Nghiên cứu đặc điểm chỉ số tương hợp thất trái - động mạch ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

Nội dung text: Nghiên cứu đặc điểm chỉ số tương hợp thất trái - động mạch ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 NGHIÊN C ỨU ĐẶC ĐIỂM CH Ỉ S Ố T ƯƠ NG H ỢP TH ẤT TRÁI - ĐỘNG M ẠCH Ở B ỆNH NHÂN B ỆNH TIM THI ẾU MÁU C ỤC B Ộ MẠN TÍNH Nguy n Th Thanh H i*; L ơ ng Công Th c* TÓM T ẮT Mục tiêu : kh ảo sát ch ỉ s ố t ươ ng h ợp th ất trái - động m ạch (Ventricular arterial coupling: VAC) và các thành ph ần c ủa ch ỉ s ố này: độ đàn h ồi động m ạch (arterial elastance: Ea), độ đàn hồi th ất trái cu ối tâm thu (End systolic elastance: Ees) ở bệnh nhân (BN) bệnh tim thi ếu máu c ục bộ m ạn tính (BTTMCBMT). Đối t ượng và ph ươ ng pháp : 70 BN được ch ẩn đoán BTTMCBMT và 35 ng ười bình th ường tham gia nghiên c ứu. Tính ch ỉ s ố VAC và các thành ph ần b ằng ph ươ ng pháp siêu âm tim. Kết qu ả và k ết lu ận: giá tr ị trung bình c ủa Ea, Ees ở nhóm nghiên c ứu lần l ượt là 3,44 ± 1,34 mmmHg/ml và 5,71 ± 2,74 mmHg/ml, ch ỉ s ố VAC 0,67 ± 0,27. Ở BN bị BTTMCBMT, Ea, VAC t ăng có ý ngh ĩa th ống kê so v ới nhóm ch ứng (p < 0,05). Ch ỉ s ố Ees và VAC có m ối liên quan v ới tình tr ạng suy tim, r ối lo ạn v ận động vùng trên siêu âm tim, v ị trí động mạch vành b ị t ổn th ươ ng. Ch ỉ s ố Ees có m ối t ươ ng quan ngh ịch v ới Dd, Ds. Ch ỉ s ố VAC có m ối tươ ng quan thu ận v ới Dd, Ds và BNP. * T ừ khóa: B ệnh tim thi ếu máu c ục b ộ m ạn tính; T ươ ng h ợp th ất trái-động m ạch; Độ đàn h ồi động m ạch; Độ đàn h ồi th ất trái cu ối tâm thu. Investigation of Ventricular Arterial Coupling Characteristics by Echocardiography in Patients with Chronic Ischemic Heart Disease Summary Objectives: To investigate ventricular arterial coupling (VAC) and its components: arterial elastance (Ea) and left ventricular end systolic elastance (Ees) in patients with ischemic heart disease. Subjects and methods: 70 patients with ischemic heart diseases and 35 healthy idividuals were enrolled. VAC were calculated by using echocardiography in all patients. Results and conclusions: The means of Ea, Ees and VAC were 3.44 ± 1.34 mmmHg/mL, 5.71± 2.74 mmmHg/mL and 0.89 ± 0.18, respectively. The Ea, VAC increased significantly in patients with chronic ischemic heart disease compared to the control group (p < 0.05). Ees and VAC were associated with the presence of heart failure and regional dyskinesia in patients with chronic ischemic heart disease. Ees was negatively correlated with Dd and Ds while VAC was positively correlated with Dd and Ds and BNP. * Key words : Chronic ischemic heart disease; Ventricular arterial coupling; Arterial elastance; Left ventricular end systolic elastance. * B ệnh vi ện Quân y 103 Ng i ph n h i (Corresponding): L ơ ng Công Th c (lcthuc@gmail.com) Ngày nh n bài: 26/09/2016; Ngày ph n bi n đánh giá bài báo: 14/12/2016 Ngày bài báo đc đă ng: 26/12/2016 65
