Nghiên cứu biến đổi nồng độ interleukine - 2 huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan sau điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch

Nội dung text: Nghiên cứu biến đổi nồng độ interleukine - 2 huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan sau điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018 NGHIÊN C ỨU BI ẾN ĐỔI N ỒNG ĐỘ INTERLEUKINE-2 HUY ẾT THANH Ở B ỆNH NHÂN UNG TH Ư BI ỂU MÔ T Ế BÀO GAN SAU ĐIỀU TR Ị HÓA T ẮC M ẠCH QUA ĐƯỜNG ĐỘNG M ẠCH Vũ Minh Th ắng*; D ươ ng Quang Huy* TÓM T ẮT Mục tiêu : đánh giá bi ến đổi n ồng độ Interleukine-2 (IL-2) huy ết thanh ở b ệnh nhân (BN) ung th ư bi ểu mô (UTBM) t ế bào gan tr ước và sau điều tr ị hóa t ắc m ạch qua đường động m ạch (TACE). Đối t ượng và ph ươ ng pháp : ti ến c ứu, mô t ả c ắt ngang 42 BN UTBM t ế bào gan điều tr ị TACE t ại Khoa N ội Tiêu hóa, B ệnh vi ện Quân y 103, xét nghi ệm IL-2 huy ết thanh tr ước và sau điều tr ị 1 tháng theo ph ươ ng pháp hóa phát quang khu ếch đại enzym b ằng h ệ th ống Immulite 1.000. Kết qu ả: sau 1 tháng điều tr ị TACE, n ồng độ IL-2 huy ết thanh t ăng rõ so v ới tr ước điều tr ị (416,0 ± 178,9 so v ới 352,5 ± 126,6 U/ml, p < 0,001), trong đó 50,0% BN đạt được m ức IL-2 > 391 U/ml. N ồng độ IL-2 huy ết thanh sau điều tr ị t ăng h ơn rõ so v ới tr ước điều tr ị theo các phân nhóm đặc điểm u gan (kích th ước, hình thái u) và giai đoạn b ệnh UTBM t ế bào gan. Kết lu ận: IL-2 máu t ăng cao v ề giá tr ị bình th ường ở BN UTBM t ế bào gan sau điều tr ị TACE, mức t ăng liên quan đến kích th ước, hình thái u và giai đoạn b ệnh theo h ệ th ống Barcelona. * T ừ khóa: Ung th ư bi ểu mô t ế bào gan; IL-2 huy ết thanh; Hóa t ắc m ạch qua đường động m ạch. Changes of Serum IL-2 Level in Patients with Hepatocellular Carcinoma after Transarterial Chemoembolization Summary Objectives: To evaluate the change of serum interleukine-2 (IL-2) level in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) treated with transarterial chemoembolization (TACE). Subjects and methods: Prospective, cross-sectional descriptive study was carried out on 42 patients with HCC in Digestive Department of 103 Military Hospital. Serum IL-2 concentration was determined by IMMULITE 1000’s enzyme-amplified chemiluminescence assay before and after being treated TACE. Results: After being treated TACE 1 month, serum IL-2 levels in patients with HCC increased significantly (416.0 ± 178.9 vs 352.5 ± 126.6 U/mL, p < 0.001) and 50% of patients had IL-2 concentration over 391 U/mL.The increase in serum IL-2 levels after the treatment accorded with tumor size and Barcelona staging classification. Conclusion: There was a significant increase in serum IL-2 level in patients with HCC after TACE, the level of change related to tumor size and Barcelona staging classification for HCC. * Keywords: Hepatocellular carcinoma; IL-2; Transarterial chemoembolization. * B ệnh vi ện Quân y 103 Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Dươ ng Quang Huy (huyduonghvqy@gmail.com) Ngày nh ận bài: 17/01/2018; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 23/03/2018 Ngày bài báo được đă ng: 29/03/2018 56
2. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018 ĐẶT V ẤN ĐỀ lâm sàng điều tr ị UTBM t ế bào gan không th ể ph ẫu thu ật nh ằm t ăng kh ả n ăng đáp Ung th ư bi ểu mô t ế bào gan là m ột ứng kh ối u c ủa ph ươ ng pháp điều tr ị can trong nh ững lo ại ung th ư ph ổ bi ến nh ất thi ệp, t ăng th ời gian s ống thêm t ổng th ể trên th ế gi ới ( đứng th ứ 5 trong n ăm 2002 [6]. và th ứ 6 trong n ăm 2008), t ỷ l ệ t ử vong đứng th ứ 3 trong t ất c ả các lo ại ung th ư Ở Vi ệt Nam, hi ện ch ưa có nghiên c ứu gây ra trên ph ạm vi toàn c ầu. > 80% đề c ập đến bi ến đổi n ồng độ IL-2 huy ết tr ường h ợp ung th ư gan x ảy ra ở các n ước thanh ở BN UTBM t ế bào gan và thay đổi IL-2 sau khi BN điều tr ị TACE. Vì v ậy, đang phát tri ển, đặc bi ệt là khu v ực Đông chúng tôi ti ến hành đề tài nghiên c ứu này và Đông Nam Á (trong đó có Vi ệt Nam). nh ằm m ục tiêu: Đánh giá bi ến đổi n ồng Hi ện nay, có nhi ều ph ươ ng pháp điều độ IL-2 huy ết thanh ở BN UTBM t ế bào tr ị UTBM t ế bào gan nh ư điều tr ị tri ệt c ăn gan được điều tr ị hóa t ắc m ạch qua đường (ph ẫu thu ật, tiêu h ủy khu trú qua da), điều động m ạch. tr ị gi ảm nh ẹ (can thi ệp qua đường động mạch [ ĐM]) và ch ăm sóc h ỗ tr ợ, trong đó ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP điều tr ị hóa t ắc m ạch qua đường ĐM NGHIÊN C ỨU (TACE-Transarterial Chemoembolization) 1. Đối t ượng nghiên c ứu. vẫn đang là ph ươ ng pháp điều tr ị chính 42 BN UTBM t ế bào gan điều tr ị t ại cho kho ảng 50% BN. Th ực t ế, UTBM t ế Khoa N ội Tiêu hóa, B ệnh vi ện Quân y 103 bào gan th ường phát hi ện mu ộn, trên n ền từ tháng 8 - 2008 đến 10 - 2013. xơ gan v ới ch ức n ăng gan suy gi ảm nên * Tiêu chu ẩn l ựa ch ọn BN : BN UTBM hạn ch ế ch ỉ định ph ẫu thu ật [5]. tế bào gan được ch ẩn đoán xác định Interleukin-2 (IL-2) là m ột lo ại glucoprotein bằng xét nghi ệm t ế bào h ọc ho ặc mô hình c ầu được s ản xu ất b ởi t ế bào bệnh h ọc, không còn ch ỉ định điều tr ị lympho T (Th1) và t ế bào gi ết t ự nhiên ph ẫu thuật theo tiêu chí c ủa H ội Gan h ọc (NK) khi được ho ạt hóa. IL-2 là m ột trong châu Âu (2003) có t ăng áp l ực t ĩnh m ạch các cytokine được ch ứng minh có kh ả cửa và v ượt quá tiêu chí ghép gan Milan năng ức ch ế kh ối u phát tri ển b ằng cách [5] ho ặc BN t ừ ch ối ph ẫu thu ật, điều tr ị ho ạt hóa và t ăng c ường ho ạt động tiêu bằng can thi ệp TACE. bào c ủa t ế bào NK và t ế bào lympho T. Điều tr ị can thi ệp TACE áp d ụng cho Với UTBM t ế bào gan, n ồng độ IL-2 huy ết BN có kh ối u gan ≤ 10 cm không chi ếm thanh thay đổi theo h ướng t ăng cao trong 2 thùy gan ho ặc đa kh ối u ( ≤ 9 kh ối v ới máu được ch ứng minh là m ột trong < 50% th ể tích gan); điểm t ổng tr ạng nh ững y ếu t ố tiên l ượng th ời gian s ống ECOG 0 - 2; thông động-tĩnh m ạch độ 0 - 1; thêm kéo dài h ơn, kh ả n ăng tái phát th ấp ch ức n ăng gan Child-Pugh A, B [5]. hơn so v ới tr ường h ợp có n ồng độ IL-2 * Tiêu chu ẩn lo ạn tr ừ: BN UTBM t ế bào huy ết thanh th ấp [2, 3, 4]. Th ực t ế, tiêm gan có huy ết kh ối thân t ĩnh m ạch c ửa, dưới da li ều th ấp IL-2 đã áp d ụng trong rối lo ạn đông máu (ti ểu c ầu < 50 G/L, t ỷ l ệ 57
