Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp bốc hơi dung môi

Nội dung text: Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp bốc hơi dung môi

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 NGHIÊN C ỨU C ẢI THI ỆN ĐỘ HÒA TAN C ỦA GLIPIZID B ẰNG KỸ THU ẬT T ẠO H Ệ PHÂN TÁN R ẮN THEO PH ƯƠ NG PHÁP BỐC H ƠI DUNG MÔI Nguy n V ăn B ch*; Nguy n V ăn Long** TÓM T ẮT Mục tiêu: glipizid (GLZ) là một d ược ch ất có tác d ụng làm gi ảm n ồng độ glucose huy ết t ươ ng nh ưng r ất khó tan trong n ước, làm t ăng độ hòa tan c ủa GLZ b ằng k ỹ thu ật t ạo h ệ phân tán r ắn (HPTR) theo ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi và so sánh v ới ph ươ ng pháp t ạo h ỗn h ợp v ật lý nh ằm c ải thi ện sinh kh ả d ụng c ủa d ược ch ất này. Ph ươ ng pháp: định l ượng n ồng độ GLZ b ằng ph ươ ng pháp quang ph ổ UV-VIS; c ải thi ện độ hòa tan c ủa GLZ b ằng ph ươ ng pháp t ạo h ỗn hợp v ật lý v ới ch ất mang là ure và bào ch ế HPTR GLZ b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi với t ỷ l ệ GLZ/ch ất mang khác nhau. Kết qu ả: bằng ph ươ ng pháp t ạo h ỗn h ợp v ật lý v ới ure, ở t ỷ l ệ 1:10 (GLZ/ch ất mang), độ hòa tan c ủa GLZ t ăng g ấp 2,74 l ần so v ới độ hòa tan c ủa GLZ từ d ạng nguyên li ệu. B ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi v ới ch ất mang là HPC, manitol và PVP K30 ở t ỷ l ệ 1:10 (GLZ/ch ất mang), độ hòa tan c ủa GLZ t ừ các HPTR l ần l ượt t ăng g ấp 3,35 l ần, 3,51 l ần và 3,83 l ần so v ới độ hòa tan c ủa GLZ t ừ d ạng nguyên li ệu. Kết lu ận: đã làm tăng độ hòa tan c ủa GLZ b ằng k ỹ thu ật t ạo HPTR v ới ch ất mang là PVP K30 ở t ỷ l ệ 1:10 b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi. * Từ khóa: Glipizid; Ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi; Ph ươ ng pháp t ạo h ỗn h ợp v ật lý; PVP K30; Kỹ thu ật t ạo h ệ phân tán r ắn. Study of Enhanced Solubility of Glipizide Using Solid Dispersion Techniques by Solvent Evaporation Method Summary Objectives: Glipizide (GLZ) is used to lower plasma glucose concentrations but insoluble in water. This study is to enhance the solubility of GLZ techniques with solid dispersions by solvent evaporation method and compared with physical mixture method for improving the bioavailability of pharmaceutical substances. Subjects and methods: Determination of GLZ by UV-VIS method, Improve the solubility of GLZby the physical mixture (with urea) and the solvent evaporation method with different ratio of GLZ/carrier. Results: The physical mixture with urea (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 2,74 times as much as pure GLZ. The solvent evaporation method using HPC, manitol and PVP K30 as carrier (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 3.35 times, 3.51 times and 3.83 times as much as pure