Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy

Nội dung text: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy

1. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG TỚI TỐC ĐỘ GIẢI PHÓNG DƢỢC CHẤT TỪ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY Vũ Thị Thanh Huyền*; Hoàng Sỹ Đường** Nguyễn Thanh Hải***; Phạm Thị Minh Huệ** TÓM TẮT Viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy được bào chế bằng phương pháp dập viên 2 lớp, sau đó bao màng bán thấm và khoan lỗ giải phóng dược chất bằng tia lazer. Nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần và tỷ lệ tá dược viên nhân, khối lượng màng bao, đường kính miệng giải phóng đến giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu. Kết quả cho thấy công thức bào chế sử dụng tá dược polyethylene oxyd (PEO) với khối lượng phân tử lớn (5.000.000) ở lớp đẩy, PEO khối lượng phân tử nhỏ (200.000) ở lớp chứa dược chất và natri clorid ở cả 2 lớp với tỷ lệ phù hợp giúp kiểm soát được tốc độ giải phóng dược chất. Tỷ lệ màng bao bán thấm càng lớn, tốc độ giải phóng dược chất càng chậm; đường kính lỗ khoan càng lớn, tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh. * Từ khóa: Felodipin; Viên thẩm thấu kéo - đẩy; Khoan lazer; Polyethylen oxyd. INFLUENCE OF SOME FACTORS ON THE RELEASE PROFILES OF FELODIPIN FROM EXTENDED RELEASE PUSH-PULL OSMOTIC TABLETS SUMMARY The bilayered push-pull osmotic tablets (PPOT) of 5 mg felodipin were prepared by the double compression method, then the core tablets were coated with cellulose acetate as a semipermeable membrane. One releasing orifice was drilled by laser on the drug side of PPOT. Effects of type and ratio of excipients, membrane thickness and orifice size on the release profiles were investigated. Results showed that PPOT of felodipin containing low molecular weight polyethylene oxyd (200.000) in the drug layer and high molecular weight PEO (5.000.000) in the push layer with the appropriate ratio could control drug release rate from PPOT. The osmotic agent (sodium chloride) played an important role in controlling drug release rate. When the coating membrane thickness is increased and the releasing orifice diameter is decreased, the drug released from PPOT is slower. * Key words: Felodipin; Push-pull osmotic tablets; Laser drilled; Polyethylen oxyd. * Học viện Quân y ** Trường Đại học Dược Hà Nội ** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Vũ Thị thanh Huyền (huyenbachmai@yahoo.com.vn) Ngày nhận bài: 2/10/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 30/10/2013 Ngày bài báo được đăng: 5/11/2013 7
2. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 ĐẶT VẤN ĐỀ nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc Để giảm số lần dùng thuốc nhưng vẫn thành phần viên nhân và màng bao đến tốc duy trì được nồng độ dược chất trong máu độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5 vùng điều trị, các dạng bào chế kiểm mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm soát giải phóng dược chất sử dụng thẩm thấu kéo - đẩy. nguyên lý bơm thẩm thấu đã được nghiên cứu và phát triển. Trong số các NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP dạng bơm thẩm thấu, bơm thẩm thấu kéo - đẩy (push-pull osmotic pump - PPOP) có NGHIÊN CỨU nhiều ưu điểm như dễ duy trì tốc độ giải 1. Nguyên liệu và thiết bị. phóng dược chất theo động học bậc không * Nguyên liệu: felodipin (tiêu chuẩn đến khi giải phóng hết dược chất, thích USP 