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018 prothrombin < 50%), di c ăn ngoài gan, Độ nh ạy c ủa h ệ th ống Immulite 1.000 bệnh n ặng kèm theo (suy tim, suy th ận, đối v ới IL-2 t ừ 5 - 225.000 U/ml (ng ười rối lo ạn hô h ấp...); BN không h ợp tác tr ưởng thành kh ỏe m ạnh có n ồng độ IL-2 ho ặc b ỏ d ở quá trình điều tr ị. trung bình 391 U/ml) [2, 4]. 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. * Ti ến hành k ỹ thu ật điều tr ị TACE, gồm các b ước sau: Tất c ả BN l ựa ch ọn vào nghiên c ứu được khám lâm sàng và làm xét nghi ệm - Ch ụp m ạch gan theo k ỹ thu ật ừ đ đị đặ đ ể cận lâm sàng c ần thi ết để xác định tình Seldinger, t ó giúp xác nh c i m kh ối u (v ị trí, hình thái, kích th ước, kh ối u tr ạng x ơ gan, đặc điểm kh ối u gan và xâm l ấn vào m ạch máu, ngu ồn m ạch nuôi u). đánh giá giai đoạn b ệnh. Có th ể ch ụp thêm các ĐM khác nh ư - Đánh giá m ức độ x ơ gan theo thang ĐM hoành d ưới, ĐM m ạc treo tràng trên, điểm Child-Pugh (1973). ĐM th ận... khi nghi ng ờ có tu ần hoàn bàng - Đánh giá đặc điểm kh ối u gan trên hệ đến c ấp máu cho kh ối u. CT-scanner gan m ật 3 thì, bao g ồm: v ị trí - B ơm hóa ch ất (doxorubicin) đã nh ũ kh ối u (gan ph ải, gan trái, 2 thùy gan); tươ ng trong d ầu lipiodol vào tr ực ti ếp kh ối kích th ước kh ối u ( đường kính l ớn nh ất u qua ĐM nuôi. L ượng lipiodol (ml) s ử d ụng của kh ối u), hình thái u (th ể kh ối l ớn, tươ ng đươ ng v ới kích th ước kh ối u (cm). th ể n ốt/ đa ổ khu trú). Lượng hóa ch ất doxorubicin (ml) b ằng 1,5 l ần l ượng lipiodol. Đánh giá giai đoạn b ệnh UTBM t ế bào - Gây t ắc ĐM nuôi kh ối u b ằng spongel gan theo h ệ th ống giai đoạn Barcelona (sau khi đã b ơm hóa ch ất). (2003) g ồm giai đoạn r ất s ớm (0), giai Tất c ả BN trong nghiên c ứu được tái đoạn s ớm (A), giai đoạn trung gian (B), khám sau 1 tháng điều tr ị, đánh giá tình giai đoạn ti ến tri ển (C) và giai đoạn cu ối (D). tr ạng lâm sàng, ch ức n ăng gan, đáp ứng * Định l ượng IL-2 huy ết thanh : BN nh ịn kh ối u gan... đặc bi ệt xét nghi ệm l ại n ồng ăn sáng, l ấy 5 ml máu quay ly tâm 6.000 độ IL-2 huy ết thanh. So sánh thay đổi vòng/phút trong 5 phút, tách l ấy 3 ml nồng độ IL-2 huy ết t ươ ng tr ước và sau huy ết t ươ ng. M ỗi m ẫu huy ết t ươ ng có mã điều tr ị v ề giá tr ị tuy ệt đối c ũng nh ư thay số riêng, l ưu tr ữ trong t ủ lạnh âm sâu - đổi t ỷ l ệ BN t ăng IL-2. 80 0C t ại Trung tâm Nghiên c ứu Y d ược * X ử lý s ố li ệu: theo ch ươ ng trình học quân s ự, H ọc vi ện Quân y. Khi đủ s ố SPSS 20.0 c ủa T ổ ch ức Y t ế Th ế gi ới. lượng, l ấy các m ẫu kh ỏi t ủ l ạnh và rã KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ đông trong vòng 2 gi ờ. Ti ến hành định BÀN LU ẬN lượng IL-2 theo ph ươ ng pháp hóa phát * Đặc điểm nhóm BN nghiên c ứu: quang khu ếch đại enzym b ằng h ệ th ống Đa BN trong nghiên c ứu ph ần l ớn là Immulite 1.000 (Siemens Medical Solutions nam gi ới (33 BN = 78,6%), n ữ 9 BN Diagnostics, Hoa K ỳ) t ại Khoa Mi ễn d ịch, (11,4%); t ỷ l ệ nam/n ữ = 3,7. L ứa tu ổi Bệnh vi ện TWQ Đ 108. hay g ặp nh ất t ừ 41 - 60 (22 BN = 52,4%); 58
4. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018 60 tu ổi: 14 BN này cho th ấy, vi ệc phát hi ện UTBM t ế bào (33,33%). Tu ổi trung bình 53,5 ± 13,3. gan ở giai đoạn r ất s ớm và s ớm (giai đoạn Kết qu ả này phù h ợp v ới các nghiên c ứu còn có th ể áp d ụng các bi ện pháp điều tr ị trong n ước và trên th ế gi ới cho th ấy tri ệt c ăn) khá th ấp, đòi h ỏi có bi ện pháp UTBM t ế bào gan th ường g ặp ở l ứa tu ổi tầm soát t ốt h ơn. Nghiên c ứu trong n ước trung niên, t ỷ l ệ nam/n ữ dao động 2,8/1, đều có nh ận định nh ư chúng tôi [1]. do nam gi ới có hàm l ượng testosterone cao, làm t ăng nguy c ơ m ắc UTBM t ế bào Bảng 2: Nồng độ IL-2 huy ết thanh tr ước gan h ơn so v ới n ữ [1, 5, 7]. và sau 1 tháng điều tr ị TACE ở BN UTBM tế bào gan. Bảng 1: Đặc điểm kh ối u gan trên ch ẩn IL-2 Tr ước Sau đoán hình ảnh và giai đoạn b ệnh theo h ệ p th ống Barcelona (n = 42). (U/ml) điều tr ị điều tr ị X ± SD 352,5 ± 416,0 ± < 0,001 Số BN Tỷ l ệ Đặc điểm 126,6 178,9 (n) (%) ≤ 391 27 (64,3%) 21 (50,0%) Gan ph ải 31 73,8 > 391 15 (35,7%) 21 (50,0%) 0,18 Vị trí u Gan trái 3 7,1 IL-2 huy ết thanh trung bình ở nhóm BN 2 thùy gan 8 19,1 nghiên c ứu (352,5 ± 126,6 U/ml) th ấp h ơn Kích th ước < 5 16 38,1 so v ới ng ưỡng bình th ường (391 U/ml) kh ối u (cm) 5 - 10 26 61,9 ở ng ười tr ưởng thành kh ỏe m ạnh, trong Th ể kh ối l ớn 17 40,5 đó gi ảm th ấp IL-2 g ặp ở 27 BN (64,3%), tươ ng t ự k ết qu ả c ủa Budhu A và CS Hình thái u Th ể n ốt/ đa 25 59,5 ổ khu trú (2006) [2], Capone F và CS (2010) [4]. Cơ ch ế c ủa hi ện t ượng này được nhi ều A 8 19,1 tác gi ả ch ứng minh: trong mô kh ối u UTBM Giai đoạn B 31 73,8 Barcelona tế bào gan c ũng nh ư trong huy ết thanh C 3 7,1 BN UTBM t ế bào gan đều s ụt gi ảm cytokine (trong đó có IL-2) được sinh ra b ởi t ế bào Hầu h ết kh ối u n ằm ở thùy gan ph ải lympho T (Th1). Cai L và CS (2008) nh ận (73,8%), n ằm thùy gan trái ch ỉ chi ếm th ấy ở BN UTBM t ế bào gan ch ức n ăng 7,0% BN, k ết qu ả phù h ợp v ới nghiên c ứu tế bào NK có khuy ết t ật [3]. của Lê V ăn Tr ường (2006), v ị trí kh ối u ở Sau 1 tháng điều tr ị TACE, n ồng độ gan ph ải 78,7% [1]. IL-2 huy ết thanh trung bình đạt 416,0 ± 61,9% BN UTBM t ế bào gan trong 178,9 U/ml, cao h ơn rõ so v ới n ồng độ nghiên c ứu có kh ối u phát hi ện khi kích IL-2 tr ước điều tr ị, p < 0,001. Đồng th ời, th ước đã l ớn > 5 cm, b ệnh ở giai đoạn tỷ l ệ BN có ng ưỡng IL-2 > 391 U/ml c ũng trung gian và ti ến tri ển (80,9%). K ết qu ả tăng lên (t ừ 35,7% lên 50,0%). Điều này 59
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018 cho th ấy, TACE đã có hi ệu qu ả gây ho ại nồng độ IL-2 huy ết thanh. T ăng IL-2 sau tử kh ối ung th ư gan, t ừ đó có th ể giúp c ải điều tr ị là m ột d ấu hi ệu tiên l ượng t ốt v ới thi ện h ệ th ống đáp ứng mi ễn d ịch c ủa c ơ tỷ l ệ tái phát u th ấp và th ời gian s ống kéo th ể, trong đó có ch ức n ăng t ế bào lympho, dài h ơn nh ư nghiên c ứu c ủa Zhou và CS tế bào gi ết t ự nhiên và k ết qu ả là t ăng (2010) đã ch ỉ ra [7]. Bảng 3: Mối liên quan gi ữa bi ến đổi IL-2 tr ước và sau điều tr ị TACE v ới m ột s ố đặc điểm kh ối u gan và giai đoạn b ệnh. Nồng độ IL-2 (U/ml) Đặc điểm u gan và giai đoạn b ệnh p Tr ước điều tr ị Sau điều tr ị Kích th ước u (cm) < 5 (n = 16) 180,6 ± 45,2 233,3 ± 58,3 < 0,001 > 5 (n = 26) 68,2 ± 13,4 111,6 ± 21,9 < 0,01 Th ể kh ối l ớn (n = 25) 63,2 ± 15,3 93,3 ± 22,6 < 0,05 Hình thái u gan Th ể n ốt/ đa ổ khu trú 152,3 ± 30,5 203,7 ± 40,7 < 0,001 (n = 17) A (n = 8) 463,9 ± 212,7 596,4 ± 253,2 < 0,05 Giai đoạn b ệnh B (n = 31) 331,4 ± 81,2 384,6 ± 129,1 < 0,001 C ( n = 3) 273,3 ± 72,3 260,3 ± 15,1 > 0,05 Với phân tích đơ n bi ến và đa bi ến các KẾT LU ẬN yếu t ố có kh ả n ăng d ự báo tiên l ượng Theo dõi n ồng độ IL-2 huy ết thanh ở sống lâu dài cho BN UTBM t ế bào gan, 42 BN UTBM t ế bào gan được điều tr ị các nghiên c ứu đều ghi nh ận giai đoạn TACE t ại Khoa N ội Tiêu hóa, B ệnh vi ện bệnh; hàm l ượng AFP, IL-2 huy ết thanh Quân y 103, k ết qu ả cho th ấy: và m ột s ố đặc điểm u gan (kích th ước - Sau 1 tháng điều tr ị hóa t ắc m ạch kh ối, hình thái, xâm l ấn m ạch ) là nh ững qua đường ĐM, n ồng độ IL-2 huy ết thanh yếu t ố có giá tr ị nh ất [1, 7]. K ết qu ả tăng rõ so v ới tr ước điều tr ị (416,0 ± 178,9 nghiên c ứu c ủa chúng tôi th ấy n ồng độ so v ới 352,5 ± 126,6 U/ml, p < 0,001), IL-2 huy ết thanh sau điều tr ị TACE t ăng trong đó 50,0% BN đạt được m ức IL-2 cao rõ so v ới tr ước điều tr ị ở BN UTBM t ế > 391 U/ml. bào gan theo các phân nhóm đặc điểm u - N ồng độ IL-2 huy ết thanh sau điều tr ị gan (kích th ước, hình thái u) và giai đoạn TACE t ăng h ơn rõ so v ới tr ước điều tr ị bệnh. Nh ư v ậy, thêm m ột l ần n ữa ch ứng theo các phân nhóm đặc điểm u gan tỏ IL-2 huy ết thanh là m ột thông s ố có giá (kích th ước, hình thái u) và giai đoạn tr ị tiên l ượng trong UTBM t ế bào gan. bệnh UTBM t ế bào gan. 60
6. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018 TÀI LI ỆU THAM KH ẢO 4. Capone F, Costantini S, Guerriero E et al. Serum cytokine levels in patients with 1. Lê V ăn Tr ường. Nghiên c ứu điều tr ị hepatocellular carcinoma. Eur Cytokine Netw. UTBM t ế bào gan kích th ước > 5 cm b ằng 2010, 21, pp.99-104. ph ươ ng pháp t ắc m ạch hóa d ầu ch ọn l ọc. 5. Llovet J.M, Burroughs A, Bruix J et al. Lu ận án Ti ến s ỹ Y h ọc. H ọc vi ện Quân y. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003, 362, 2006. pp.1907-1917. 2. Budhu A, Wang X.W. The role of cytokines 6. Palmieri G, Montella L, Milo M. Ultra-low- in hepatocellular carcinoma. J Leukoc Biol, dose interleukin-2 in unresectable hepatocellular 2006, 80, pp.1197-1213. carcinoma. Am J Clin Oncol. 2002, 25, pp.224-226. 3. Cai L, Zhang Z, Zhou L et al. Functional 7. Zhou H, Huang H, Shi J et al. Prognostic impairment in circulating and intrahepatic NK value of interleukin 2 and interleukin 15 in cells and relative mechanism in hepatocellular peritumoral hepatic tissues for patients with carcinoma patients. Clin Immunol. 2008, 129, hepatitis B-related hepatocellular carcinoma after pp.428-437. curative resection. Gut. 2010, 59, pp.1699-1708. 61