GLZ, respectively. Conclusion: Increased solubility of GLZ by techniques of solid dispersions with carrier is PVP K30 at a ratio of 1:10 by the solvent evaporation method. * Key words: Glipizide; Solvent evaporation method; Physical mixture; PVP K30; Solid dispersion techniques. * Học vi ện Quân y ** B ệnh vi ện Quân y 175 Ng i ph n h i (Corresponding): Nguy n V ăn B ch (bachhvqy@yahoo.com) Ngày nh n bài: 21/06/2016; Ngày ph n bi n đánh giá bài báo: 18/11/2016 Ngày bài báo đc đă ng: 20/12/2016 5
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 ĐẶT V ẤN ĐỀ Bào ch ế HPTR b ằng ph ươ ng pháp b ốc hơi dung môi và so sánh v ới ph ươ ng Đối v ới các thu ốc dùng qua đường tiêu pháp t ạo h ỗn h ợp v ật lý. hóa, t c và m c hòa tan c a d c ố độ ứ độ ủ ượ ch ất là y ếu t ố r ất quan tr ọng, ảnh h ưởng NGUYÊN V ẬT LI ỆU VÀ PH ƯƠ NG nhi ều đến sinh kh ả d ụng và hi ệu l ực tác PHÁP NGHIÊN C ỨU dụng c ủa thu ốc, đặc bi ệt đối v ới các d ược 1. Nguyên v ật li ệu và thi ết b ị. ch ất khó tan trong n ước ho ặc tr ường h ợp * Nguyên li ệu và hóa ch ất: tốc độ tan c ủa d ược ch ất ra kh ỏi d ạng - GLZ chu ẩn: tiêu chu ẩn D ược điển thu ốc nh ỏ h ơn t ốc độ h ấp thu d ược ch ất Vi ệt Nam IV, hàm l ượng 99,9% (do Vi ện vào h ệ th ống tu ần hoàn. Để làm t ăng sinh Kiểm nghi ệm Thu ốc Trung ươ ng cung c ấp). kh ả d ụng c ủa các d ược ch ất không tan - GLZ nguyên li ệu: tiêu chu ẩn USP 30 ho ặc khó tan trong n ước, cần ph ải c ải (Ấn Độ). thi ện t ốc độ và m ức độ hòa tan c ủa d ược - Polyvingyl pyrolidon (PVP K30): tiêu ch ất ra kh ỏi d ạng thu ốc. Trong các ph ươ ng chu ẩn BP 2003 (Trung Qu ốc). pháp để làm t ăng độ hòa tan c ủa d ược - Hydroxyl propyl cellorose (HPC): tiêu ch ất, ph ươ ng pháp bào ch ế HPTR đang chu ẩn BP 2003 (Trung Qu ốc). được nhi ều nhà khoa h ọc quan tâm. - Manitol: tiêu chu ẩn USP 30 ( Đức). HPTR là s ản ph ẩm được hình thành b ằng - Ure: tiêu chu ẩn nhà s ản xu ất (Trung cách chuy ển h ỗn h ợp d ược ch ất - ch ất Qu ốc). mang ở th ể l ỏng sang tr ạng thái r ắn [2]. - KH 2PO 4: tiêu chu ẩn nhà s ản xu ất GLZ là d ược ch ất thu ộc nhóm sulfonylurea, (Trung Qu ốc). có tác d ụng làm gi ảm glucose huy ết ở - Methanol: tiêu chu ẩn phân tích ( Đức). bệnh nhân đái tháo đường không ph ụ * Thi ết b ị: thu ộc insulin [1]. Nh ưng độ hòa tan trong - Máy quang ph ổ LABOMED UV-VIS nước c ủa GLZ r ất th ấp nên sinh kh ả d ụng Spectro UVD 2960 (M ỹ). của d ược ch ất này b ị h ạn ch ế. Để làm - Máy đo độ hòa tan SR8 Plus Handson tăng t ốc độ và m ức độ tan c ủa GLZ, m ột reseach (M ỹ). số tác gi ả trên th ế gi ới đã bào ch ế HPTR - Máy khu ấy t ừ IKA RW16 (Hàn Qu ốc). GLZ b ằng ph ươ ng pháp đun ch ảy [3, 4]. - B ể siêu âm Elma S100H ( Đức). Ph ươ ng pháp này tuy có làm t ăng độ tan - Máy đo pH Starter (M ỹ). của GLZ, nh ưng d ược ch ất d ễ b ị phân - Cân phân tích Meller Toledo có độ hủy ở nhi ệt độ cao [4, 6]. Vì v ậy, để làm chính xác 0,1 mg (Th ụy S ỹ). tăng t ốc độ, m ức độ tan và c ải thi ện sinh - D ụng c ụ thí nghi ệm khác đạt tiêu kh ả d ụng c ủa GLZ, chúng tôi ti ến hành: chu ẩn phân tích và bào ch ế. 6
