Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thư altretamin

Nội dung text: Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thư altretamin

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-5017 NGHIÊN C ỨU C ẢI TI ẾN QUY TRÌNH T ỔNG H ỢP THU ỐC ĐIỀU TR Ị UNG TH Ư ALTRETAMIN Vũ Bình D ươ ng*; Tr ần Thái Ng ọc**; Phan Đình Châu** Đào H ồng Nhung***; Hoàng Kim V ươ ng Nam**** TÓM T ẮT Mục tiêu: c ải ti ến các điều ki ện trong quy trình t ổng h ợp altretamin. Ph ươ ng pháp nghiên cứu: áp d ụng ph ươ ng pháp t ổng h ợp h ữu c ơ c ơ b ản, s ử d ụng ph ần m ềm tin h ọc Modde 8.0 để tối ưu hóa các điều ki ện ph ản ứng, nh ận d ạng c ấu trúc ch ất t ổng h ợp được b ằng phân tích ph ổ IR, MS, NMR. Kết qu ả: kh ảo sát được các y ếu t ố ảnh h ưởng để nâng cao hi ệu su ất c ũng nh ư cách th ức th ực hi ện ph ản ứng. Trong đó, thay th ế dung môi ph ản ứng là dioxan, ch ất trung hòa axít là KOH, nhi ệt độ ph ản ứng 78 oC; t ỷ l ệ mol CYC:DMA:KOH = 1:4,0:3,6; l ượng dung môi 1,4-dioxan 36 ml (cho 0,05 mol CYA). V ới nh ững c ải ti ến đó, hi ệu su ất ph ản ứng đạt được 92%. Kết lu ận: đã c ải ti ến được quy trình t ổng h ợp altretamin. Quy trình có nhi ều ưu điểm nh ư s ử dụng trang thi ết b ị ph ản ứng đơ n gi ản, các điều ki ện th ực hi ện không đòi h ỏi áp l ực, nhi ệt độ cao nên kh ả n ăng ứng d ụng s ản xu ất quy mô l ớn r ất kh ả thi. * T ừ khóa: Altretamin; T ổng h ợp; Modde 8.0. Study on Improvement of Synthesis Process of Altretamine Summary Objectives: To improve the altretamine synthesis procedure. Materials and methods: Applying the basic synthetic method, using Modde 8.0 software to optimize reaction conditions, identifying the structures of the synthesized compounds by IR, MS, NMR spectra. Results: Investigate the factors influenced to synthesis procedure and the way to conduct the reaction in which reaction solvent was dioxane with amount of 36 mL (for 0.05 mol CYA), acid absorbent was KOH, reaction temperature was 78 0C. At this condition, total overall yield archieved 92%. Conclusions: Altretamine synthesis procedure was improved that had many advantages including using simple equipments, conventional operation, non-high temperature and potential for scale up of manufacturing. * Key words: Atretamine; Synthesis; Modde 8.0. ĐẶT V ẤN ĐỀ Dược ch ất này đang được s ử d ụng để điều tr ị ung th ư v ới các bi ệt d ược nh ư: Altretamin là d ược ch ất được s ử d ụng hexastat (Pháp), hexinawas (Tây Ban Nha), khá ph ổ bi ến trong điều tr ị ung th ư vú, altretamin (M