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 ĐẶT V ẤN ĐỀ - Nhóm ng ười bình th ường: lo ại tr ừ đối tượng có b ệnh tim (b ệnh van tim, b ệnh Bệnh tim thi ếu máu c ục b ộ là b ệnh cơ tim, b ệnh tim thi ếu máu c ục b ộ), t ăng th ường g ặp ở các n ước phát tri ển và có huy ết áp, b ệnh mạch máu não, b ệnh xu h ướng gia t ăng ở nh ững n ước đang động mạch ngo ại vi, bệnh động m ạch phát tri ển [1]. T ươ ng h ợp tâm th ất trái - ph ổi, huy ết kh ối t ĩnh m ạch sâu, đái tháo động m ạch (ventricular - arterial coupling: đường, bệnh ph ổi m ạn tính, b ất th ường VAC) hi ện nay được xem là m ột ch ỉ s ố về ch ức n ăng gan ho ặc th ận, béo phì quan tr ọng đánh giá ho ạt động c ủa h ệ tim (BMI > 25). mạch [8, 10]. Ch ỉ s ố này được xác định bằng t ỷ l ệ gi ữa độ đàn h ồi c ủa động 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. mạch (Arterial elastance - E a) và độ đàn - Theo ph ươ ng pháp mô t ả c ắt ngang, hồi c ủa th ất trái cu ối thì tâm thu (Left có đối ch ứng. Đối t ượng được khám lâm ventricular elastance - Elv hay E es - end sàng phát hi ện tri ệu ch ứng c ơ n ăng, th ực systolilc elastance). T ại Vi ệt Nam, ch ưa th ể, làm xét nghi ệm c ận lâm sàng th ường có nhi ều nghiên c ứu v ề ch ỉ s ố VAC ở BN quy, điện tim, siêu âm tim (nhóm b ệnh BTTMCBMT. Vì v ậy, chúng tôi ti ến hành được ch ụp động m ạch vành) để lo ại tr ừ đề tài này nh ằm: bệnh tim m ạch và các b ệnh lý k ể trên. - Kh ảo sát ch ỉ s ố VAC và các thành - Đánh giá các ch ỉ s ố: Ees, Ea và VAC ph ần c ủa ch ỉ s ố này ở BN BTTMCBMT. theo ph ươ ng pháp đơ n nh ịp s ửa đổi c ủa - Tìm hi ểu m ối liên quan gi ữa ch ỉ s ố Chen và CS: VAC = Ea/Ees [5]. C ụ th ể: VAC và các thành ph ần c ủa nó v ới m ột s ố Ees tính theo công th ức: Ees(sb) = (P d - đặc điểm lâm sàng, c ận lâm sàng ở BN (End(est) × P s × 0,9))/End(est) × SV). BTTMCBMT. End(est) = 0,0275 - 0,165 × EF + 0,3656 × (P /P × 0,9) + 0,515 × End(avg). ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP d s NGHIÊN C ỨU End(avg) tính theo công th ức: 1. Đối t ượng nghiên c ứu. End(avg) = 0,35695 - 7,2266 × t Nd + 74,249 × tNd 2 - 307,39 × t 3 + 684,54 × 70 BN được ch ụp động m ạch vành Nd t 4 - 856,92 × t 5+ 571,95 × t 6 - 159,1 ch ẩn đoán là BTTMCBMT (theo khuy ến Nd Nd Nd × t 7. cáo c ủa H ội tim M ạch h ọc Vi ệt Nam, 2008) Nd và 35 ng ười bình th ường không có b ệnh Trong đó, xác định giá tr ị t Nd t ỷ l ệ gi ữa tim m ạch tham