32), polyethylen oxyd - PEO hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo (POLYOX™ WSR N-80 200.000, dài cho nhiều loại dược chất khác nhau, POLYOX™ WSR Coagulant 5.000.000), đặc biệt là dược chất có độ tan thấp. Viên cellulose acetat (Opadry CA), lactose thẩm thấu kéo - đẩy cấu tạo gồm hai lớp: monohydrat, avicel, natri clorid, magnesi lớp thứ nhất chứa dược chất, lớp thứ hai stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd (chất đóng vai trò đẩy thường là các polyme có màu). Các tá dược và dung môi đạt tiêu khả năng trương nở tạo lực đẩy. Viên chuẩn BP/USP; tinh khiết hóa học hoặc được bao bằng màng bán thấm, có khoan miệng giải phóng dược chất chính giữa nhà sản xuất. mặt viên ở lớp chứa dược chất [1, 2, 4]. * Thiết bị nghiên cứu: Felodipin là thuốc chẹn kênh canxi có - Máy dập viên tâm sai KROSCH (Đức). tính chọn lọc cao trên mạch, dùng trong - Máy bao phim Vanguard. điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn - Máy khoan lazer EPILOG Helix (Mỹ). định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến - Máy đo độ cứng viên nén ERWEKA trong nước. Mặc dù hấp thu gần như hoàn TBH 20 (Đức). toàn qua đường tiêu hoá và thời gian bán thải dài (11 - 16 giờ), nhưng felodipin có độ - Máy thử hòa tan tự động VanKel VK tan trong nước rất thấp, nên các dạng viên 7010. quy ước thường có sinh khả dụng không - Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAR cao [5]. Nhằm ứng dụng công nghệ bơm 120 (Đức). thẩm thấu trong bào chế felodipin để cải 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. thiện sinh khả dụng và kiểm soát giải * Phương pháp bào chế: phóng dược chất, chúng tôi tiến hành 9
3. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 - Phương pháp bào chế viên nhân 2 - Phương pháp đánh giá viên nhân: lớp: sử dụng phương pháp dập thẳng, mỗi + Độ cứng: sử dụng máy đo độ cứng viên công thức bào chế 50 viên. Tất cả nguyên nén ERWEKA TBH 20. liệu được nghiền mịn, rây qua rây 180 + Độ mài mòn: sử dụng thiết bị đo độ mài mòn μm, riêng PEO rây qua rây 600 μm. Cân ERWEKA TAR 120 (USP 32), yêu cầu độ mài mòn < 1%. và trộn đều riêng các thành phần của lớp chứa dược chất và lớp đẩy theo nguyên + Định lượng felodipin trong viên bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao theo tắc trộn bột kép (trừ tá dược trơn). Sắt Dược điển Mỹ USP 32 [3]: với các điều kiện: oxyd được đưa vào lớp đẩy để có màu dung dịch đệm phosphat pH = 3 ± 0,05, pha phân biệt trong quá trình khoan lazer. Dập động: hỗn hợp dung dịch đệm phosphat pH = 3 viên 2 lớp với chày cối có đường kính 9 ± 0,05: acetonitril:methanol (2:2:1), cột C18: mm: trộn tá dược trơn, cân khối lượng 4,6 × 150 mm, nhồi hạt L1 (5 µm), tốc độ dòng 1 từng lớp. Cho lớp dược chất vào cối dập ml/phút, detector 362 nm, thể tích tiêm mẫu 40 µl. sơ bộ, thêm tiếp lớp tá dược. Dập hoàn Tính hàm lượng (%) felodipin trong thành chỉnh thu được viên nhân 2 lớp, điều phần của viên so với nhãn theo công thức: chỉnh lực dập để độ cứng viên trong 500 x Cc x St khoảng 10 - 12 kP. Hàm lượng (%) felodipin = x 100 - Phương pháp bao màng bán thấm: 1000 x Sc bằng phương pháp bao film với polyme là Trong đó: Cc là nồng độ µg/ml của felodipin cellulose acetat trong dung môi là hỗn dung dịch chuẩn; St, Sc là diện tích pic thu được từ dung dịch thử và dung dịch chuẩn hợp aceton - nước. Nồng độ dịch bao 5% tương ứng. polyme. Sử dụng thiết bị bao với các Yêu cầu hàm lượng viên từ 90 - 110%. thông số chính: nhiệt độ nồi bao 35 - 40oC, - Phương pháp đánh giá viên bao: tốc độ nồi bao 8 - 10 vòng/phút, tốc độ + Phương pháp tính khối lượng màng bao: phun dịch 4 - 5 ml/phút và áp suất phun Tỷ lệ (%) khối lượng tăng lên của viên trước 1,8 atm. và sau khi bao tính theo công thức: - Phương pháp khoan miệng giải phóng: sau khi bao viên, để ổn định màng bao 48 giờ ở nhiệt độ phòng. Sau đó, tiến hành Trong đó: m1, m2 là khối lượng viên khoan miệng giải phóng chính giữa bề trước và sau khi bao (mg). mặt lớp chứa dược chất bằng thiết bị + Kiểm tra đường kính miệng giải khoan lazer EPILOG Helix. Cài đặt thông phóng dược chất bằng kính hiển vi quang số năng lượng chùm tia và tốc độ chiếu tia học với nguồn sáng ngoài. Tiến hành đo để có đường kính lỗ khoan xác định. 10 viên, lấy giá trị trung bình. * Phương pháp đánh giá: 10
4. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 + Thử nghiệm hòa tan: sử dụng máy Peppas. Căn cứ vào giá trị AIC, xác định thử hòa tan tự động VanKel VK 7010, mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào thiết bị cánh khuấy, chế độ thả viên bằng chế nhất. Công thức tính giá trị AIC: tay, nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,50C, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, môi trường thử hòa tan 500 ml dung dịch đệm Trong đó: n là cỡ mẫu; δ là phương sai; phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natri lauryl p là số tham số trong mô hình. sulfat. Định lượng dược chất giải phóng So sánh giá trị AIC khi khớp vào mô bằng phương pháp đo quang tại bước hình động học. Giá trị AIC nhỏ nhất sóng 238 nm. tương ứng với mô hình phù hợp nhất. So sánh các đồ thị giải phóng bằng hệ số f2 (hệ số f2: thể hiện sự giống nhau của KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ 2 đường cong giải phóng dược chất, được BÀN LUẬN quy định bởi Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Mỹ (FDA) và Cơ quan Đánh 1. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng giá các Sản phẩm Y học châu Âu của tá dƣợc viên nhân đến giải phóng (EMEA)): dƣợc chất từ viên thẩm thấu. Để đánh giá ảnh hưởng của tá dược trong viên nhân 2 lớp đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu kéo - Trong đó: n là số điểm lấy mẫu; đ ẩ y, khảo sát một số thành phần dự đoán R , T là tỷ lệ (%) giải phóng dược chất i i có khả năng ảnh hưởng nhiều đến quá tại thời điểm i của mẫu đối chiếu và mẫu trình trương nở và tốc độ đẩy dược chất thử. khỏi viên. - Nghiên cứu mô hình động học giải phóng: Sử dụng phần mềm Splus 8.0, phân tích dữ liệu hòa tan của công thức theo mô hình động học bậc 0, bậc 1, Higuchi, Weibuill, Hixson - Crowell, Korsmeyer - Bảng 1: Thành phần các công thức M1, M2, M3, M4. THÀNH PHẦN (mg) M1 M2 M3 M4 11
5. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 Felodipine 5 5 5 5 PEO WSR N-80 90 90 70 70 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel 25 25 45 45 Lớp dược chất Lactose 45 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 PEO WSR coagulant 50 40 50 40 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel PH101 15 25 15 25 Lớp đẩy Lactose 30 30 30 30 Red ion oxide 0,55 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao: 12% Kích thước miệng giải phóng: 0,5 mm Viên được thử độ hòa tan theo phương pháp đã trình bày. 12
6. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 Hình 1: Đồ thị giải phóng felodipin từ các mẫu viên M1, M2, M3, M4. Từ kết quả thử độ hòa tan, chúng tôi thấy khi thay đổi tỷ lệ PEO N80 trong lớp dược chất và/hoặc PEO coagulant ở lớp đẩy, khả năng giải phóng dược chất thay đổi. - Mẫu M1 có thời gian tiềm tàng (Tlag) 10%. Trong khi lớp đẩy không đổi, tốc hơn 1 giờ, giải phóng hoàn toàn dược độ giải phóng tăng rất lớn (CT M3-M1; chất sau 13 giờ, đồ thị giải phóng tuyến M4-M2)). Lượng PEO WSR coagulant tính trong khoảng 1 - 11 giờ theo phương ở lớp đẩy tăng, trong khi lớp dược chất trình động học bậc 0 y = 8,90x - 3,42, không đổi, tốc độ giải phóng dược chất hệ số R2 = 0,975. cũng tăng nhưng không nhiều bằng lớp dược chất (CT M2-M1; M4-M3). - Mẫu M2 có Tlog khoảng 2 giờ, giải phóng gần hết dược chất sau 16 giờ, đồ Để nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược thị giải phóng tuyến tính trong khoảng tạo áp suất thẩm thấu trong viên, tiến 2 - 16 giờ theo phương trình động học hành bào chế các mẫu viên có lượng 2 bậc 0: y = 6,72x - 10,95, hệ số R = 0,996. PEO như ở công thức M2 với màng bao - Các mẫu M3 và M4 giải phóng dược chiếm 12% khối lượng viên, kích thước chất chậm. miệng giải phóng 0,5 mm, nhưng chứa Trong phạm vi khảo sát, lượng PEO tỷ lệ natri clorid khác nhau theo công WSR N-80 ở lớp dược chất tăng khoảng thức trong bảng sau: Bảng 2: Thành phần công thức các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau. THÀNH PHẦN (mg) M2 M2.1 M2.2 Felodipine 5 5 5 PEO WSR N-80 90 90 90 Natri clorid 15 0 40 Lớp dược chất Avicel 25 40 0 Lactose 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 PEO WSR Coagulant 40 40 40 Lớp đẩy Natri clorid 15 0 40 Avicel PH 101 25 40 0 13
7. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 Lactose 30 30 30 Red ion oxide 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau. Kết quả giải phóng dược chất cho cơ chế giải phóng dược chất từ viên thấy các mẫu M2, M2.1, M2.2 có khác thẩm thấu. Để quá trình giải phóng dược nhau rõ rệt về tỷ lệ giải phóng dược chất ổn định theo động học bậc 0, cần chất. Mẫu M2.1 không có natri clorid phải duy trì áp suất thẩm thấu trong viên trong cả lớp dược chất và lớp đẩy nên nhân đạt giá trị hằng định. Vì vậy, phải chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa 2 bên duy trì nồng độ bão hòa của các chất tạo màng bán thấm thấp, nước được hút vào áp suất thẩm thấu. Tỷ lệ natri clorid trong bên trong viên nhân chậm, tốc độ trương mẫu M2 đủ để duy trì nồng độ bão hòa nở của polyme kém hơn, dẫn đến tốc độ bên trong viên nhân, nên lựa chọn để tiếp giải phóng dược chất chậm hơn so với tục nghiên cứu các yếu tố thuộc về màng mẫu M2. Mẫu M2.2, trong khoảng 1 - 6 bao ảnh hưởng đến giải phóng dược chất giờ đầu, dược chất giải phóng rất chậm, từ viên thẩm thấu. sau đó giải phóng nhanh hơn. Tuy nhiên, 2. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng lượng dược chất giải phóng vẫn thấp. của độ dày màng bao đến giải phóng Như vậy, tá dược tạo áp suất thẩm thấu dƣợc chất. có vai trò rất quan trọng, ảnh hưởng đến 13
8. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 Để đánh giá ảnh hưởng của độ dày chế các mẫu viên nhân theo công thức màng bao đến khả năng giải phóng dược M2 có màng bao chiếm 10%, 12%, 15% chất từ viên thẩm thấu, tiến hành bào khối lượng viên. Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất từ các viên có độ dày màng bao khác nhau. Độ dày màng bao ảnh hưởng tới Tlog giải phóng rất tốt, tốc độ hút nước qua và tốc độ giải phóng dược chất. Độ dày màng ổn định. Như vậy, nếu chọn công màng bao càng lớn, Tlog càng dài, tốc độ thức viên nhân như M2, với lỗ khoan 0,5 giải phóng dược chất càng chậm và mm, muốn kiểm soát giải phóng dược ngược lại. Nguyên nhân là do khi độ dày chất 12 giờ thì có thể chọn tỷ lệ màng màng bán thấm tăng lên, tốc độ hút nước bao là 10%. vào trong viên nhân giảm, dẫn đến kéo 3. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng dài thời gian hòa tan, trương nở các của kích thƣớc miệng giải phóng dƣợc thành phần trong viên nhân. Do đó, dược chất. chất bị đẩy ra ngoài chậm hơn. Tất cả Để đánh giá ảnh hưởng của kích các mẫu viên đều giải phóng theo động thước miệng giải phóng dược chất đến học bậc 0, chỉ khác nhau về thời gian giải phóng. Có thể thấy màng bán thấm khả năng giải phóng dược chất từ viên cellulose acetat có khả năng kiểm soát thẩm thấu, tiến hành bào chế các mẫu 8
9. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 viên nhân theo công thức M2 có màng kích thước miệng giải phóng thay đổi bao chiếm 12% khối lượng viên, nhưng (0,5 mm, 0,8 mm và 1 mm). Hình 4: Đồ thị giải phóng của các viên dược chất có kích thước miệng giải phóng khác nhau. Kích thước miệng giải phóng ít ảnh hưởng đến Tlog, chỉ ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. Đường kính miệng giải phóng càng lớn, dược chất được giải phóng càng nhanh. Như vậy, có thể cố định bề dày màng bao, thay đổi kích thước miệng lỗ khoan để có thể lựa chọn được tốc độ giải phóng dược chất như mong muốn. KẾT LUẬN chất giải phóng từ viên thẩm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc 0. Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi rút - Công thức bào chế sử dụng tá dược ra kết luận: polyethylene oxyd với khối lượng phân - Viên felodipin 5 mg giải phóng kéo tử lớn ở lớp đẩy, khối lượng phân tử nhỏ dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở lớp chứa dược chất và natri clorid ở cả được bào chế bằng phương pháp dập 2 lớp với tỷ lệ phù hợp giúp kiểm soát viên 2 lớp. Sau đó, bao màng bán thấm được tốc độ giải phóng dược chất. Tỷ lệ bằng cellulose acetat và khoan lỗ giải màng bao bán thấm càng lớn, tốc độ giải phóng dược chất càng chậm. Đường kính phóng dược chất bằng tia laser. Dược lỗ khoan càng lớn, tốc độ giải phóng dược 8
10. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2013 chất càng nhanh. Với các kết quả đạt được, có thể tiếp tục nghiên cứu lựa chọn công thức viên thẩm thấu phù hợp để bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Haiyan Li, Xianzhen Yin, Junqiu Ji, Lixin Sun, Qun Shao, Peter York, Tiqiao Xiao, You He, Jiwen Zhang. Microstructural investigation to the controlled release kinetics of monolith osmotic pump tablets via synchrotron radiation X-ray microtomography. International Journal of Pharmaceutics. 2012, Vol 427, pp.270-275. 2. Harnish Patel, Upendra Patel, Hiren Kadikar, Bhavin Bhimani, Dhiren Daslaniya, Ghanshyam Patel. A review on osmotic drug delivery system. International Research Journal of Pharmacy. 2012, Vol 3, Issue 4, pp.88-94. 3. The United States Pharmacopeia 32. 2009, Vol 2, pp.2346-2350. 4. Wichan Ketjinda, Nuttanan Sinchaipanid, Pichet Limsuwan, Hans Leuenberger, Ampol Mitrevej. Development of push-pull osmotic tablets using chitosan poly (ccrylic acid) interpolymer complex as an osmopolymer. AAPS Pharm Sci Tech. 2011, Vol 12, Issue 1, pp.132-140. 5. Wingstrand K, Abrahamsson B, Edgar B. Bioavailability from felodipine extended-release tablets with different dissolution properties. International Journal of Pharmaceutics, 1990, Vol 60, Issue 2, pp.151-156. 16