ỹ) Hi ện nay, nhu c ầu s ử ung th ư ph ổi và ung th ư bu ồng tr ứng [1]. dụng thu ốc điều tr ị ung th ư r ất l ớn và h ầu h ết * H ọc vi ện Quân y ** Đại H ọc Bách khoa Hà N ội *** Đại h ọc Đại Nam *** Đại h ọc L ạc H ồng Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Vũ Bình D ươ ng (vbduong2978@gmail.com) Ngày nh ận bài: 07/03/2017; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 04/05/2017 Ngày bài báo được đă ng: 11/05/2017 14
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017 ph ải nh ập ngo ại, khi ến giá thành và chi phí - B ản m ỏng s ắc ký silicagel Kieselgel điều tr ị r ất cao. Do đó, vi ệc nghiên c ứu 60 F254 (Merck), đèn soi s ắc ký UV hai b ước tổng h ợp các thu ốc điều tr ị ung th ư nói sóng 254 và 360 nm. chung và altretamin nói riêng để ti ến t ới có - Nhi ệt độ nóng ch ảy đo trên máy đo th ể ch ủ động s ản xu ất được trong n ước rất nhi ệt độ nóng ch ảy Stuart, SMP-10. cần thi ết. H ọc vi ện Quân y đã nghiên c ứu - Ph ổ h ồng ngo ại (IR): ghi trên máy GX- tổng h ợp thành công altretamin đạt tiêu PerkinElmer (M ỹ). chu ẩn USP34 [2]. Tuy nhiên, để có th ể ti ến - Ph ổ kh ối l ượng (MS): ghi trên máy tới ứng d ụng trong s ản xu ất quy mô l ớn, AutoSpec Primer t ại Phòng Phân tích c ấu cần ti ếp t ục có các nghiên c ứu c ải ti ến trúc, Vi ện Hóa học (Vi ện Khoa h ọc và quy trình nh ằm phù h ợp v ới yêu c ầu th ực Công ngh ệ Vi ệt Nam). tế c ũng nh ư nâng cao hi ệu su ất t ổng h ợp - Ph ổ c ộng h ưởng t ừ h ạt nhân (1H - NMR 13 altretamin. và C - NMR): ghi trên máy Bruker - AV500 tại Phòng Phân tích c ấu trúc, Vi ện Hóa học NGUYÊN V ẬT LI ỆU THI ẾT B Ị VÀ (Vi ện Khoa h ọc và Công ngh ệ Vi ệt Nam). PH ƯƠ NG PHÁP NGHIÊN C ỨU 3. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. 1. Nguyên li ệu. * Ph ươ ng pháp t ổng h ợp: Cyanuric clorid 99%, dimethylamin 40% Tổng h ợp altretamin t ừ nguyên li ệu (Sigma); altretamin chu ẩn 96% Pcode cyanuric clorid (CYA) và dimethylamin (DMA) 1001485750 Lot # MKBL 3528V và các trong dung môi và ch ất trung hòa axít hóa ch ất dung môi s ử d ụng trong nghiên khác nhau theo s ơ đồ ph ản ứng: cứu đạt tinh khi ết và tinh khi ết phân tích. 2. Thi ết b ị nghiên c ứu. - Cân điện t ử Electronic Balance WT- CF, cân phân tích Metller có độ chính xác 0,1 mg, tủ s ấy Medda, máy khu ấy t ừ gia nhi ệt IKA RH Basic 2 ( Đức), máy c ất quay Ph ản ứng ti ến hành trong các điều ki ện Rotavapor R.200, bơm hút chân không, nhi ệt độ, t ỷ l ệ mol các ch ất CYA:DMA: ph ễu l ọc hút chân không Buchner. NaOH khác nhau, trong th ời gian ph