bệnh c ảnh khác nhau t ừ ng ười mang virut nguyên S nh ỏ), kháng nguyên S l ớn mã không tri ệu ch ứng đến viêm gan c ấp t ự hóa b ởi gen pre-Sl/pre-S2/S (tùy thu ộc hồi ph ục, VGBMT, xơ gan, UTG và có th ể vào t ừng ki ểu huy ết thanh (serotype) ti ến tri ển ngay thành viêm gan t ối c ấp. thêm 108 a.a ho ặc 119 a.a so v ới kháng Nguyên nhân d ẫn đến tình tr ạng đó cho nguyên S trung bình). Gene pre-S là m ột đến nay v ẫn còn nhi ều tranh lu ận, k ết qu ả gen có t ần su ất bi ến đổi gen lớn nh ất nghiên c ứu còn nhi ều điểm ch ưa th ống trong toàn b ộ b ộ gen của viêm gan virut nhất. Nguyên nhân được quan t ầm nhi ều B. S ự thay đổi c ủa ki ểu gen cũng nh ư nh ất trong th ời gian g ần đây là do chính mức độ đáp ứng mi ễn d ịch thay đổi v ới sự khác nhau c ủa b ộ gen c ủa viêm gan cơ th ể ph ụ thu ộc nhi ều vào s ự bi ến đổi virut B. gen này. G ần đâv, ng ười ta th ấv đột bi ến gen pre-S có liên quan ch ặt ch ẽ đến ti ến Viêm gan virut B là m ột virut có lõi tri ển ung th ư gan trên BN nhi ễm viêm gan ADN và virut nhân lên theo c ơ ch ế sao virut B [4]. Đột bi ến m ất đoạn pre-S sẽ chép ng ược. M ặc dù b ộ gen của viêm gây l ưu gi ữ m ột l ượng l ớn protein vỏ trong gan virut B không l ớn, kho ảng 3,2 kb, bào t ươ ng t ế bào gan, t ừ đó d ẫn t ới kích nh ưng đây là m ột lo ại virut có nhi ều đột thích các y ếu t ố kh ởi động t ế bào b ằng áp bi ến gen. Nguyên nhân là do enzvm lực b ất l ợi trên h ệ l ưới n ội sinh [5]. polymerase là m ột enzym đa ch ức n ăng, vừa có ho ạt tính c ửa ARNnase v ừa có Mối t ươ ng tác gi ữa đột bi ển m ất đoạn ho ạt tính ADNnase, nên virut này có kh ả pre-S, đột bi ến vùng kh ởi động lõi và năng tái b ản v ới t ốc độ cao trong t ế bào vùng ti ền lõi đã được nghiên c ứu nhi ều. lây nhi ễm. Đồng th ời, enzym này không Kết qu ả cho th ấy đột bi ến m ất đoạn và có ho ạt tính đọc s ửa nên trong quá trình đột bi ến vùng kh ởi động pre-S1 là nh ững tái b ản b ộ gen virut th ường x ảy ra các đột yếu t ố liên quan đến ti ến tri ển b ệnh n ặng bi ến v ới t ỷ l ệ cao, ước tính t ừ 3,2 x 10 -5 nh ư x ơ gan và UTG. Phân tích đa bi ến đến 2,7 x 10 -3 thay th ế nucleotid tại m ỗi v ị cho th ấy khi k ết h ợp các đột bi ến trên trí trong 1 n ăm [2, 3]. K ết qu ả là qu ần th ể 1 BN, nguy c ơ ti ến tri ển thành ung th ư HBV có th ể tiến hóa nhanh h ơn h ầu h ết cao h ơn r ất nhi ều [6]. các ADN virut khác trong kh ả n ăng đáp Tại Vi ệt Nam, ch ưa có nhi ều nghiên ứng v ới tác nhân môi tr ường và đột bi ến cứu kh ảo sát đột bi ến gen pre-S trên xu ất hi ện áp l ực c ủa nh ững tác nhân này, nhóm b ệnh do viêm gan virut B gây ra. Vì có th ể là hi ện t ượng x ảy ra th ường vậy chúng tôi ti ến hành nghiên c ứu này xuyên. nh ằm: Khảo sát độ i bi ến gen pre-S trên Khung đọc m ở (ORF) của gen - S khá