gia nghiên c ứu t ừ tháng th ời gian ti ền t ống máu (t ừ đỉnh sóng P 08 - 2015 đến 04 - 2016. trên điện tim đến th ời điểm b ắt đầu t ống máu) và t ng th i gian t ng máu (t nh - Nhóm b ệnh: lo ại tr ừ tình tr ạng b ệnh ổ ờ ố ừ đỉ nặng nh ư: nh ồi máu c ơ tim, r ối lo ạn nh ịp sóng P trên điện tim đến th ời điểm k ết nguy hi ểm (rung th ất, xo ắn đỉnh, nhanh thúc t ống máu), v ới th ời điểm b ắt đầu và th ất...), rung nh ĩ, cu ồng nh ĩ, các b ệnh n ội kết thúc t ống máu được xác định trên ph ổ khoa n ặng (nhi ễm trùng n ặng, suy gan, Doppler c ủa động m ạch ch ủ. suy th ận, b ệnh ph ổi m ạn tính ). Ea tính theo công th ức: Ea = P es /SV. 66
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 Với Pes: áp l ực động m ạch ch ủ cu ối - X ử lý s ố li ệu: số li ệu được trình bày tâm thu ước tính b ằng công th ức P es = P s dưới d ạng s ố trung bình ± độ l ệch chu ẩn x 0,9, trong đó P s là huy ết áp động m ạch ho ặc t ỷ l ệ ph ần tr ăm. Giá tr ị p < 0,05 đo ở cánh tay. SV là th ể tích nhát bóp được coi có ý ngh ĩa th ống kê. X ử lý s ố của th ất trái, đo b ằng ph ươ ng pháp siêu liệu b ằng ph ần m ềm SPSS 20.0 và Excel âm tim. 2013. KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU Bảng 1: Đặc điểm chung c ủa đối t ượng nghiên c ứu. Đặc điểm Nhóm BTTMCBMT (n = 70) Nhóm đối ch ứng (n = 35) p Tu ổi 67,69 ± 10,11 58,94 ± 35,15 > 0,05 Nam 54 (77,1%) 21 (60%) > 0,05 Gi ới Nữ 16 (22,9%) 14 (40%) > 0,05 Tu ổi trung bình c ủa nhóm nghiên c ứu 67,69 ± 10,11, BN nam chi ếm 77,14%. Không có s ự khác bi ệt v ề tu ổi và gi ới gi ữa nhóm nghiên c ứu và nhóm đối ch ứng. Bảng 2: Đặc điểm ch ức n ăng tâm tr ươ ng c ủa nhóm nghiên c ứu. Đặc điểm Nhóm BTTMCBMT (n = 70) Nhóm đối ch ứng (n = 35) p E/A 0,88 ± 0,83 1,06 ± 0,23 > 0,05 DT 149,66 ± 46,62 154,26 ± 52,78 > 0,05 E’ 6,04 ± 1,64 7,38 ± 1,72 < 0,05 E/E ’ 12,60 ± 9,22 9,29 ± 2,27 < 0,05 Trên siêu âm Doppler c ơ tim ở BN BTTMCBMT, ch ỉ s ố E ’ gi ảm h ơn so v ới nhóm đối ch ứng có ý ngh ĩa th ống kê (p < 0,05), đồng th ời t ỷ l ệ E/E’ t ăng h ơn nhóm đối ch ứng có ý ngh ĩa th ống kê (p < 0,05). Bảng 3: Đặc điểm các ch ỉ s ố Ea, Ees, VAC c ủa nhóm nghiên c ứu. Đặc điểm Nhóm BTTMCBMT (n = 70) Nhóm đối ch ứng (n = 35) p Ea 3,44 ± 1,34 2,44 ± 0,65 < 0,05 Ees 5,71 ± 2,74; 4,81 ± 1,60 > 0,05 VAC 0,67 ± 0,27 0,54 ± 0,17 < 0,05 Ở BN BTTMCBMT, Ea t ăng có ý ngh ĩ th ống kê so v ới nhóm đối ch ứng (3,44 ± 1,34 so v ới 2,44 ± 0,56; p < 0,05). Ch ỉ s ố VAC ở BN BTTMCBMT (0,67 ± 0,27) t ăng có ý ngh ĩa th ống kê so v ới nhóm đối ch ứng (p < 0,05). Ch ưa th ấy s ự khác bi ệt v ề Ees gi ữa 2 nhóm. 67