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. + Thi ết b ị: máy đo độ hòa tan ki ểu * Ph ươ ng pháp bào ch ế làm t ăng độ cánh khu ấy. hòa tan c ủa GLZ: + Tốc độ khu ấy: 50 vòng/phút. - Ph ươ ng pháp t ạo h ỗn h ợp v ật lý: + Môi tr ường hòa tan: 900 ml dung + Cân 0,50 g GLZ và ure theo t ỷ l ệ 1:3; dịch đệm phosphat pH 7,4. 1:5; 1:10 (GLZ/ure). + Nhi ệt độ: 37 ± 0,5 0C. + Nghi ền mị n d ượ c ch ất và ch ất mang, rây qua rây 0,315 mm. + Th ời điểm l ấy m ẫu: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 và 180 phút. + Tr ộn d ượ c ch ất và ch ất mang thà nh kh ối b ột ké p theo nguyên t ắc đồng l ượ ng. - Định l ượng n ồng độ GLZ trong môi + Rây lạ i qua rây có kí ch th ướ c tr ường hòa tan: b ằng ph ươ ng pháp 0,315 mm. quang ph ổ h ấp th ụ t ử ngo ại t ại b ước - HPTR GLZ được đóng l ọ nút kín và sóng 276 nm [5] trong môi tr ường đệm dán nhãn. phosphat pH 7,4. M ẫu tr ắng là dung d ịch - Ph ươ ng pháp tạo h ệ phân tán r ắn đệm phosphat pH 7,4. N ồng độ GLZ trong theo ph ươ ng pháp bốc h ơi dung môi: môi tr ường hòa tan t ại các th ời điểm l ấy + Cân khoả ng 0,50 g GLZ và các ch ất mẫu khác nhau được tính theo công th ức: mang (manitol, PVP K30, HPC) theo t ỷ l ệ Ex x C a 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/ch ất mang). Cx = E a - Hò a tan GLZ và ch ất mang trong methanol. Sau đó khu ấy trên má y khu ấy Trong đó: : n ồng độ c ủa dung d ịch từ cho t ới khi thu được dung dị ch đồng GLZ chu ẩn và dung d ịch GLZ c ần xác định nh ất. (mcg/ml); : m ật độ quang c ủa dung - T ăng nhi ệt độ củ a má y khu ấy t ừ lên dịch GLZ chu ẩn và dung d ịch GLZ c ần o 60 - 70 C cho t ới khi thu đượ c kh ối dẻ o. xác định. - S ấy khô h ỗn h ợp trên trong t ủ s ấy ở nhi ệt độ 40 - 50 0C cho t ới khi độ ẩ m nhỏ KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ hơn 1%. Để h ỗn h ợp ổn định trong bình BÀN LU ẬN hút ẩm trong 24 gi ờ. 1. Kết quả bà o ch ế hỗn h ợp v ật lý - Nghi ền nh ỏ h ỗn h ợp và rây qua rây của GLZ v ới ure. có kích th ước 0,315 mm. Hỗn h ợp v ật lý c ủa GLZ v ới ure ở các - HPTR GLZ được đóng l ọ nút kín và tỷ l ệ 1:3; 1:5; 1:10 được bào ch ế b ằng dán nhãn. ph ươ ng pháp tr ộn b ột ké p theo nguyên * Ph ươ ng pháp đánh giá độ hòa tan: tắc đồng l ượng (ph ần ph ươ ng pháp). - Xác định độ hòa tan: đánh giá t ỷ l ệ Kết qu ả đánh giá t ỷ l ệ (%) hòa tan c ủa (%) hòa tan c ủa GLZ t ừ HPTR ở các điều GLZ được trình bày trong b ảng 1 và ki ện th ử nh ư sau: hình 1. 7