BN VGBMT và UTG. dài, ch ứa 3 codon kh ởi đầu ATG, chia ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP ORF này thành 3 vùng pre-S1 , pre-S2 và NGHIÊN C ỨU S mã hóa cho 3 d ạng protein bề m ặt hay còn g ọi là các kháng nguyên b ề m ặt 1. Đối t ượng nghiên c ứu. (HBsAg) c ủa virut: kháng nguyên S nh ỏ Tổng s ố 148 BN được chia thành 2 mã hóa b ởi gen S (226 amino axít-a.a), nhóm: 94 BN UTG và 54 BN VGBMT. 32
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 * Tiêu chu ẩn l ựa ch ọn BN UTG: 2 l ần bình th ường, bilirubin máu và n ước - Lâm sàng: BN m ệt m ỏi, ăn u ống ti ểu có th ể bình th ường ho ặc t ăng. kém, gày sút cân nhanh. Có th ể có các - Sinh thi ết gan làm mô b ệnh h ọc cho tri ệu ch ứng khác nh ư gan to d ưới b ờ th ấy hình ảnh viêm gan m ạn tính. sườn, b ờ s ắc, m ật độ ch ắc, có u c ục l ổn 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. nh ổn n ổi trên b ề m ặt, đau khi th ăm khám. Nghiên c ứu mô t ả c ắt ngang. Các xét - Xét nghi ệm: có th ể có m ột trong nghi ệm v ề huy ết h ọc, sinh hóa, mi ễn d ịch, nh ững d ấu hi ệu nh ư AFP tăng cao, ch ẩn đoán hình ảnh được ti ến hành bilirubin tr ực ti ếp và gián ti ếp, AST, ALT th ường quy t ại các khoa xét nghi ệm, có th ể t ăng. Siêu âm phát hi ện kh ối t ăng Bệnh vi ện TWQ Đ 108. Ch ọc hút t ế bào âm khu trú ho ặc lan t ỏa. Ch ụp CT ho ặc gan ti ến hành t ại Khoa Tiêu hóa, x ử lý MRI xác định có kh ối u. Sinh thi ết gan xét mẫu b ệnh ph ẩm và xét nghi ệm t ế bào h ọc nghi ệm làm t ế bào h ọc ho ặc/và mô b ệnh tại Khoa Gi ải ph ẫu Bệnh lý, B ệnh vi ện học cho k ết qu ả xác định có UTG và m ức TWQ Đ 108. Xét nghi ệm gi ải trình t ự gen độ bi ệt hoá kèm theo. Xét nghi ệm huy ết thanh có HBsAg (+). pre-S được ti ến hành t ại Khoa Sinh h ọc Phân t ử, B ệnh vi ện TWQ Đ 108. * Tiêu chu ẩn l ựa ch ọn BN VGBMT: * Phân tích th ống kê: - BN được xác định có HBsAg (+) sau th ời gian > 6 tháng. Các s ố li ệu được phân tích b ằng thu ật - Các tri ệu ch ứng lâm sàng và c ận lâm toán non-parametric Mann-Whitney U-test, sàng có bi ểu hi ện t ổn th ươ ng mô gan. chi bình ph ươ ng (chi (2) test, so sánh Hi ện t ại có bi ểu hi ện lâm sàng viêm gan không đối x ứng t-test, so sánh 2 t ỷ l ệ, 2 nh ư m ệt m ỏi, chán ăn, gan to d ưới b ờ s ườn, số trung bình bằng các ph ần m ềm mật độ ch ắc, có th ể có vàng da. HBc - Ab Statview, version 4.57 (www.statview.com) - IgG (+), men ALT có th ể t ăng cao h ơn và ch ươ ng trình STATA (www.stata.com). KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU 1. Đặc điểm chung các nhóm nghiên c ứu. Bảng 1: So sánh m ột s ố ch ỉ s ố c ận lâm sàng thông th ường gi ữa các nhóm. Các ch ỉ s ố VGBMT (n = 54) UTG (n = 94) p Gi ới (nam/n ữ) 39/15 79/15 > 0,05 Tu ổi (n ăm) 42,5 ± 12,3 55,1 ± 13,2 < 0,05 HBsAg (+/-) 54/0 94/0 Không phân tích HBeAg (+/-) 33/21 56/38 > 0,05 TC (G/L) 243 ± 34 107 ± 34 < 0,01 33
