Nghiên cứu cải thiện độ tan và độ hòa tan của meloxicam bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn

Nội dung text: Nghiên cứu cải thiện độ tan và độ hòa tan của meloxicam bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN CỦA MELOXICAM BẰNG KỸ THUẬT TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN Nguyễn Đức Cường*; Phan Thị Thu Hằng*; Nguyễn Hoàng Hiệp* Phạm Đức Thịnh*; Nguyễn Trọng Điệp* TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát ảnh hưởng của các chất mang đến độ tan và độ hòa tan của meloxicam (MX) trong hệ phân tán rắn (HPTR) bào chế bằng phương pháp đun chảy. Phương pháp: bào chế HPTR bằng phương pháp đun chảy với các chất mang là PEG 4000, PEG 6000, gelucire và pluronic. Kết quả: các công thức HPTR khảo sát đều làm tăng độ tan và độ hòa tan so với MX nguyên liệu. PEG 6000 cải thiện độ tan và độ hòa tan tốt hơn PEG 4000. Khi thay thế một phần PEG 6000 bằng gelucire hoặc pluronic, chỉ có gelucire làm tăng, trong khi pluronic lại làm giảm độ tan và độ hòa tan của MX. Kết luận: đã khảo sát được chất mang cho HPTR chứa MX bào chế theo phương pháp đun chảy. Bước đầu đã lựa chọn được công thức HPTR có thành phần MX/PEG 6000/gelucire với tỷ lệ 1/6/1. * Từ khóa: Meloxicam; Hệ phân tán rắn; Đun chảy. Improving the Solubility and Dissolution of Meloxicam using Solid Dispersion Summary Objectives: To investigate the influence of the carriers to the solubility and dissolution of meloxicam (MX) in the solid dispersion preparated by melting method. Methods: Making the solid dispersions by melting method with PEG 4000, PEG 6000, gelucire and pluronic as cariers. Results: The solid dispersion formulas increased solubility and dissolution of MX in comparision with the raw MX. PEG 6000 improved the solubility and dissolution better than PEG 4000. When replacing a part of PEG 6000 with either gelucire or pluronic, only just gelucire had increased trend, while pluronic reduced the solubility and dissolution of MX. Conclusion : The carriers were screened for the preparation of solid dispersion containing MX by melting method. Initially selected the solid dispersion formula contains MX/PEG 6000/gelucire component with the ratio of 1/6/1, respectively. * Keywords: Meloxicam; Solid dispersion; Melting. ĐẶT VẤN ĐỀ thường dùng để điều trị một số bệnh lý Meloxicam là dược chất thuộc nhóm viêm xương khớp, được biết đến với thuốc chống viêm cấu trúc không có nhân các biệt dược như mobic, mebilax... steroid (NSAIDs), có tác dụng chống viêm, Theo hệ thống phân loại sinh dược học, * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Trọng Điệp (diepvmmu@gmail.com) Ngày nhận bài: 09/12/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/02/2018 Ngày bài báo được đăng: 28/02/2018 17
2. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 MX thuộc phân nhóm II, có độ tan kém và - Thiết bị: máy quang phổ Lambomed tính thấm tốt. Do đó, độ tan và tốc độ hòa UDV-2960 (Mỹ). Máy thử độ hòa tan tan của MX là yếu tố quan trọng, quyết COMPLAY (Anh). Máy siêu âm Elma định đến mức độ giải phóng và hấp thu S100H (Thụy Sỹ). Cân phân tích Mettler dược chất từ dạng thuốc. Vì vậy, để làm Toledo ML204 (Thụy Sỹ) có độ chính xác tăng sinh khả dụng, cần phải cải thiện đến 0,1 mg. được độ tan và độ hòa tan cho MX. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Hiện nay, có nhiều biện pháp để cải - Bào chế hỗn hợp vật lý: nghiền nhỏ thiện độ tan và độ hòa tan cho dược chất MX và PEG thành bột mịn, rây qua rây như: giảm kích thước tiểu phân, sử dụng 0,315 mm. Cân các thành phần theo công chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi, thức, trộn thành hỗn hợp bột kép theo tạo tiền thuốc, tạo hệ phân tán rắn hoặc nguyên tắc trộn đồng lượng. Bảo quản hệ tự nhũ hóa... Trong đó, hệ phân tán hỗn hợp vật lý trong lọ thủy tinh tối màu, rắn (HPTR) là một trong những kỹ thuật nút kín, đặt trong bình hút ẩm. bào chế hiện đại được ứng dụng rộng rãi - Bào chế HPTR bằng phương pháp trong nghiên cứu và sản xuất dược phẩm. đun chảy: cân khoảng 2 g MX và các chất So với các biện pháp làm tăng độ tan mang với tỷ lệ tương ứng theo từng công khác, HPTR có ưu điểm là kỹ thuật bào thức thiết kế. Đun chảy chất mang trong chế đơn giản, sản phẩm tạo thành có đặc cốc có mỏ trên bếp cách thủy ở nhiệt độ tính tốt, có khả năng triển khai sản xuất 60 - 70°C, khuấy đều để các chất mang lớn. Tuy nhiên, để tạo HPTR, cần lựa chọn chảy lỏng hoàn toàn. Cho MX vào hỗn phương pháp bào chế và chất mang thích hợp tá dược đã chảy lỏng, khuấy đều hợp với từng loại dược chất. Chúng tôi trong 10 phút để dược chất phân tán tiến hành nghiên cứu này nhằm: Khảo sát đồng nhất vào tá dược. Làm lạnh nhanh để lựa chọn hệ chất mang có khả năng hỗn hợp trên trong nước đá, kết hợp với làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của MX khuấy trộn đến khi hỗn hợp đông rắn hoàn toàn. Để ổn định hỗn hợp trong bình trong HPTR bào chế bằng phương pháp hút ẩm trong 24 giờ, sau đó nghiền, rây đun chảy. qua rây 0,315 mm. Sản phẩm được bảo NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG quản trong lọ thủy tinh tối màu, nút kín, PHÁP NGHIÊN CỨU đặt trong bình hút ẩm. - Định lượng MX: tiến hành xây dựng 1. Nguyên liệu và thiết bị. đường chuẩn của MX trong môi trường - Nguyên liệu: MX (Singapore, BP 2015); nước và môi trường đệm phosphat pH 7,4. các tá dược PEG 4000, PEG 6000, gelucire, Quét phổ để xác định cực đại hấp thụ cho pluronic đạt tiêu chuẩn dược dụng. Các từng môi trường và tiến hành định lượng hóa chất và dung môi khác đạt tiêu chuẩn MX bằng phương pháp UV-Vis ở các cực tinh khiết phân tích. đại hấp thụ xác định được. 18