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 Bảng 1: Tỷ l ệ (%) GLZ hòa tan t ừ các h ỗn h ợp v ật lý c ủa GLZ và ure v ới các t ỷ l ệ khác nhau (n = 6, X ± SD). Tỷ l ệ (%) GLZ hòa tan theo th ời gian Th ời gian Nguyên li ệu Tỷ l ệ (GLZ:ure) (phú t) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 28,37 ± 0,85 36,48 ± 1,09 40,93 ± 1,34 30 8,48 ± 0,27 38,01 ± 1,17 43,33 ± 1,47 47,59 ± 1,57 45 11,05 ± 0,38 43,60 ± 1,38 49,41 ± 1,57 53,65 ± 1,66 60 13,52 ± 0,54 47,62 ± 1,42 53,49 ± 1,66 58,73 ± 1,79 90 16,33 ± 0,65 50,15 ± 1,50 55,49 ± 1,74 62,18 ± 1,71 120 20,28 ± 0,81 51,67 ± 1,55 58,27 ± 1,66 66,76 ± 1,82 150 23,10 ± 0,92 53,19 ± 1,59 61,15 ± 1,83 68,86 ± 1,97 180 25,91 ± 1,03 56,23 ± 1,68 62,18 ± 1,86 70,92 ± 2,06 Hình 1 : Đồ thị bi ểu di ễn t ỷ l ệ (%) GLZ hò a tan t ừ hỗn h ợp v ật lý v ới ure ở nh ững t ỷ l ệ khác nhau. Kh ả n ăng GLZ hòa tan được c ải thi ện so v ới d ạng nguyên li ệu. Tuy nhiên, t ỷ l ệ (%) GLZ được hòa tan ph ụ thu ộc vào t ỷ l ệ GLZ/ure. Khi t ỷ l ệ ure t ăng, tỷ l ệ (%) GLZ được hòa tan c ũng t ăng. T ại th ời điểm 180 phút, (%) GLZ được hòa tan ở t ỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 (GLZ/ure) l ần l ượt t ăng g ấp 2,17; 2,40 và 2,74 l ần so v ới GLZ nguyên li ệu (52,23%, 62,18% và 70,92% so v ới 25,91%). 8
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 2. K ết qu ả bào ch ế HPTR GLZ b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi. * Với ch ất mang là HPC: HPTR GLZ v ới ch ất mang HPC ở các t ỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 được bào ch ế b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi (ph ần ph ươ ng pháp). K ết qu ả xác định t ỷ l ệ (%) hòa tan c ủa GLZ t ừ HPTR này được trình bày trong b ảng 2 và hình 2. Bảng 2: T ỷ l ệ (%) GLZ hòa tan t ừ HPTR v ới HPC ở tỷ l ệ khác nhau b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi (n = 6, X ± SD). Tỷ l ệ (%) GLZ hòa tan theo th ời gian Th ời gian HPTR (phú t) Nguyên li ệu Tỷ l ệ (GLZ:HPC) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 30,33 ± 1,03 38,72 ± 1,16 42,37 ± 1,27 30 8,48 ± 0,27 41,01 ± 1,36 49,58 ± 1,60 53,64 ± 1,60 45 11,05 ± 0,38 49,16 ± 1,60 57,26 ± 1,89 61,50 ± 1,84 60 13,52 ± 0,54 56,08 ± 1,98 64,72 ± 2,00 67,58 ± 1,93 90 16,33 ± 0,65 62,25 ± 2,13 70,05 ± 2,28 72,10 ± 2,16 120 20,28 ± 0,81 67,52 ± 2,32 75,82 ± 2,36 77,84 ± 2,24 150 23,10 ± 0,92 72,52 ± 2,33 79,86 ± 2,39 81,30 ± 2,46 180 25,91 ± 1,03 74,06 ± 2,49 83,00 ± 2,52 86,79 ± 2,60 Hình 2: Đồ thị bi ểu di ễn t ỷ l ệ (%) GLZ hò a tan t ừ HPTR v ới HPC ở tỷ l ệ khác nhau bằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi. Sau 180 phút, t ỷ l ệ (%) GLZ được hòa tan t ừ các HPTR ở t ỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 (GLZ/HPC) l ần l ượt là 75,06%, 83,00% và 86,79%. Nh ư v ậy, sau 180 phút, t ỷ l ệ (%) 9