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 AST (U/L) 251 ± 18,3 110,8 ± 107,4 < 0,05 ALT (U/L) 269,1 = 17,3 100,3 + 91,9 < 0,05 Bilirubin (umol/l) 42,1 ± 2,9 35,4 ± 15,1 > 0,05 Protein toàn ph ần (g/l) 76 ± 10 72 ± 13 > 0,05 Albumin (g/l) 39 ± 3 35 ± 3 > 0,05 Prothrombin (%) 80 ± 12 72 ± 10 < 0,05 Tổng s ố có 118/148 BN (79,8%) nam và 30/148 BN (20,2%) n ữ. Tuy nhiên, gi ữa các nhóm không có s ự khác bi ệt v ề t ỷ l ệ nam/n ữ. Tu ổi ở nhóm UTG cao hon so v ới nhóm VGBMT (p < 0,05). Không có khác bi ệt gi ữa 2 nhóm nghiên c ứu v ề tình tr ạng mang kháng nguyên e và n ồng độ protein toàn ph ần, albumin, bilirubin toàn ph ần. Ti ểu cầu và prothrombin ở nhóm UTG th ấp h ơn, nh ưng AST, ALT l ại cao h ơn có ý ngh ĩa so với nhóm VGBMT. 2. N ồng độ HBV ADN trên các nhóm nghiên c ứu. 6E9 5E9 p< 0,001 4E9 (copies/ml) 3E9 2E9 HBV DNA DNA HBV 1E9 0 UTG VGBM T Hình 1: So sánh n ồng độ HBV ADN trên các nhóm nghiên c ứu. Nồng độ HBV ADN ở nhóm VGBMT cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới nhóm UTG (3,1 x 10 9 ± 1,05 x 10 9 so v ới 1,2 x 10 8 ± 4,6 x 10 9 copies/ml, p < 0,001). 3. Đột bi ến gen pre-S. * Các lo ại đột bi ến gen pre-S được tìm th ấy: Để đảm b ảo k ết qu ả gi ải trình t ự là chính xác, chúng tôi ti ến hành gi ải trình t ự vùng pre-S b ằng c ả m ồi xuôi và m ồi ng ược, dùng ph ần m ềm CEQ 8800 và BioEdit để xác định chính xác chu ỗi trình t ự gi ải được. K ết qu ả đã tìm th ấy các đột bi ến điểm t ại codon kh ởi động gen pre-S2 nh ư đã được mô t ả trong bài báo tr ước đây [1] và m ột s ố đột bi ến m ất đoạn, được trình bày ở hình sau: 34
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 Hình 2: Kết qu ả phân tích gen phát hi ện độ t bi ến m ất đoạn pre-S trên m ẫu k13. So v ới trình t ự không có đột bi ến, m ẫu b ệnh k13 có nhi ều điểm đột bi ến xen l ẫn đột bi ến m ất đoạn. Hàng th ứ nh ất ch ỉ trình t ự c ủa m ẫu k13 có đoạn gen bị m ất so v ới m ẫu bình th ường được trình bày ở 2 hàng d ưới. Từ k ết qu ả phân tích trên máy gi ải trình t ự gen CEQ 8800, chúng tôi ti ến hành so sánh v ới Ngân hàng Gen (Genebank), k ết qu ả được trình bày ở hình 3. >§gb [G0355371.1] Hepatitis B virus isolate migrant 1208 large S protein (S), middle S protein (S), and small S protein (S) genes, complete cds Length = 1132. Score = 813 bits (440), Expect = 0,0. Identities = 514/547 (94%), Gaps = 16/547 (3%). Strand = plus/plus. Hình 3: Kết qu ả phân tích so sánh v ới Ngân hàng Gen phát hi ện độ t bi ến trên m ẫu k13. Kết qu ả phân tích cho th ấv so v ới m ẫu chu ẩn, mẫu nghiên c ứu có đột bi ến m ất đoạn (trong khung) phù h ợp v ới tín hi ệu trên hình 2. 35
