Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin phân tán khoang miệng

Nội dung text: Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin phân tán khoang miệng

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDOMETHACIN PHÂN TÁN KHOANG MIỆNG Ph¹m Huy Thông*; Nguyễn Văn Bạch* Đào Văn Đôn*; Nguyễn Thị Thanh Huyền** TÓM TẮT Viên nén phân tán tại khoang miệng hiện đang phát triển nhanh trong các hệ giải phóng thuốc và dần thay thế cho dạng quy ước. Bào chế 13 công thức của viên nén indothemacin phân tán tại khoang miệng (M1 đến M13) bằng cách sử dụng 4 tá dược siêu rã khác nhau là crospovidon, natri croscarmellose, L-HPC và natri starch glycolat với tỷ lệ 5% bằng phương pháp xát hạt ướt. Đánh giá tất cả các công thức theo tiêu chí: thời gian rã, hàm lượng và độ hòa tan. Công thức M10 cho thời gian rã nhanh nhất (44 ± 2 ngày). * Từ khoá: Indomethacin; Tá dược siêu rã; Viên nén phân tán tại khoang miệng. DEVELOPMENT OF ORODISPERSIBLE INDOMETHACIN TABLETS SUMMARY Orodispersible tablets are growing fast and highly accepted drug delivery system, which is used as an alternative way of conventional dosage forms. 13 formulations of orodispersible tablets of indomethacin (M1 to M13) were prepared by using four different superdisintegrants, namely crospovidone, croscarmellose sodium, L-HPC and sodium starch glycolate with concentration 5% by wet granulation method. All the formulations were evaluated on a basis of disintegration time, drug content and dissolution test. Formulation M10 showed the highest disintegration time (44 ± 2 ngày). * Key words: Indomethacin; Superdisintegrants, Orodispersible tablets. ĐẶT VẤN ĐỀ nuốt [2]. Trên thế giới, viên phân tán chỉ mới được nghiên cứu gần đây với các Chứng khó nuốt luôn phổ biến ở mọi dược chất như: tizanidine, ambroxol, lứa tuổi, đặc biệt là những bệnh nhân famotidin [3, 4, 5]. Indomethacin là thuốc mắc bệnh về thực quản, tâm thần phân thuộc nhóm NSAIDs, có tác dụng chống liệt và nằm liệt giường. Viên nén phân tán viêm, chống thấp khớp, được sử dụng từ trong khoang miệng là một dạng bào chế lâu trong điều trị bệnh xương khớp và cơn mới, có nhiều ưu điểm nổi bật như: tăng đau cấp bệnh gout. Viên nén indomethacin sinh khả dụng, uống thuốc không cần phân tán trong khoang miệng đem lại thuận dùng nước, không cần phải nuốt hoặc tiện và dễ dàng hơn cho người sử dụng, nhai viên, an toàn hiệu quả và tiện lợi cho người già, trẻ em và những người khó * Học viện Quân y ** Bệnh viện K Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 08/03/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 02/04/2014 Ngày bài báo được đăng: 17/04/2014 20
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 đặc biệt những người gặp chứng khó nuốt. cối Φ = 10 mm, độ cứng viên 4 - 5 kg, Trong y học quân sự, dạng viên này rất hàm lượng indomethacin là 50 mg/viên, khối thuận lợi cho bộ đội đặc công chiến đấu lượng viên 300 mg. thọc sâu, hoặc cho bộ đội trong phòng - Đánh giá độ rã: sử dụng thiết bị thử ngự ở điều kiện khó khăn, thiếu thốn về độ hoà tan kiểu cánh khuấy có cải tiến. nước uống trong thời gian dài. Tiến hành: thể tích nước dùng mỗi lần là VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP 750 ml ở 15 - 25oC và tốc độ cánh khuấy NGHIÊN CỨU 100 vòng/phút. Xác định thời gian rã của 1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu. viên là thời điểm viên rã lọt hoàn toàn qua * Nguyên liệu: lưới rây của giỏ đựng viên thuốc [6]. - Indomethacin chuẩn (USP 26) do Viện - Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp. theo DĐVN IV [1], cụ thể: - Tá dược: crospovidon, lactose, low- + Thiết bị: kiểu cánh khuấy. hydroxypropyl cellulose (L-HPC), croscarmellose + Môi trường hoà tan: 750 ml dung dịch (NaCMC), sodium starch glycolat (SSG), đệm phosphat pH 6,8. crospovidone (PVPP) (BP 2007). + Tốc độ khuấy: 100 vòng/phút. * Thiết bị nghiên cứu: o - Máy dập viên tâm sai Krosh (Đức). + Nhiệt độ: 37 ± 0,5 C. - Máy đo độ cứng ERWEKA (Đức). + Thời gian: 20 phút. - Máy thử độ rã (Việt Nam). - Định lượng nồng độ indomethacin hoà - Máy đo độ hoà tan SR8 plus (Mỹ). tan trong môi trường bằng cách đo độ hấp - Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40 thụ của dịch hoà tan ở bước sóng hấp thụ (Australia). cực đại 320 nm sau khi lọc. Có thể pha loãng với dịch đệm phosphate pH 6,8 và 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. so sánh với dung dịch idomethacin chuẩn Bào chế viên phân tán tại khoang trong cùng môi trường. Mẫu trắng là dịch miệng theo phương pháp tạo hạt ướt: cân indomethacin và tá dược, cho vào cối sứ đệm phosphat pH 6,8. Nồng độ indomethacin nghiền trộn kỹ thành hỗn hợp đồng nhất. được tính theo công thức sau: Thêm tá dược dính lỏng vừa đủ tạo thành Ca.Ax.n Cx = khối bột ẩm. Ủ từ 30 - 45 phút. Xát hạt qua Aa rây có kích thước 1 mm. Sấy hạt ở nhiệt Trong đó: Ca: Nồng độ dung dịch độ từ 50 - 60°C cho đến khi còn độ ẩm indomethacin; Ax, Aa: Độ hấp thụ của 2 - 3%. Loại bỏ bột mịn qua rây 0,315 dung dịch indomethacin kiểm tra và dung mm. Cân và trộn với 50% tá dược siêu rã (rã ngoài), tá dược trơn với hạt. Dập viên dịch chuẩn; n: hệ số pha loãng. bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ chày 21
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Khảo sát mối tƣơng quan giữa nồng độ indomethacin và độ hấp thụ. Hình 1: Phổ UV-VIS của indomethacin (a) và hỗn hợp tá dược (b) trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Tại bước sóng λmax = 320 nm, indomethacin có một cực đại hấp thụ. Trong khi đó, dung dịch hỗn hợp tá dược không có bước thụ tại bước sóng này. Do đó, có thể dùng phương pháp đo quang tại λmax = 320 nm để định lượng indomethacin. 0.9 y = 0.0200x-0.0090 0.8 R^2 = 0.9998 0.7 0.6 ụ h t 0.5 p ấ h 0.4 ộ Đ 0.3 0.2 0.1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Nồng độ (mcg/ml) Hình 2: Đường chuẩn của indomethacin trong môi trường đệm phosphate pH 6,8. Kết quả trên cho thấy: có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ indomethacin trong đệm phosphat pH 6,8 và độ hấp thụ trong khoảng nồng độ khảo sát từ 15 - 40 μg/ml với hệ số tương quan r2 = 0,9998. Vì vậy, có thể dùng phương pháp quang phổ tại bước sóng λmax = 320 nm để định lượng indomethacin. 2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến thời gian rã. Sử dụng 4 loại tá dược siêu rã: natri croscarmellose (NaCMC), natri starch glycolat (SSG), crospovidon (CPVD) và L-HPC với tỷ lệ 5%. Đồng thời, thay đổi cách sử dụng tá dược siêu rã: chỉ dùng rã trong (T), chỉ dùng ra ngoài (N) và phối hợp cả rã trong và rã ngoài (tỷ lệ 50:50). Tá dược dính dùng để xát hạt là 15 ml dung dịch PVP 10%. Xác định thời gian rã các mẫu viên sau khi bào chế. 22
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 Bảng 1: Thành phần công thức các mẫu viên M1 đến M6. Indomethacin (mg) 50 50 50 50 50 50 T 5 - - - 2,5 - CPVD (%) N - - - - 2,5 5 T - 5 - - - - NaCMC (%) N - - - - - - T - - 5 - - - SSG (%) N - - - - - - T - - - 5 - - L-HPC (%) N - - - - - - Mannitol (mg) vđ 300 mg Mangesi stearat (%) 1 1 1 1 1 1 Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 TGR (giây) (X ± SD) 196 ± 8,2 216 ± 9,6 239 ± 11,8 245 ± 10,5 185 ± 5,3 195 ± 7,7 Thời gian rã của các công thức vẫn còn khá cao so với yêu cầu của viên phân tán trong khoang miệng. Thời gian rã của tá dược siêu rã tăng theo thứ tự: CPVD, Na CMC, SSG và L-HPC. Đối với crospovidon, công thức dùng cả rã trong và rã ngoài có thời gian rã ngắn hơn so với chỉ rã trong hoặc rã ngoài. Do đó, lựa chọn tá dược siêu rã là crospovidon kết hợp cả rã trong và rã ngoài cho những nghiên cứu tiếp theo. 3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc độn. Bảng 2: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng tá dược độn khác nhau. M7 M8 Indomethacin (mg) 50 50 Manitol (%) - 30 CPVD (%) 5 5 Lactose (%) vđ vđ Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 Mangesi stearat (%) 1 1 TGR (giây) (X ± SD) 291 ± 12,2 240 ± 10,8 Kết quả trên cho thấy: nếu thay tá dược độn manitol bằng lactose, thời gian rã của viên tăng lên. Tuy nhiên, lactose tham gia vào công thức cho khả năng tạo hạt dễ dàng 23