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 Bảng 4 : Liên quan gi ữa các ch ỉ s ố Ea, Ees, VAC v ới đặ c điểm suy tim c ủa nhóm nghiên c ứu. Ch ỉ s ố Suy tim (n = 21) Không suy tim (n = 49) p Ea 3,20 ± 1,14 3,54 ± 1,42 > 0,05 Ees 4,34 ± 1,77 6,29 ± 2,88 < 0,05 VAC 0,83 ± 0,39 0,59 ± 0,16 < 0,05 Ở nhóm BN BTTMCBMT có suy tim, Ees gi ảm rõ r ệt so v ới nhóm BN không suy tim (p < 0,05), t ỷ l ệ Ea/Ees (VAC) t ăng có ý ngh ĩa so v ới nhóm không suy tim (p < 0,05). Bảng 5: M ối t ươ ng quan gi ữa các ch ỉ s ố Ea, Ees, VAC v ới Dd, Ds c ủa nhóm nghiên c ứu. Ch ỉ s ố Ph ươ ng trình r p Ea y = -0,0465 x Dd + 5,691 0,29 < 0,05 Ees Dd y = -0,1619 x Dd + 13,546 0,5 < 0,05 VAC y = 0,0146 x Dd - 0,0405 0,4 < 0,05 Ea y = -0,0266 x Ds + 4,1452 0,28 < 0,05 Ees Ds y = -0,1459 x Ds + 10,51 0,54 < 0,05 VAC y = 0,0179 x Ds + 0,0804 0,67 < 0,05 Bảng 6: Mối t ươ ng quan gi ữa các ch ỉ s ố Ea, Ees, VAC v ới n ồng độ BNP c ủa nhóm nghiên c ứu. Ch ỉ s ố r b p Ea 0,03 3,4558 > 0,05 Ees 0,27 6,0057 < 0,05 VAC 0,53 0,6103 < 0,05 Có m ối t ươ ng quan ngh ịch gi ữa Ees và m ối t ươ ng quan thu ận m ức độ v ừa VAC v ới nồng độ BNP máu ở BN BTTMCBMT. Bảng 7: Liên quan gi ữa các ch ỉ s ố Ea, Ees, VAC v ới rối lo ạn v ận độ ng vùng trên siêu âm. Ch ỉ tiêu Ea Ees VAC Không rối lo ạn v ận động vùng (n = 46) 3,58 ± 1,36 6,45 ± 2,84 0,58 ± 0,15 Có r ối lo ạn v ận động vùng (n = 24) 3,15 ± 1,28 4,27 ± 1,87 0,81 ± 0,37 p > 0,05 < 0,05 < 0,05 Ở nh ững BN BTTMCBMT có r ối lo ạn v ận độ ng vùng trên siêu âm, Ees gi ảm và VAC t ăng có ý ngh ĩa th ống kê so v ới nhóm BN không r ối lo ạn v ận độ ng vùng (p < 0,05). 68
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 BÀN LU ẬN Bonnie Ky và CS (2013) nghiên c ứu trên 466 BN suy tim m ạn tính có EF trung Sự t ươ ng h ợp th ất trái và h ệ độ ng bình 27% th ấy Ea t ăng đáng k ể (1,66) và mạch mang tính ch ất quy ết đị nh t ới ho ạt Ees gi ảm rõ r ệt (0,98) so v ới ng ười bình động c ủa h ệ tu ần hoàn. Ch ỉ s ố VAC được th ường [7], t ỷ l ệ Ea/Ees (VAC) g ần 2,0 tính b ằng t ỷ l ệ gi ữa Ea và Fes và các thông (trung bình 1,92), cao h ơn g ấp đôi giá tr ị số này có th ể đo trên siêu âm tim. T ỷ s ố quan sát ở ng ười bình th ường có độ tu ổi Ea/Ees cung c ấp thông tin v ề hi ệu qu ả tươ ng t ự (kho ảng 0,62 - 0,69) [9]. và ho ạt độ ng c ơ h ọc c ủa h ệ th ất trái - Trong nghiên c ứu c ủa chúng tôi, BN động m ạch [6]. BTTMCBMT có suy tim, Ees gi ảm rõ r ệt BN b b nh m ch vành, Ees th ng Ở ị ệ ạ ườ so v ới nhóm BN không suy tim (4,34 ± gi ảm đồng th ời Ea t ăng do co m ạch và 1,77 so v ới 6,29 ± 2,88; p < 0,05), ch ỉ s ố nh ịp tim nhanh d ưới tác d ụng c ủa kích VAC tăng có ý ngh ĩa so v ới nhóm không ho ạt hormon th ần kinh [8]. Ng ười ta th ấy suy tim (0,83 ± 0,39 so v ới 0,59 ± 0,16; tỷ l ệ Ea/Ees > 1,0 ở BN nh ồi máu c ơ tim. p < 0,05). K ết qu ả này phù h ợp v ới Ở BN nh ồi máu c ơ tim di ện r ộng, tình tr ạng nghiên c ứu c ủa các tác gi ả trên th ế gi ới bệnh n ặng, t ỷ l ệ này l ại càng cao [2]. đã nêu trên. Kết qu ả nghiên c ứu cho th ấy, Ea t ăng BNP là m ột d ấu ấn sinh h ọc c ủa tim, có ý ngh ĩa th ống kê so v ới nhóm ch ứng có giá tr ị trong ch ẩn đoán, tiên l ượng các (3,44 ± 1,34 so v ới 2,44 ± 0,56; p < 0,05). bệnh lý tim m ạch, đặc bi ệt là suy tim. Ch ỉ s ố VAC ở BN BTTMCBMT t ăng có ý Antonini-Canterin và CS nghiên c ứu trên ngh ĩa th ống kê so v ới nhóm ch ứng (0,67 41 BN có ti ền s ử nh ồi máu c ơ tim c ấp cho ± 0,27 so v ới 0,54 ± 0,17, p < 0,05). K ết th ấy BNP t ươ ng quan có ý ngh ĩa th ống qu ả này phù h ợp v ới nghiên c ứu c ủa Almet kê v ới các ch ỉ s ố siêu âm ch ức n ăng tâm và CS (2004). Tuy nhiên, chúng tôi ch ưa thu và tâm tr ươ ng th ất trái c ũng nh ư Ea/Ees theo phân lo i c a H i Tim m ch th ấy s ự khác bi ệt v ề Ees gi ữa 2 nhóm. ạ ủ ộ ạ Hoa K ỳ. VAC nh ư m ột y ếu t ố độc l ập v ới Nh ng nghiên c u g n ây ã làm ữ ứ ầ đ đ BNP trong phân tích đa y ếu t ố. T ỷ l ệ sáng t t m quan tr ng c a VAC trong ỏ ầ ọ ủ Ea/Ees b ộc l ộ chính xác trong d ự đoán t ỷ quá trình g ắng s ức. BN suy tim v ới EF lệ t ử vong, v ề lâu dài có th ể so sánh v ới bảo t ồn, tr ường h ợp t ăng Ea và Ees lúc BNP ở BN sau nh ồi máu c ơ tim. T ừ đó ngh ỉ, bi ểu hi ện m ột đáp ứng t ăng huy ết đư a ra k ết lu ận VAC là m ột ch ỉ s ố siêu áp đáng k ể và t ăng áp l ực tâm tr ươ ng để âm liên quan độc l ập v ới n ồng độ BNP ở duy trì g ắng s ức (Kwaguichi và CS, 2003). BN có ti ền s ử nh ồi máu c ơ tim tr ước đó, Theo Borlaug và CS (2006), BN suy tim có vai trò đáng k ể trong d ự đoán lâu dài có EF b ảo t ồn thì Ees t ăng ch ỉ b ằng 3/4 tỷ l ệ t ử vong do b ệnh tim m ạch [3]. và gi ảm kh ả n ăng gi ảm tr ở kháng ngo ại Trong nghiên c ứu này, chúng tôi th ấy vi và t ăng t ần s ố tim trong su ốt quá trình có m ối t ươ ng quan ngh ịch gi ữa Ees và gắng s ức so v ới nhóm t ăng huy ết áp v ới mối t ươ ng quan thu ận m ức độ v ừa c ủa VAC tăng kích th ước th ất trái [4]. với n ồng độ BNP máu ở BN BTTMCBMT. 69
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 KẾT LU ẬN chuy ển hóa. Nhà xu ất b ản Y h ọc. 2008, tr.329-350. - Ở BN BTTMCBMT: giá tr ị trung bình 2. Ahmet I, Krawczyk M, Heller P, Moon C, của Ea là 3,44 ± 1,34 mmmHg/ml; Ees Lakatta E.G, Talan M.I. Beneficial effects of 5,71 ± 2,74 mmmHg/ml; VAC là 0,67 ± 0,27. chronic pharmacological manipulation of beta- - Độ đàn h ồi độ ng m ạch (Ea), ch ỉ s ố adrenoreceptor subtype signaling in rodent VAC ở BN BTTMCB cao h ơn có ý ngh ĩa dilated ischemic