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 - Xác định độ tan của MX: mẫu thử λ = 379 nm và đệm phosphat pH 7,4 ở bao gồm: MX nguyên liệu, hỗn hợp vật lý, λ = 373 nm. Do đó, hai bước sóng trên HPTR. Môi trường thử: nước cất. Tiến hành: được sử dụng để xây dựng đường chuẩn cân lượng mẫu thử tương đương 100 mg của MX trong môi trường nước và đệm MX vào bình nón có dung tích 100 ml, phosphat pH 7,4. bổ sung 50 ml nước cất. Lắc ngang trong Bảng 1: Mật độ quang của các dung 24 giờ, sau đó để ổn định trong 48 giờ, dịch MX chuẩn trong nước (n = 5). ly tâm, lọc dịch qua màng có kích thước Nồng độ Mật độ quang lỗ lọc 0,45 µm. Độ tan của MX trong mẫu RSD (%) thử là nồng độ dung dịch bão hòa được (µg/ml) trung bình định lượng bằng UV-Vis. 5,8 0,242 1,65 - Xác định độ hòa tan của MX: 8,7 0,362 1,66 + Điều kiện thử: thiết bị kiểu cánh khuấy. 11,6 0,4 7 1 68 Tốc độ khuấy: 75 vòng/phút. Môi trường 14,5 0,600 1,83 hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4. Nhiệt độ môi trường: 37 ± 0,50C. 17,4 0,709 1,41 + Tiến hành: lấy một lượng mẫu thử tương đương với khoảng 30 mg MX nguyên liệu cho môi trường thử, tiến hành thử với các điều kiện ở trên. Sau khoảng thời gian 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 105, 120 phút, lấy 5 ml môi trường, đồng thời bổ sung 5 ml môi trường mới. Lọc dịch hòa tan qua màng 0,45 µm rồi định lượng bằng UV-Vis. Tỷ lệ (%) MX hòa tan tại thời Hình 1: Đường chuẩn của MX trong nước. điểm (t) được tính theo công thức sau: Bảng 2: Mật độ quang của dung dịch Ct x n x 900 % MX (t) = x 100 MX chuẩn trong đệm phosphat pH 7,4 m x 1.000 (n = 5). Trong đó: (Ct): nồng độ MX trong môi Nồng độ Mật độ quang trường tại thời điểm t (µg/ml); (n): hệ số pha RSD (%) (µg/ml) trung bình loãng; (m): khối lượng MX trong mẫu (mg). 6,6 0,336 1,49 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ 8,8 0,449 1,56 BÀN LUẬN 11,0 0 5 9 1,97 1. Kết quả xây dựng đƣờng chuẩn MX. 13,2 0,661 1,82 Kết quả quét phổ cho thấy MX có cực 15,4 0,779 1,50 đại hấp thụ trong môi trường nước ở 19
4. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Hình 2: Đường chuẩn của MX trong môi trường đệm phosphat pH 7,4. Trong khoảng nồng độ khảo sát với cả hai môi trường, có mối tương quan tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ MX (R2 > 0,999). Ngoài ra, phương pháp có độ lặp lại tốt (RSD% < 2%). Do đó, có thể sử dụng phương pháp UV-Vis để định lượng MX trong nguyên liệu và các mẫu thử. 2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng các tá dƣợc đến độ tan và độ hòa tan. * Ảnh hưởng của PEG 4000 và PEG 6000 đến độ tan và độ hòa tan của MX: - Ảnh hưởng của PEG 4000 và PEG 6000 đến độ tan của MX: Bảng 3: Độ tan của MX từ HPTR bào chế với PEG 4000 và PEG 6000. Thành phần (g) Độ tan (µg/ml) Tỷ lệ tăng độ tan Công thức so với nguyên liệu MX PEG 4000 PEG 6000 (n = 3, ) MX nguyên liệu 2 24,45 ± 0,56 - CT1 2 10 40,29 ± 1,91 1,65 CT2 2 10 67,76 ± 1,45 2,77 CT3 2 5 5 56,62 ± 2,14 2,32 Độ tan của MX nguyên liệu trong nước 24,45 µg/ml. Các công thức HPTR bào chế với PEG 4000 và PEG 6000 đều cải thiện được độ tan của MX, tăng gấp 1,65 - 2,77 lần so với nguyên liệu. Trong đó, HPTR dùng PEG 6000 có độ tan cao nhất (67,76 µg/ml), HPTR dùng PEG 4000 có độ tan thấp nhất (40,29 µg/ml). Khi phối hợp PEG 6000 và PEG 4000 với tỷ lệ 1:1 (CT3), độ tan của MX cao hơn khi dùng PEG 4000, nhưng thấp hơn khi dùng PEG 6000. - Ảnh hưởng của PEG 4000 và PEG 6000 đến độ hòa tan của MX: 20