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 2. So sánh t ần su ất xu ất hi ện đột bi ến gen pre-S nói chung trên các nhóm nghiên c ứu. Bảng 2: Tần su ất xu ất hi ện độ t bi ến chung trên các nhóm. Nhóm Tổng (n = 148) VGBMT (n = 54) UTG (n = 94) p Độ ế t bi n chung n (%) 44 (29,7) 9 (16,7) 35 (37,2) < 0,01 44/148 m ẫu (29,7%) phân tích có độ t bi ến gen vùng pre-S; t ỷ l ệ độ t bi ến xu ất hi ện nhi ều h ơn trên nhóm UTG so v ới nhóm VGBMT (37,2% so v ới 16,7%, p < 0,01). 3. So sánh các lo ại đột biến. Bảng 3: Tần su ất xu ất hi ện các lo ại độ t hi ến trên nhóm nghiên c ứu. Tổng VGBMT UTG p Các lo ại độ t bi ến OR (95%CI) (n = 148) (n = 54) (n = 94) Start pre-S2, n (%) 62 (42) 11 (20,4) 51 (54,2) < 0,001 4,6 (2,02 - 11,12) pre-S2 del, n (%) 55 (37,2) 14 (25,9) 41 (43,6) < 0,001 2,2 (1 - 4,98) pre-SI promoter, n (%) 21 (14,1) 2 (3,7) 19 (20,2) < 0,01 6,6 (1,5 - 60) pre-S2 promoter, n (%) 22 (12,8) 4 (7,4) 15 (15,9) > 0,05 2.8 (0,69 - 10,33) Trong các ki ểu đột bi ến, đột bi ến t ại v ị trí b ắt đầu c ủa đoạn pre-S2 (start pre-S2 ) ph ổ bi ến nh ất (42%), ti ếp theo là đột bi ến m ất đoạn pre-S2 (37,2%), vùng kh ởi động pre-SI (14,1%) và vùng kh ởi động pre-S2 (12,8%). So sánh t ừng đột bi ến trên các nhóm nghiên c ứu cho th ấy đột bi ến gen tại các v ị trí ở nhóm UTG cao h ơn có ý ngh ĩa so vói nhóm VGBMT, tr ừ đột bi ến vùng kh ởi động pre-S2. BÀN LU ẬN trong h ệ gen viêm gan virut B do quá trình Do đặc điểm c ấu trúc di truy ền và chu ghép n ối ARN ti ền h ệ gen = enzym trình nhân lên c ủa viêm gan virut B nên topoisomerase I trong t ế bào [7]. T ất c ả kh ả n ăng xu ất hi ện các ki ểu gen m ới, đột các nhân t ố trên đều góp ph ần hình thành bi ến gen mới r ất cao, cao h ơn so v ới các nh ững bi ến d ị di truy ền và là nguyên loài virut có nhân ADN khác. T ỷ l ệ xu ất nhân nên s ự đa d ạng c ủa ch ủng viêm hi ện đột bi ến gen hàng n ăm t ại m ột v ị trí gan virut B [8]. nucleotid có th ể t ăng cao đến 2,7 x 10 -3 Nghiên c ứu này, hai nhóm BN đã [3]. Ngoài c ơ ch ế gây đột bi ến điểm do được đư a vào kh ảo sát so sánh. BN thi ếu kh ả n ăng đọc s ửa c ủa protein được l ựa ch ọn theo đúng tiêu chu ẩn ch ẩn polymerase, còn có c ơ ch ế ti ềm tàng đoán hi ện hành v ề viêm gan m ạn tính và khác làm phát sinh bi ến th ể b ộ gen nh ư: UTG c ủa AASLD (2009), do đó đặc điểm chỉnh s ửa ADN virut b ởi cytidine lâm sàng, c ận lâm sàng có s ự khác bi ệt. deaminase của t ế bào (xúc tác thay th ế Ch ẩn đoán xác định viêm gan m ạn d ựa guanine thành adenine và cytosine thành trên mô b ệnh h ọc sau khi sinh thi ết gan. thymine) hay thêm/b ớt các đoạn trình t ự Ch ẩn đoán xác định UTG b ằng ch ọc hút 36
7. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 tế bào gan làm t ế bào h ọc. Điều đáng nơi g ắn k ết v ới quy ết định kháng nguyên quan tâm ở đây là n ồng độ HBV ADN ở của t ế bào TCD8, có th ể đóng vai trò nhóm VGBMT cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới quan tr ọng trong s ự xu ất hi ện và ti ến tri ển nhóm UTG. Đây là k ết qu ả m ới so v ới thành UTG. Qua đó, các tác gi ả khuy ến nh ững ch ỉ s ố c ận lâm sàng hi ện đang cáo nên xác định đột bi ến gen tại khu v ực được s ử d ụng để so sánh đặc điểm pre-S2, đây là m ột ph ươ ng pháp tiên 2 nhóm b ệnh. K ết qu ả này phù h ợp v ới lượng ti ến tri ển UTG trên BN nhi ễm viêm các nghiên c ứu tr ước đây là di ễn bi ến t ự gan virut B [10]. nhiên c ủa b ệnh do nhi ễm viêm gan virut B So sánh t ừng đột bi ến trên nhóm được tr ải qua 5 giai đoạn. Đó là giai đoạn: nghiên c ứu cho th ấy đột bi ến gen tại các (i) dung n ạp mi ễn d ịch, (ii) th ải lo ại mi ễn vị trí ở nhóm UTG cao h ơn có ý ngh ĩa so dịch, (iii) b ất ho ạt virut, (iv) tái ho ạt hóa với nhóm VGBMT, tr ừ đột biến vùng kh ởi virut và (v) nhi ễm viêm gan virut B th ầm động pre-S2. Nguy c ơ UTG ở nh ững BN kín [9]. Trong đó, ở giai đoạn đầu ADN có đột bi ến gen pre-S cao h ơn có ý ngh ĩa của viêm gan virut B có n ồng độ cao, sau so v ới BN không mang gen đột bi ến (tr ừ đó gi ảm d ần khi h ệ th ống mi ễn d ịch c ủa đột bi ến đoạn kh ởi động gen pre-S2 ), OR cơ th ể ch ủ có nh ận bi ết được virut. từ 2,2 - 6,6. K ết qu ả này m ột l ần n ữa Để đảm b ảo k ết qu ả gi ải trình t ự chính kh ẳng định vai trò c ủa đột bi ến gen pre-S xác, chúng tôi ti ến hành gi ải trình t ự vùng trong sinh b ệnh h ọc gây UTG. Các nghiên pre-S b ằng c ả m ồi xuôi và m ồi ng ược, cứu tr ước đây đã ch ứng minh m ối liên dùng ph ần m ềm BioEdit để xác định quan gi ữa đột bi ến gen pre-S v ới ti ến chính xác chu ỗi trình t ự gi ải được. Sau tri ển b ệnh do nhi ễm viêm gan virut B. đó, so sánh k ết qu ả thu được v ới Ngân Tổng quan h ơn 40 nghiên c ứu khác nhau hàng Gen để xác định các v ị trí, ki ểu đột cho th ấy, đột bi ến gen pre-S có liên quan bi ến. K ết qu ả cho th ấy trong 2 nhóm ch ặt ch ẽ đến hình thành UTG. Trong đó, nghiên c ứu, t ỷ l ệ đột bi ến, ki ểu đột bi ến đột bi ến gen pre-S được tìm th ấy ở UTG mất đoạn, đột bi ến điểm t ại các vùng kh ởi 48,2% (187/388 BN), ở VGBMT là 21,27% động pre-Sl, pre-S2, đột bi ến chèn đoạn (80/376 BN). Nguy c ơ UTG trên BN có phù h ợp v ới m ột nghiên c ứu n ăm 2009 đột bi ến gen pre-S cao h ơn v ới t ỷ su ất trên đối t ượng BN là ng ười Vi ệt Nam. chênh (OR) từ 2,62 - 21,9. Đồng th ời, giá Trong nghiên c ứu đó, ti ến hành kh ảo sát tr ị tiên l ượng UTG c ủa BN mang đột bi ến hồi c ứu trên 42 tr ẻ em UTG ng ười châu gen pre-S c ũng được ghi nh ận v ới độ Á, trong đó 28 tr ẻ em Vi ệt Nam. K ết qu ả nh ạy t ừ 43,2 - 53,2% và độ đặc hi ệu cho th ấy m ột t ần suất r ất cao có đột bi ến 78,4 - 83% [6]. mất đoạn gen pre-S (27/30 BN = 90%). Các đột bi ến th ường x ảy ra ở đoạn pre- KẾT LU ẬN S2 (20/27 BN = 74%), ti ếp theo là pre-S1 Nồng độ HBV ADN ở nhóm VGBMT (5/27 BN + 18,5%) và c ả hai pre-S1/S2 cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới nhóm UTG (2/27 BN = 7,4%). T ừ nh ững k ết qu ả đó, (3,1 x 10 9 ± 1,05 x 10 9 so v ới 1,2 x 10 8 - các tác gi ả k ết lu ận viêm gan virut B là 4,6 x 10 9 copies/ml). 