cardiomyopathy. Circulation. th ống kê so v ới nhóm đố i ch ứng. 2004, 110, pp.1083-1090. - Ch ỉ s ố Ees và VAC có m ối liên quan 3. Antonini-Canterin F, Enache R, Popescu B.A, Popescu A.C, Ginghina C, Leiballi E et al. với tình tr ạng suy tim. Ees ở nhóm suy Prognostic value of ventricular-arterial coupling tim là 4,36 ± 1,77, gi ảm rõ r ệt so v ới nhóm and B-type natriuretic peptide in patients after không suy tim (6,29 ± 2,88) có ý ngh ĩa myocardial infarction: a five-year follow-up th ống kê (p < 0,05). Ch ỉ s ố VAC ở nhóm study. J Am Soc Echocardiogr. 2009, 22, suy tim là 0,83 ± 0,39, t ăng có ý ngh ĩa pp.1239-1245. so v ới nhóm không suy tim (0,59 ± 0,16) 4. Chantler P.D, Lakatta E.G. Arterial - (p < 0,05). ventricular coupling with aging and disease. - Ch ỉ s ố Ees và VAC có m ối t ươ ng Front Physiol. 2012, 3, p.90. quan v ới đường kính th ất trái cu ối tâm 5. Chen C.H, Fetics B, Nevo E, Rochitte tr ươ ng (Dd), đường kính th ất trái cu ối tâm C.E, Chiou K.R, Ding P.A et al. Noninvasive single-beat determination of left ventricular thu (Ds). Ch ỉ s ố Ees t ươ ng quan ngh ịch end-systolic elastance in humans. J Am Coll với Dd (r = 0,5) và Ds (r = 0,67). Cardiol. 2001, 38, pp.2028-2034. - Ch ỉ s ố Ees và VAC có m ối liên quan 6. Chirinos J.A. Ventricular-arterial coupling: với r ối lo ạn v ận độ ng vùng trên siêu âm Invasive and non-invasive assessment. Artery tim. Ch ỉ s ố Ees gi ảm ở nhóm có r ối lo ạn Res. 2013, p.7. vận độ ng vùng (4,27 ± 1,87) có ý ngh ĩa 7. Ky B, French B, May Khan A, Plappert T, th ống kê so v ới nhóm không có r ối lo ạn Wang A, Chirinos J.A et al. Ventricular-arterial vận độ ng vùng (6,45 ± 2,84). Ch ỉ s ố VAC coupling, remodeling, and prognosis in chronic tăng ở nhóm có r ối lo ạn v ận độ ng vùng heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013, 62, (0,81 ± 0,37) có ý ngh ĩa th ống kê so v ới pp.1165-1172. nhóm không có r ối lo ạn v ận độ ng vùng 8. Little W.C, Pu M . Left ventricular-arterial (0,58 ± 0,15) (p < 0,05). coupling. J Am Soc Echocardiogr. 2009, 22, pp.1246-1248. - Ch ỉ s ố VAC có m ối t ươ ng quan thu ận 9. Redfield M.M, Jacobsen S.J, Borlaug với n ồng độ BNP máu (r = 0,53, p < 0,05). B.A, Rodeheffer R.J, Kass D.A. Age - and gender-related ventricular-vascular stiffening: TÀI LI ỆU THAM KH ẢO a community-based study. Circulation. 2005, 1. H ội Tim m ạch h ọc Vi ệt Nam. Khuy ến 112, pp.2254-2262. cáo 2008 c ủa H ội Tim m ạch h ọc Vi ệt Nam v ề 10. Starling M.R. Left ventricular-arterial xử trí BTTMCBMT ( đau th ắt ng ực ổn định). coupling relations in the normal human heart. Khuy ến cáo 2008 v ề các b ệnh tim m ạch và Am Heart J. 1993, 125, pp.1659-1666. 70