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Bảng 4: Tỷ lệ MX hòa tan từ HPTR bào chế với PEG 4000 và PEG 6000. Tỷ lệ (%) MX hòa tan theo thời gian (phút) (n = 3, ) Công thức 5 10 15 30 45 60 75 105 120 6,09 ± 10,36 ± 15,41 ± 29,23 ± 33,84 ± 41,26 ± 47,66 ± 54,18 ± 54,06 ± MX nguyên liệu 0,14 0,22 0,33 0,68 0,85 1,96 2,12 2,31 1,32 30,41 ± 52,78 ± 70,24 ± 84,35 ± 85,19 ± 84,47 ± 84,24 ± 85,07 ± 82,56 ± CT1 0,71 2,56 3,45 3,35 3,74 3,42 3,43 3,53 3,82 49,30 ± 63,70 ± 74,76 ± 84,29 ± 84,05 ± 82,50 ± 82,50 ± 83,45 ± 84,17 ± CT2 2,42 3,56 3,38 3,15 3,45 3,48 3,05 3,52 3,61 34,90 ± 53,88 ± 69,06 ± 83,66 ± 84,25 ± 83,66 ± 82,94 ± 83,66 ± 82,83 ± CT3 1,37 2,52 3,11 3,31 3,63 3,72 3,57 2,29 3,15 - Tỷ lệ hòa tan của MX nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 tương đối thấp, sau 120 phút chỉ giải phóng được 54,06%. Một số nghiên cứu cho thấy độ hòa tan của MX nguyên liệu < 20% sau 60 phút [1, 5, 6], một số nghiên cứu khác lại cho rằng độ hòa tan đạt khoảng gần 80% sau 60 phút [9], gần 70% sau 30 phút [8], hay gần 40% sau 120 phút [2]. Điều này có thể do sự khác nhau về nguồn gốc nguyên liệu, vì MX nguyên liệu bào chế bằng phun sấy có thể cho tỷ lệ hòa tan 60% sau 60 phút [9]. - HPTR chứa MX bào chế với PEG 4000 và/hoặc PEG 6000 đều cải thiện rõ rệt độ hòa tan của MX. Trong đó, tỷ lệ MX hòa tan từ HPTR sau 15 phút đều cao hơn so với nguyên liệu sau 120 phút. Sau 30 phút, hầu hết các công thức HPTR đều đạt tỷ lệ giải phóng MX cao nhất (khoảng 84%). Tuy nhiên, HPTR bào chế với PEG 6000 có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất, đặc biệt 15 phút đầu, ở các thời điểm khác, công thức HPTR tương đương nhau. Như vậy, HPTR bào chế với PEG 6000 cải thiện được độ tan và độ hòa tan của MX tốt nhất nên được lựa chọn làm chất mang để khảo sát tiếp. 2. Ảnh hƣởng của tỷ lệ PEG 6000 đến độ tan và độ hòa tan của MX. - Ảnh hưởng của tỷ lệ PEG 6000 đến độ tan của MX: Bảng 5: Độ tan của MX từ HPTR bào chế với tỷ lệ PEG 6000 khác nhau. Phƣơng pháp Thành phần (g) Tỷ lệ Độ tan (µg/ml) Tỷ lệ tăng độ tan so Công thức bào chế MX PEG 6000 MX/PEG (n = 3, ) với nguyên liệu CT4 2 2 1/1 63,18 ± 2,45 2,57 CT5 2 6 1/3 67,56 ± 2,51 2,75 CT2 Đun chảy 2 10 1/5 67,76 ± 2,76 2,76 CT6 2 14 1/7 86,64 ± 3,17 3,54 CT7 2 20 1/10 72,53 ± 2,67 2,97 CT8 Hỗn hợp vật lý 2 14 1/7 43,03 ± 1,91 1,76 MX nguyên liệu 2 24,45 ± 0,56 21
6. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Khi tăng tỷ lệ PEG 6000 có xu hướng làm tăng độ tan của MX. Ở tỷ lệ MX/PEG 1/1, độ tan là 63,19 µg/ml. Khi tiếp tục tăng tỷ lệ MX/PEG lên 1/7, độ tan của MX cao nhất (86,64 µg/ml, gấp 3,54 lần so với MX nguyên liệu). Tuy nhiên, khi tiếp tục tăng tỷ lệ MX/PEG lên 1/10, độ tan của MX lại giảm xuống. Đối với hỗn hợp vật lý cũng có tỷ lệ MX/PEG là 1/7, nhưng chỉ làm tăng độ tan gấp 1,76 lần so với MX nguyên liệu. - Ảnh hưởng của tỷ lệ PEG 6000 đến độ hòa tan của MX: Bảng 6: Tỷ lệ MX hòa tan từ HPTR bào chế với tỷ lệ PEG 6000 khác nhau. Tỷ lệ (%) MX hòa tan theo thời gian (phút) (n = 3, ) Công thức 5 10 15 30 45 60 75 105 120 55,29 ± 59,87 ± 67,09 ± 79,09 ± 78,86 ± 77,98 ± 77,87 ± 78,07 ± 77,35 ± CT4 1,82 2,18 2,23 2,60 3,28 2,97 3,14 3,21 3,54 53,02 ± 62,37 ± 71,01 ± 78,92 ± 77,72 ± 77,96 ± 76,40 ± 76,16 ± 73,77 ± CT5 1,78 2,62 2,85 3,12 3,68 3,49 3,84 3,63 3,54 49,30 ± 63,70 ± 74,76 ± 79,29 ± 79,05 ± 78,90 ± 78,50 ± 79,50 ± 78,35 ± CT2 1,65 3,20 3,58 3,91 3,71 3,85 3,49 3,62 3,77 38,85 ± 57,37 ± 70,63 ± 83,78 ± 86,17 ± 82,82 ± 83,54 ± 82,70 ± 82,94 ± CT6 1,24 1,98 3,44 3,89 3,97 4,08 3,75 3,95 3,86 42,29 ± 56,82 ± 71,23 ± 83,7 ± 83,24 ± 83,84 ± 84,80 ± 84,68 ± 84,56 ± CT7 1,36 1,96 3,46 3,89 3,87 3,27 3,73 3,59 3,87 36,09 ± 52,56 ± 64,71 ± 75,29 ± 77,81 ± 77,09 ± 79,62 ± 76,25 ± 72,52 ± CT8 1,15 1,34 3,12 3,54 3,67 3,63 3,86 3,73 3,67 MX nguyên 6,09 ± 10,36 ± 15,41 ± 29,23 ± 33,84 ± 41,26 ± 47,66 ± 54,18 ± 54,06 ± liệu 0,14 0,22 0,33 0,68 0,85 1,96 2,12 2,31 1,32 Công thức HPTR bào chế với PEG 6000 tan của MX phụ thuộc vào tỷ lệ chất mang ở những tỷ lệ khác nhau đều làm tăng độ trong công thức. Nghiên cứu của Jafar và hòa tan cho MX so với MX nguyên liệu CS [7], Shazly và CS [9] cho thấy, tỷ lệ hoặc hỗn hợp vật lý, đặc biệt trong 30 PEG 6000 tăng đều làm tăng độ tan của phút đầu, sau đó duy trì ổn định và không MX từ HPTR bào chế bằng phương pháp tăng thêm. Trong đó, các công thức có bốc hơi dung môi, nhưng khi tỷ lệ PEG tỷ lệ PEG 6000 thấp (CT2, CT4, CT5), cao quá lại làm giảm độ hòa tan của MX. tỷ lệ MX giải phóng ở thời điểm ban đầu Kết quả trên cũng cho thấy hỗn hợp vật lý cao hơn, nhưng các thời điểm sau lại làm tăng độ tan của MX, nhưng đều thấp thấp hơn so với CT6, CT7. Ngược lại, hơn so với HPTR. các công thức có tỷ lệ PEG 6000 cao hơn Như vậy, khi tỷ lệ MX/PEG ở mức cao (CT6, CT7), tỷ lệ MX giải phóng thấp ở (1/7 và 1/10), độ hòa tan của MX có xu khoảng 15 phút đầu, nhưng sau đó tăng hướng thấp ở thời điểm 15 phút đầu, lên và cao hơn so với CT2, CT4, CT5. nhưng sau đó tăng lên, đạt mức cao nhất Điều này có thể do khi tăng tỷ lệ PEG làm sau 30 phút. Mặt khác, ở tỷ lệ MX/PEG là tăng độ nhớt và bề dày lớp khuếch tán 1/7 có độ tan trong nước của MX cao nên làm chậm giải phóng MX ở thời điểm nhất. Do vậy, tỷ lệ MX/PEG 1/7 được lựa ban đầu, nhưng khi HPTR rã hết, độ hòa chọn để khảo sát tiếp. 22