ản ứng - D ụng c ụ th ủy tinh đạt tiêu chu ẩn (theo dõi b ằng s ắc ký l ớp m ỏng [SKLM]). dùng cho phòng thí nghi ệm t ổng h ợp h ữu Hỗn h ợp sau ph ản ứng cho vào nước đá cơ (bình ba c ổ 500 ml, 1.000 ml, sinh hàn để thu l ấy t ủa, l ọc r ửa t ủa và k ết tinh l ại hồi l ưu, nhi ệt k ế, bình c ầu 250 ml, bình trong c ồn 96% [3]. S ản ph ẩm k ết tinh gạn có nút mài 250 ml, bình định m ức, được xác định nhi ệt độ nóng ch ảy, SKLM, pipet các ống nghi ệm ). kh ối l ượng và tính hi ệu su ất ph ản ứng. 15
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-5017 Trong nghiên c ứu này, chúng tôi ti ến dụng là NaOH, KOH, NaH, NaOCH 3, hành c ải ti ến so v ới công b ố tr ước đây [2] KHCO 3, K 2CO 3, Na 2CO 3, NaHCO 3, pyridin để ti ếp t ục nâng cao hi ệu su ất ph ản ứng, và m ột kh ảo sát không dùng ch ất trung bao g ồm: kh ảo sát các ch ất trung hòa hòa axít. K ết qu ả cho th ấy: khi s ử d ụng axít; lo ại dung môi và t ỷ l ệ dung môi s ử ch ất trung hòa axít, ph ản ứng t ổng h ợp dụng trong ph ản ứng, t ỷ l ệ các ch ất tham altretamin đều th ực hi ện được, n ếu không gia ph ản ứng, nhi ệt độ. T ừ k ết qu ả kh ảo sử d ụng, ph ản ứng x ảy ra r ất ch ậm (hi ệu sát s ơ b ộ, ti ến hành t ối ưu hóa điều ki ện su ất ph ản ứng r ất th ấp, 11,90%). V ới các ph ản ứng b ằng ph ần m ềm t ối ưu Modde ch ất trung hòa axít khác nhau, hi ệu su ất 8.0 [5]. ph ản ứng c ũng khác nhau. Trong s ố các * Ph ươ ng pháp xác định độ tinh khi ết ch ất trung hòa axít đã dùng, KOH cho và c ấu trúc hóa h ọc: hi ệu su ất ph ản ứng đạt cao nh ất (88,37%) - S ơ b ộ ki ểm tra độ tinh khi ết c ủa s ản (cao h ơn khi dùng NaOH, 86,37%). Vì v ậy, ph ẩm b ằng SKLM và đo nhi ệt độ nóng chúng tôi l ựa ch ọn KOH là ch ất trung ch ảy. hòa axít. - Xác định c ấu trúc c ủa altretamin tổng * Ảnh h ưởng c ủa dung môi và nhi ệt độ hợp d ựa vào phân tích ph ổ t ử ngo ại (UV), tham gia ph ản ứng: ph ổ h ồng ngo ại (IR) và ph ổ kh ối l ượng (MS), Trong nghiên c ứu tr ước đây, các tác 0 ph ổ c ộng h ưởng t ừ h ạt nhân ( 1H-NMR và gi ả s ử d ụng aceton (nhi ệt độ sôi 55 - 58 C) 13 C-NMR). là dung môi th ực hi ện ph ản ứng [2, 3, 4]. Nh ận th ấy hi ệu su ất ph ản ứng có th ể c ải KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU thi ện h ơn n ếu dùng m ột dung môi khác 1. Kh ảo sát ảnh h ưởng các y ếu t ố có nhi ệt độ sôi cao h ơn. Vì v ậy, ti ến hành tới hi ệu su ất ph ản ứng. kh ảo sát các lo ại dung môi khác nhau gồm acetonitril, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran * Ảnh h ưởng c ủa các lo ại ch ất trung (THF), aceton. K ết qu ả cho th ấy: khi s ử hòa axít: dụng dioxan (kh ống ch ế nhi ệt độ 80 0C), Trong nghiên c ứu tr ước, ch ất trung hi ệu su ất ph ản ứng đạt cao nh ất 89,52%, hòa axít (base) được s ử d ụng trong ph ản trong khi đó s ử d ụng aceton hi ệu su ất đạt ứng t ổng h ợp altretamin là NaOH. Nh ận kho ảng 86%. Nh ư v ậy, có th ể s ử d ụng th ấy ch ất trung hòa axít đóng vai trò quan dioxan làm dung môi cho ph ản ứng t ổng tr ọng quy ết định ảnh h ưởng t ới hi ệu su ất hợp altretamin. Khi s ử d ụng dioxan làm ph ản ứng. Vì v ậy, nghiên c ứu này kh ảo dung môi ph ản ứng nh ận th ấy: ngoài ảnh sát s ử d ụng các ch ất trung hòa axít khác hưởng c ủa l ượng dung môi s ử d ụng, khi nhau ở cùng t ỷ l ệ mol tham gia ph ản ứng tăng nhi ệt độ ph ản ứng, hi ệu su ất thu CYA:DMA:base là 1:3,6:3,3. Các base s ử được c ũng t ăng theo và đạt cao nh ất ở 16
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017 kho ảng 80 0C. N ếu ti ếp t ục t ăng nhi ệt độ, altretamin ph ụ thu ộc nhi ều vào các y ếu t ố hi ệu su ất l ại gi ảm. Nh ư v ậy, nhi ệt độ ảnh nhi ệt độ, l ượng dung môi. Ngoài ra, trong hưởng khá nhi ều t ới hi ệu su ất c ủa ph ản ph ản ứng hóa h ọc, t ỷ l ệ mol các ch ất tham ứng. gia ph ản ứng c ũng ảnh h ưởng nhi ều t ới 2. K ết qu ả t ối ưu hóa quy trình t ổng hi ệu su ất. Vì v ậy, ti ến hành t ối ưu hóa hợp altretamin. quy trình t ổng h ợp altretamin b ằng ph ần Từ k ết qu ả nghiên c ứu c ải ti ến s ơ b ộ trên mềm Modde 8.0 v ới các bi ến đầu vào và nh ận th ấy: hi ệu su ất ph ản ứng t ổng h ợp đầu ra nh ư b ảng 1. Bảng 1: Bi ến đầu vào và kho ảng giá tr ị kh ảo sát các bi ến đầu vào. Các m ức Bi ến đầu vào Ký hi ệu Mức d ưới Mức c ơ s ở Mức trên Nhi ệt độ ph ản ứng ( oC) X1 58 71 84 Tỷ l ệ mol DMA:CYA X2 1:3,3 1:3,7 1:4,2 Tỷ l ệ mol KOH:CYA X3 1:3,0 1:3,4 1:3,9 Lượng dung môi dioxan (ml) cho X4 28 34 40 0,05 mol CYA Bi ến đầu ra (hi ệu su ất ph ản ứng) Y Cao nh ất Các d ữ li ệu được đư a vào ph ần mềm thi ết k ế t ối ưu và đư a ra 27 thí nghi ệm. Ti ến hành thí nghi ệm t ổng h ợp altretamin, tính hi ệu su ất ph ản ứng. Bảng 2: K ết qu ả ti ến hành thí nghi ệm theo thi ết k ế ph ần m ềm Modde 8.0. Nhi ệt độ Tỷ l ệ mol Tỷ l ệ Lượng Hi ệu su ất STT DMA:CYC X mol KOH:CYC X dung môi X ph ản ứng Y (%) (độ C) X 1 2 3 4 1 58 4,2 3,9 28 64,69 2 84 4,2 3,9 28 67,21 3 58 3,3 3,9 28 56,25 4 84 3,3 3,9 28 58,34 5 58 4,2 3.0 28 62,37 6 84 4,2 3,0 28 63,86 7 58 3,3 3,0 28 52.18 8 84 3,3 3,0 28 54,01 9 58 4,2 3,9 40 76,89 10 84 4,2 3,9 40 78,56 17