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 GLZ được hòa tan t ừ HPTR ở t ỷ l ệ 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/HPC) l ần l ượt t ăng g ấp 2,86 l ần, 3,20 l ần và 3,35 l ần so v ới GLZ nguyên li ệu (74,06%, 83,00% và 86,79% so với 25,91%). * Với ch ất mang là manitol: HPTR GLZ v ới ch ất mang manitol ở tỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 được bào ch ế b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi (ph ần ph ươ ng pháp). K ết qu ả xác định t ỷ l ệ (%) hòa tan c ủa GLZ t ừ các HPTR này được trình bày trong b ảng 3 và hình 3. Bảng 3: Tỷ l ệ (%) GLZ hòa tan t ừ HPTR v ới manitol ở t ỷ l ệ khác nhau (n = 6, X ± SD). Tỷ l ệ (%) GLZ hòa tan theo th ời gian Th ời HPTR gian (phú t) Nguyên li ệu Tỷ l ệ (GLZ:manitol) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 38,70 ± 1,16 44,00 ± 1,32 56,95 ± 1,76 30 8,48 ± 0,27 57,79 ± 1,73 69,21 ± 2,07 70,16 ± 2,10 45 11,05 ± 0,38 60,89 ± 1,82 78,61 ± 2,35 78,81 ± 2,36 60 13,52 ± 0,54 66,57 ± 1,99 80,59 ± 2,41 79,32 ± 2,37 90 16,33 ± 0,65 69,15 ± 2,07 82,07 ± 2,46 85,42 ± 2,56 120 20,28 ± 0,81 71,73 ± 2,15 82,56 ± 2,47 86,94 ± 2,60 150 23,10 ± 0,92 72,76 ± 2,18 84,54 ± 2,53 89,49 ± 2,68 180 25,91 ± 1,03 74,31 ± 2,22 85,03 ± 2,55 91,01 ± 2,73 Hình 3: Đồ thị bi ểu di ễn t ỷ l ệ (%) GLZ hò a tan t ừ HPTR v ới manitol v ới tỷ l ệ khác nhau bằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi. 10
7. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 - Manitol làm t ăng kh ả n ăng hòa tan c ủa GLZ t ừ HPTR ở t ất c ả các t ỷ l ệ. Sau 180 phút, t ỷ l ệ (%) GLZ được hòa tan là 76,31% (1:3), 85,03% (1:5) và 91,01% (1:10), phù hợp v ới nghiên c ứu c ủa Meenakshi và CS [6]. - Khi t ăng d ần t ỷ l ệ manitol, tỷ l ệ (%) GLZ được hòa tan t ừ HPTR theo th ời gian cũng t ăng d ần lên. T ại th ời điếm 180 phút, độ tan c ủa GLZ t ừ HPTR có t ỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 (GLZ/manitol) l ần l ượt t ăng g ấp 2,93 l ần, 3,28 l ần và 3,51 l ần so v ới GLZ nguyên li ệu (76,31%, 85,03% và 91,01% so v ới 25,91%). * Với ch ất mang là PVP K30: HPTR GLZ v ới ch ất mang PVP K30 ở tỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 được bào ch ế b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi (ph ần ph ươ ng pháp). K ết qu ả xác định t ỷ l ệ (%) hòa tan c ủa GLZ t ừ HPTR này được trình bày trong b ảng 4 và hình 4. Bảng 4: Tỷ l ệ (%) GLZ hòa tan t ừ HPTR v ới PVP K30 ở tỷ l ệ khác nhau (n = 6, X ± SD). Tỷ l ệ (%) GLZ hòa tan theo th ời gian Th ời gian HPTR (phú t) Nguyên li ệu Tỷ l ệ (GLZ:PVP K30) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 39,70 ± 1,19 48,33 ± 1,36 58,01 ± 1,47 30 8,48 ± 0,27 54,66 ± 1,63 73,21 ± 2,25 77,09 ± 2,31 45 11,05 ± 0,38 63,43 ± 1,90 80,86 ± 2,45 84,24 ± 2,52 60 13,52 ± 0,54 71,16 ± 2,13 84,42 ± 2,53 86,29 ± 2,58 90 16,33 ± 0,65 73,23 ± 2,19 85,44 ± 2,56 84,75 ± 2,54 120 20,28 ± 0,81 74,77 ± 2,24 86,47 ± 2,59 86,79 ± 2,60 150 23,10 ± 0,92 76,84 ± 2,30 88,00 ± 2,64 90,88 ± 2,72 180 25,91 ± 1,03 77,87 ± 2,33 89,02 ± 2,67 93,94 ± 2,81 Hình 4: Đồ thị bi ểu di ễn t ỷ l ệ (%) GLZ hò a tan t ừ HPTR v ới PVP K30 ở t ỷ l ệ khác nhau bằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi. 11
8. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 - Ở t ỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 (GLZ/PVP K30), hòa tan c ủa GLZ t ừ d ạng nguyên li ệu. ch ất mang PVP K30 đều c ải thi ện t ỷ l ệ Nh ư v ậy, độ hòa tan c ủa GLZ t ừ HPTR hòa tan c ủa GLZ t ừ HPTR. Sau 180 phút, có t ỷ l ệ 1:10 (GLZ/PVP K30) được bào HPTR v ới ch ất mang PVP K30 cho t ỷ l ệ ch ế b ằng ph ươ ng pháp b ốc h ơi dung môi (%) hòa tan GLZ là 77,87% (t ỷ l ệ 1:3), lớn nh ất. Do đó, có th ể s ử d ụng PVP K30 89,02% (1:5) và 93,94% (1:10). với t ỷ l ệ 1:10 (GLZ/PVP K30) để xây d ựng - Khi t ỷ l ệ PVP K30 t ăng lên, t ỷ l ệ (%) công th ức bào ch ế HPTR GLZ b ằng ph ươ ng GLZ hòa tan t ừ HPTR c ũng t ăng. T ại th ời pháp b ốc h ơi dung môi. điểm 180 phút, t ỷ l ệ (%) hòa tan c ủa GLZ t ừ HPTR có t ỷ l ệ 1:3; 1:5 và 1:10 TÀI LI ỆU THAM KH ẢO (GLZ/PVP K30) l ần l ượt t ăng g ấp 3,00, 1. Đào V ăn Phan . D ược lý h ọc lâm sàng 3,44 và 3,83 l ần so v ới GLZ t ừ d ạng (tái b ản l ần th ứ nh ất có s ửa ch ữa và b ổ nguyên li ệu (77,87%, 89,02% và 93,94% sung) . NXB Y h ọc. 2006, tr.516-524. so v ới 25,91%). 2. Corrigan OI. Mechanisms of dissolution of fast release solid dispersions. Drug Dev Ind KẾT LU ẬN Pharm. 1985, 11, pp.697-724. - Đã nghiên c ứu bào ch ế c ải thi ện độ 3. Dehghan M et al . Comparative dissolution hòa tan c ủa GLZ b ằng ph ươ ng pháp t ạo study of glipizide by solid dispersion technique. hỗn h ợp v ật lý v ới ch ất mang là ure. Ở t ỷ J Phar Sci Tech. 2010, 2 (9), pp.293-297. lệ 1:10 (GLZ/ure), độ hòa tan c ủa GLZ 4. Godwin R et al . Formulation and tăng g ấp 2,74 l ần so v ới độ hòa tan c ủa characterization of glipizide solid dispersions GLZ t ừ d ạng nguyên li ệu. using the hydrophyllic polymers. Ind Amer J Phar Res. 2013, 3 (7), pp.5014-5023. - Đã làm t ăng độ hòa tan c ủa GLZ 5. Hanwate R M et al . Study of dissolution bằng k ỹ thu ật t ạo HPTR theo ph ươ ng behaviour of glipizide PVP K30 solid dispersion pháp b ốc h ơi dung môi v ới ch ất mang là prepared by solvent evaporation method. Int. HPC, manitol và PVP K30. Cùng ở t ỷ l ệ J Uni Phar Li Sci. 2011, 2 (1), pp.21-28. 1:10 (GLZ/ch t mang), hòa tan c a ấ độ ủ 6. Meenakshi S et al. Enhanced solubility GLZ t ừ HPTR v ới ch ất mang là HPC, study of glipizide using different solubilization manitol và PVP K30 l ần l ượt t ăng g ấp techniques. Int. J Phar Pharm Sci. 2010, 2, 3,35 l ần, 3,51 l ần và 3,83 l ần so v ới độ pp.46-48. 12