44/148 m ẫu (29,7%) nguyên nhân ch ủ y ếu gây UTG ở tr ẻ em có đột bi ến gen vùng pre-S. Đột bi ến t ại v ị châu Á. Đột bi ến m ất đoạn gen pre-S2 là trí b ắt đầ u c ủa đoạn pre-S2 là ph ổ bi ến 37
8. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017 nh ất (42%), ti ếp theo là đột bi ến m ất đoạn with chronic infection and hepatocellular pre-S2 (37,2%), vùng kh ởi độ ng pre-S carcinoma. Am J Gastroenterol, 2008. 103 (14,1%) và vùng kh ởi độ ng pre-S2 (4), pp.1004-1009. (12,8%). Đột bi ến gen t ại t ất c ả các v ị trí 5. Michielsen. P.P, SM. Francque, J.L. van ở nhóm UTG cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới Dongen. Viral hepatitis and hepatocellular nhóm VGBMT, tr ừ độ t bi ến vùng kh ởi carcinoma. World J Surg Oncol. 2005, 3, p.27. động pre-S2 . Nguy c ơ UTG ở nh ững BN 6. Liu S et al. Associations between có đột bi ến gen pre-S cao h ơn có ý ngh ĩa hepatitis B virus mutations and the risk of so v ới BN không mang gen độ t bi ến v ới hepatocellular carcinoma: a meta-analysis J Natl Cancer Inst, 2009. 101 (15), pp.1066- OR t ừ 2,2 - 6,6. 1082. TÀI LI ỆU THAM KH ẢO 7. Gunther S et al. Naturally occurring variants of hepatitis B virus. Adv Virus Res. 1. Thành Đ.V, N.T Chính, L.H Song. Tần 1999, 52, pp.2-137. su ất đột bi ến gen pre-S c ủa virut viêm gan B 8. Huy T.T et al. High frevalence of hepatitis trên BN viêm gan B m ạn tính và ng ười mang B virus pre-S mutant in countries where it is HBV mạn tính không tri ệu ch ứng. T ạp chí Y - endemic and its relationship with genotype Dược h ọc Quân s ự. S ố chuyên đề Sinh lý and chronicity. J Clin Microbiol 2003, 41 (12), bệnh. 2010, 35, tr.31-37. pp .5449-5455. 2. Ganem. D, A.M. Prince. Hepatitis B 9. Shi Y.H, C.H. Shi. Molecular characteristics virus infection-natural history and clinical and stages of chronic hepatitis B virus infection. consequences. N Engl J Med. 2004, 350 (11), World J Gastroenterol. 2009. 15 (25), pp. pp.1118-1129. 3099-3105. 3. Osiowy C et al. Molecular evolution of 10. Abe. K. St et al. pre-S2 deletion hepatitis B virus over 25 years. J Virol. 2006. mutants of hepatitis B virus could have an 80 (21), pp.10307-10314. important, role in hepatocarcinozemsis in 4. Ni, Y.H et al. Mutations of T-cell epitopes Asian Children Cancer Sci. 2009, 100 (12), in the hepatitis B virus surface gen in children pp.2249-2254. 38