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-5017 11 58 3,3 3,9 40 68,78 12 84 3,3 3,9 40 70,41 13 58 4,2 3,0 40 73,57 14 84 4,2 3,0 40 75,03 15 58 3,3 3,0 40 65,34 16 84 3,3 3,0 40 66,98 17 58 3,7 3,4 34 86,34 18 84 3,7 3,4 34 88,28 19 71 4,2 3,4 34 86,90 20 71 3,3 3,4 34 72,94 21 71 3,7 3,9 34 80,02 22 71 3,7 3,0 34 75,23 23 71 3,7 3,4 28 83,25 24 71 3,7 3,4 40 85,79 25 71 3,7 3,4 34 87,40 26 71 3,7 3,4 34 88,10 27 71 3,7 3,4 34 87,97 Với điều ki ện khác nhau, hi ệu su ất c ủa ph ản ứng t ổng h ợp altretamin c ũng khác nhau. Trong đó, n ếu mol DMA dùng v ới t ỷ l ệ th ấp, dù ph ản ứng có th ực nghi ệm ở nhi ệt độ nào và l ượng dung môi bao nhiêu thì hi ệu su ất đạt được v ẫn th ấp h ơn (ph ản ứng: 3, 4, 7, 8, 11, 12, 15, 16, 20) so v ới nh ững m ẻ có t ỷ l ệ DMA cao h ơn. T ươ ng t ự, tỷ l ệ KOH s ử d ụng th ấp, hi ệu su ất ph ản ứng c ũng th ấp cho dù nhi ệt độ ph ản ứng bao nhiêu và l ượng dung môi s ử d ụng bao nhiêu (ph ản ứng 5, 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 22). Lượng dung môi s ử d ụng ph ản ứng th ấp thì hi ệu su ất ph ản ứng c ũng gi ảm (ph ản ứng 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 23). Nhi ệt độ ph ản ứng càng cao, hi ệu su ất ph ản ứng càng t ăng. Sử d ụng ph ần m ềm Modde 8.0 để phân tích các y ếu t ố ảnh h ưởng t ới hi ệu su ất ph ản ứng. K ết qu ả ph ần m ềm đã đư a ra hình ảnh m ặt đáp, đồ th ị phân tích ảnh h ưởng ( hình 1) và ph ươ ng trình h ồi quy b ậc 2 v ề ảnh h ưởng c ủa các bi ến đầu vào v ới bi ến đầu ra 2 (hi ệu su ất ph ản ứng) là: Y = 80,16 + 1,81X 1 + 9,31X 2 + 3,61X 3 + 11,02X 4 - 1,03(X 1) - 2 2 2 17,06(X 2) - 6,61(X 4) - 21,06(X 3) - 0,01X 1X2 + 0,18X 1X3 - 0,19X 1X4 - 0,42X 2X3 - 2 0,49X 2X4 + 0,07X 3X4 v ới h ệ s ố t ươ ng quan tuy ến tính R = 0,984. 18
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017 Hình 1: Hình ảnh m ặt đáp và đồ th ị phân tích ảnh h ưởng c ủa y ếu t ố đầu vào đến hi ệu su ất ph ản ứng. Khi t ăng nhi ệt độ ph ản ứng, hi ệu su ất Sau khi phân tích và xác l ập mô hình ph ản ứng c ũng t ăng nh ưng t ăng không liên quan gi ữa các bi ến đầu vào và đầu nhi ều. T ăng t ỷ l ệ KOH, hi ệu su ất ph ản ra, ph ần m ềm Modde 8.0 đã đư a ra giá tr ị ứng c ũng t ăng nh ưng v ới t ỷ l ệ KOH 3,45, tối ưu cho bi ến đầu vào, đồng th ời d ự hi ệu su ất ph ản ứng t ăng ch ậm và khi t ới đoán k ết qu ả thu được c ủa bi ến đầu ra. tỷ l ệ 3,7, hi ệu su ất ph ản ứng l ại gi ảm 0 nhanh. T ỷ l ệ mol DMA ảnh h ưởng r ất Cụ th ể: điều ki ện t ối ưu là nhi ệt độ 78 C; nhi ều đến hi ệu suất ph ản ứng. Khi t ăng t ỷ tỷ l ệ mol CYC:MA:KOH = 1:4,0:3,6; l ượng lệ đến kho ảng 3,75; hi ệu su ất ph ản ứng dung môi 1,4-dioxan 36 ml (cho 0,05 mol tăng nhanh, nh ưng đến quá t ỷ l ệ 3,9; hi ệu CYA) và hi ệu su ất d ự đoán c ủa ph ản ứng su ất ph ản ứng b ắt đầu gi ảm. L ượng dung tổng h ợp được 92%. Ti ến hành l ại thí môi 1,4-dioxan ảnh h ưởng ít t ới hi ệu su ất nghi ệm theo điều ki ện ph ần m ềm đư a ra. ph ản ứng, hi ệu su ất cao nh ất ở 32 ml 1,4- Kết qu ả thu được hi ệu su ất ph ản ứng thay dioxan. Trong 4 y ếu t ố kh ảo sát, m ức độ ảnh h ưởng t ới hi ệu su ất được s ắp x ếp đổi không đáng k ể so v ới ph ần m ềm d ự theo th ứ t ự t ừ ít t ới nhi ều nh ư sau: nhi ệt đoán đạt 91,56%. Nh ư v ậy, có th ể s ử d ụng độ < l ượng dung môi < DMA < KOH. điều ki ện này để t ổng h ợp altretamin. 19
7. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-5017 Nh ư v ậy, quy trình t ổng h ợp altretamin 3. Đánh giá ch ất l ượng s ản ph ẩm tìm được so v ới các công b ố tr ước đây altretamin sản xu ất. đã có được nh ững c ải ti ến đáng k ể v ề - Đo điểm ch ảy: 171 - 174 oC. cách th ức ti ến hành c ũng nh ư hi ệu su ất - S ắc ký b ản m ỏng: kiểm tra b ằng SKLM ph ản ứng thu được, c ụ th ể: hi ệu su ất ph ản so v ới ch ất chu ẩn v ới h ệ dung môi khai ứng cao h ơn ( đạt 92%) so v ới 89,14% tri ển: Toluen:AcOEt:CHCl 3:MeOH (6:1:4:3) theo công b ố tr ước [2], 37% c ủa D.W. cho 1 v ết g ọn có Rf t ươ ng đươ ng altretamin Kaiser [4] và 70% c ủa Đinh Th ị Thanh H ải chu ẩn (R = 0,769). [3]. Ngoài ra, đã dùng ch ất trung hòa axít f là KOH thay th ế cho NaOH, dung môi 1,4- - S ố li ệu phân tích ph ổ: UV, λmax (nm) -1 -1 dioxan thay cho aceton để nâng cao hi ệu 226; IR (KBr) υmax cm δs max cm : 2866 su ất và gi ảm th ời gian ph ản ứng. Quy trình (υCaromatic -N-CH 3); 2278 ( δsC-H/N-CH 3), này s ử d ụng nh ững trang thi ết b ị ph ản 1527 ( υC=N); 1386 ( δsCH 3); 1211 ( υC-N); + + ứng đơ n gi ản, thao tác th ực hi ện không EI MS (m/z): 210 (M ); 195 [M -CH 3]; 167 + đòi h ỏi áp l ực nên kh ả n ăng ứng d ụng để [M -N(CH 3)2]; 152[195-N(CH 3)2]; 96[167- sản xu ất quy mô l ớn r ất d ễ dàng. NH=C-N(CH 3)2]; 81[152-NH=C-N(CH 3)2]. 1 δ * Quy trình t ổng h ợp c ải ti ến: H-NMR ( ppm): 3,09 (s, 18H, 6-CH 3). 