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 3. Ảnh hƣởng của gelucire và pluronic đến độ tan và độ hòa tan của MX. Từ công thức CT6 với tỷ lệ MX/PEG 6000 là 1/7, thêm gelucire hoặc pluronic với tỷ lệ 1/1, 1/2 và 1/3 so với MX, đồng thời giảm lượng PEG xuống tương ứng để đảm bảo tỷ lệ MX/tá dược luôn là 1/7. Bảng 7: Công thức khảo sát ảnh hưởng của gelucire và pluronic đến độ tan và độ hòa tan của MX từ HPTR. Thành phần (g) Công thức Phƣơng pháp MX PEG 6000 Gelucire Pluronic CT6 2 14 CT9 2 12 2 CT10 2 10 4 CT11 Đun chảy 2 8 6 CT12 2 12 2 CT13 2 10 4 CT14 2 8 6 CT15 2 12 2 Hỗn hợp vật lý CT16 2 12 2 - Ảnh hưởng của gelucire và pluronic đến độ tan của MX: Bảng 8: Độ tan của MX từ HPTR bào chế với PEG 6000 và gelucire hoặc pluronic ở các tỷ lệ khác nhau. MX Công thức CT6 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 CT15 CT16 nguyên liệu Độ tan (µg/ml) 86,64 ± 91,44 ± 90,24 ± 98,23 ± 71,46 ± 77,05 ± 77,05 ± 46,25 ± 46,37± 24,45 ± (n = 3, ) 3,17 3,73 3,68 4,25 3,18 3,19 4,73 2,41 2,39 0,56 Tỷ lệ tăng độ 3,54 3,74 3,69 4,02 2,92 3,15 3,15 1,89 1,90 tan Khi thay thế một phần PEG 6000 bằng gelucire đều làm tăng độ tan cho MX, ở công thức CT11 có độ tan cao nhất. Ngược lại, khi thay thế một phần PEG 6000 bằng pluronic lại làm giảm độ tan của MX. Đối với hỗn hợp vật lý bào chế với gelucire hoặc pluronic đều có độ tan thấp hơn HPTR bào chế bằng phương pháp đun chảy, dù có hay không thêm gelucire hoặc pluronic. Theo El-Bardy và CS, HPTR của MX dùng gelucire làm chất mang, bào chế bằng phương pháp phun sấy thì độ tan của MX tăng 1,64 khi tỷ lệ MX/gelucire là 1/1 và tăng 3,85 lần khi tỷ lệ này là 1/4 [4]. - Ảnh hưởng của gelucire và pluronic đến độ hòa tan của MX: 23
8. TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Bảng 9: Tỷ lệ MX hòa tan từ HPTR bào chế với PEG 6000 và gelucire hoặc pluronic ở các tỷ lệ khác nhau. Công Tỷ lệ (%) hòa tan MX theo thời gian (phút) (n = 3, ) thức 5 10 15 30 45 60 75 105 120 38,85 57,37 70,63 83,78 86,17 82,82 83,54 82,70 82,94 CT6 ± 1,24 ± 1,98 ± 3,44 ± 3,89 ± 3,97 ± 4,08 ± 3,75 ± 3,95 ± 3,86 67,56 84,65 88,54 94,08 95,02 94,78 94,90 93,13 91,48 CT9 ± 3,96 ± 3,45 ± 4,17 ± 4,13 ± 4,06 ± 4,25 ± 4,32 ± 4,16 ± 4,05 64,75 80,24 89,61 92,49 95,97 94,77 95,01 94,53 93,45 CT10 ± 1,88 ± 3,73 ± 3,60 ± 3,48 ± 3,71 ± 3,75 ± 4,17 ± 4,08 ± 4,34 64,38 78,58 88,45 95,42 96,02 96,87 96,14 95,90 95,18 CT11 ± 2,17 ± 3,28 ± 3,56 ± 3,77 ± 4,28 ± 4,81 ± 4,39 ± 4,72 ± 4,26 54,36 70,27 78,40 89,60 92,66 91,01 91,48 90,42 89,95 CT12 ± 1,58 ± 3,04 ± 3,27 ± 3,19 ± 4,69 ± 3,64 ± 3,75 ± 3,08 ± 3,61 52,86 66,91 77,60 87,33 89,73 92,25 92,13 92,37 91,05 CT13 ± 1,72 ± 2,94 ± 3,25 ± 3,53 ± 3,42 ± 3,68 ± 3,67 ± 3,71 ± 3,64 54,88 69,92 79,06 87,24 89,77 88,32 89,17 91,33 90,01 CT14 ± 1,59 ± 3,03 ± 3,29 ± 3,53 ± 3,49 ± 3,56 ± 3,91 ± 3,76 ± 4,61 61,46 68,07 72,04 77,69 79,98 76,49 75,29 76,13 73,48 CT15 ± 2,78 ± 2,97 ± 3,09 ± 3,25 ± 3,32 ± 3,14 ± 3,18 ± 3,21 ± 3,13 25,75 32,37 36,57 45,35 46,91 47,63 50,64 49,56 46,79 CT16 ± 0,85 ± 0,94 ± 1,06 ± 1,72 ± 2,36 ± 2,38 ± 2,47 ± 2,14 ± 2,36 Hình 3: Đồ thị hòa tan của MX từ HPTR bào chế với PEG 6000 và gelucire hoặc pluronic ở các tỷ lệ khác nhau. So với MX nguyên liệu, hỗn hợp vật lý các HPTR bào chế với gelucire có độ hòa và HPTR dùng PEG 6000 (CT6), các HPTR tan cao hơn so với pluronic, đặc biệt bào chế với gelucire hoặc pluronic đều trong khoảng 30 phút đầu. Với cùng chất làm tăng độ hòa tan của MX. Tuy nhiên, mang là gelucire hoặc pluronic, tỷ lệ chất 24
9. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 mang trong khoảng khảo sát ít ảnh hưởng dispersion by melting method. FARMACIA. đến độ hòa tan của MX. Đối với hỗn hợp 2013, 61 (6), pp.1216-1232. vật lý bào chế với gelucire cũng có độ 3. Chowdary K.P.R, Hymavathi R. hòa tan cao hơn so với pluronic. Như vậy, Enhancement of dissolution rate of meloxicam. HPTR bào chế với PEG 6000 phối hợp Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. với gelucire cải thiện được độ tan và độ 2001, March - April, pp.150-154. hòa tan cho MX tốt nhất. Trong đó, các 4. El-Badry M, Fathy M. Enhancement of công thức CT9, CT10 và CT11 có độ tan the dissolution and permeation rates of và độ hòa tan tương đương nhau, nhưng meloxicam by formation of its freeze-dried công thức CT9 có tỷ lệ gelucire thấp nhất solid dispersions in polyvinylpyrrolidone K-30. Drug Development and Industrial Pharmacy. nên được lựa chọn. 2006, 32, pp.141-150. Như vậy, qua quá trình khảo sát đã 5. Kumar S.G.V, Mishra D.N. Preparation, xác định được hệ chất mang để bào chế characterization and in vitro dissolution study HPTR chứa MX bằng phương pháp đun of solid dispersion of meloxicam with PEG chảy với tỷ lệ MX/PEG 6000/gelucire là 1/6/1. 6000. The Pharmaceutical Society of Japan. 2006, 126 (8), pp.657-664. KẾT LUẬN 6. Dehghan M.G.G, Jafar M. Improving Đã khảo sát được các chất mang trong dissolution of meloxicam using solid dispersions. bào chế HPTR chứa MX theo phương Iranian Journal of Pharmaceutical Research. pháp đun chảy. Bước đầu đã lựa chọn 2006, 4, pp.231-238. được công thức HPTR có thành phần là 7. Jafar M, MHG D, Shareef A. MX/PEG 6000/gelucire với tỷ lệ 1/6/1. Enhancement of dissolution and antiinflammatory Công thức HPTR lựa chọn có độ tan effect of meloxicam. International Journal of 91,44 ± 3,73 µg/ml, tăng gấp 3,74 lần so Applied Pharmaceutics. 2010, 2 (1), pp.22-27. với MX nguyên liệu và độ hòa tan cao 8. Zaini E, Witarsah A.S, Agustin R. hơn rõ rệt so với MX nguyên liệu (sau 30 Enhancement of dissolution rate of Meloxicam phút đã giải phóng được 94,08 ± 4,13%). by co-grinding technique using hydroxypropyl methylcellulose. Journal of Chemical and TÀI LIỆU THAM KHẢO Pharmaceutical Research. 2014, 6 (11), pp.263-267. 1. Vũ Thị Thu Hòa. Bào chế hệ phân tán 9. Shazly G, Badran M, Zoheir K et al. rắn MX. Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ. Utilization of spray drying technique for Trường Đại học Dược Hà Nội. 2013. improvement of dissolution and anti-inflammatory 2. Issa A.A, Marchidan D, Cojocaru V et al. effect of meloxicam. Pak J Pharm Sci. 2015, Preparation and evaluation of meloxicam solid 28 (1), pp.103-111. 25