13 C-NMR ( δppm): 165,66 (s,3C,C triazin ); Từ k ết qu ả nghiên c ứu c ải ti ến, chúng 35,65 (s,6C,CH 3). tôi đư a ra quy trình t ổng h ợp altretamin quy mô phòng thí nghi ệm nh ư sau: cho T ừ k ết qu ả đo điểm ch ảy, ch ạy s ắc 9,39 g (0,05 mol) cyanuric clorid vào bình ký b ản m ỏng và phân tích ph ổ IR, MS, 1 13 cầu 3 cổ dung tích 250 ml đặt trên b ếp H - NMR và C - NMR c ủa h ợp ch ất khu ấy t ừ gia nhi ệt, thêm 32 ml 1,4-dioxan tổng h ợp được, so sánh đối chi ếu v ới vào bình khu ấy đều cho hoà tan hoàn toàn. ch ất chu ẩn cho phép k ết lu ận altretamin Thêm t ừ t ừ 25 ml (0,195 mol) dimethylamin tổng h ợp được tinh khi ết và có c ấu trúc 40% vào bình, h ỗn h ợp ph ản ứng to ả nhi ệt đúng nh ư d ự ki ến. mạnh. Ti ếp theo cho 10,08 g (0,18 mol) - Ch ất l ượng c ủa altretamin t ổng h ợp kalihydroxid, khu ấy đều cho hoà tan hoàn được: ki ểm nghi ệm theo Dược điển M ỹ toàn. Đun sôi ngoài trong 1,5 gi ờ, duy trì 38. K ết qu ả m ẫu g ửi ki ểm nghi ệm đạt yêu nhi ệt độ c ủa h ỗn h ợp ph ản ứng ở 82 - 84 oC. cầu ch ất l ượng theo Dược điển M ỹ 38 Hỗn h ợp sau ph ản ứng được thêm 120 ml (phi ếu ki ểm nghi ệm s ố 16N-111 ngày 27 nước c ất, làm l ạnh. Sau đó l ọc hút thu tháng 9 n ăm 2016 c ủa Vi ện Ki ểm nghi ệm được t ủa. K ết tinh l ại trong 85 ml c ồn 96%, Nghiên c ứu D ược Quân đội). lọc l ấy tinh th ể. Đem s ấy chân không ở nhi ệt độ 60 oC trong 2 gi ờ thu được 9,66 g KẾT LU ẬN sản ph ẩm k ết tinh hình kim, màu tr ắng có Đã nghiên c ứu c ải ti ến thành công quy điểm ch ảy 172 - 174 oC. Hi ệu su ất quá trình trình t ổng h ợp altretamin. V ới quy trình đạt được x ấp x ỉ 92%. cải ti ến này so v ới các công b ố tr ước đây 20
8. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017 có nh ững ưu điểm đáng k ể v ề cách th ức TÀI LI ỆU THAM KH ẢO ti ến hành c ũng nh ư hi ệu su ất ph ản ứng 1. Tr ịnh V ăn Quang. Bách khoa toàn th ư, thu được cao h ơn ( đạt 92% so v ới 89,14% ung th ư h ọc. NXB Y h ọc. 2002, tr.69-70. công b ố tr ước, 37% c ủa D.W. Kaiser và 2. Phan Đình Châu, V ũ Bình D ươ ng, 70% c ủa Đinh Th ị Thanh H ải). Trong đó, Nguy ễn Th ị Thu H ằng, Bùi Th ị Thu Hà. Nghiên c ứu quy trình s ản xu ất altretamin làm ch ất trung hòa axít là KOH thay th ế cho thu ốc điều tr ị ung th ư. T ạp chí D ược h ọc. NaOH, dung môi 1,4-dioxan thay cho 2014, s ố 462, tr.2-6. aceton. Quy trình s ử d ụng nh ững trang 3. Đinh Th ị Thanh H ải, Hoàng Thu Trang. thi ết b ị ph ản ứng đơ n gi ản, thao tác th ực Nghiên c ứu t ổng h ợp altretamin làm thu ốc hi ện không đòi h ỏi áp lực, nhi ệt độ cao điều tr ị ung th ư. T ạp chí D ược h ọc. 2010, 407, tr.25-27. nên kh ả n ăng ứng d ụng để s ản xu ất quy 4. Kaiser D.W et al. J Am Chem Soc. mô l ớn r ất kh ả thi. S ản ph ẩm altretamin 1952, 73, pp.2984-2986. tổng h ợp được đạt tiêu chu ẩn D ược điển 5. Sartorius Stedim Biotech Company. User Mỹ 38. guide Bio Pat Modde. 2013. 21