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 và viên thu đạt độ bền cơ học hơn so với chỉ dùng manitol. Do đó, chúng tôi chọn lactose là tá dược độn cho những nghiên cứu tiếp theo. 4. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc dập thẳng, tá dƣợc thăng hoa và độ cứng viên đến thời gian rã. Để cải thiện độ rã của các công thức, tiếp tục sử dụng thêm tá dược dập thẳng và tá dược thăng hoa trộn ngoài hạt (hạt gồm dược chất và manitol). Phương pháp bào chế là xát hạt ướt, sau đó phối hợp với tá dược dập thẳng và/hoặc thăng hoa. Loại tá dược dập thẳng được lựa chọn là avicel PH 101, tá dược thăng hoa là camphor. Bảng 3: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng các tá dược dập thẳng và tá dược thăng hoa. M9 M10 M11 M12 M13 Indomethacin (mg) 50 50 50 50 50 Manitol (%) - 30 30 30 30 Avicel (%) vđ vđ 10 10 10 Camphor (%) - - - 5 - Lactose (%) - - vđ vđ vđ CPVD (%) 5 5 5 5 5 Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 Mangesi stearat (%) 1 1 1 1 1 TGR (giây) (X ± SD) 72 ± 3,2 44 ± 2,1 100 ± 4,4 58 ± 2,2 370 ± 24,7 Khi phối hợp tá dược dập thẳng avicel thức M11 không sử dụng tá dược thăng PH 101, thời gian rã của viên giảm đi hoa. Tuy nhiên, nếu sấy viên với thiết bị đáng kể. Tuy nhiên, avicel là tá dược sấy thông thường, không đảm bảo thăng không tan trong nước, nên khi rã trong hoa hoàn toàn camphor mà cần sử dụng khoang miệng, có thể gây khó chịu cho thiết bị sấy chân không. Do đó, không sử người sử dụng. Vì vậy, chúng tôi lựa dụng camphor cho các khảo sát tiếp theo. chọn khảo sát avicel PH 101 ở tỷ lệ thấp M13 là công thức M11 khảo sát độ cứng từ 10 - 20%. ở mức 8 kg cho thời gian rã cao hơn M12 là công thức phối hợp tá dược nhiều so với mức 4 kg (M11). thăng hoa, tá dược dập thẳng ngoài hạt. Như vậy, sau quá trình đánh giá ảnh Viên sau khi dập được sấy ở nhiệt độ hưởng của các loại tá dược đến độ rã 500C trong 6 - 8 giờ để thăng hoa hết công thức, lựa chọn được công thức M10 camphor nhằm tăng độ xốp và khả năng có các thành phần sau: Indomethacin: thấm nước của viên phân tán trong 50 mg; manitol: 30%; CPVD: 5%; natri khoang miệng. Kết quả cho thấy: thời saccharin: 0,9 mg; mangesi stearat: 1%; gian rã của M12 giảm đáng kể so với công avicel: vừa đủ 300 mg. 24
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 KÕt luËn 3. Masareddy R, Kokate A, Shah V. Đã khảo sát được ảnh hưởng của một Development of orodispersible tizanidine HCl số tá dược trong công thức bào chế viên tablets using spray dried coprocessed exipient indomethacin phân tán tại khoang miệng bases. Indian J Pharm Sci. 2011, 73, pp.392-396. sử dụng crospovidon làm tá dược siêu rã cho thời gian rã ngắn hơn so với Na CMC, 4. Venkatesh DP, Geetha Rao CG. Formulation SSG và L-HPC. Sử dụng manitol cho thời of taste masked orodispersible tablets of gian rã ngắn hơn lactose. Tá dược dập ambroxol hydrochloride. Asian J. Pharm. thẳng là avicel PH101 và tá dược thăng 2008, 2, pp.261-264. hoa camphor đều làm thời gian rã giảm. 5. S Furtado, R Deveswaran, S Bharath, Đã lựa chọn được công thức M10 với tá BV Basavaraj, S Abraham and V Madhavan. dược siêu rã là crospovidon. Công thức Development and characterization of orodispersible này cho thời gian rã nhanh nhất (44 ± tab lets of famotidine containing a subliming agent. 2,1 giây). Trop J Pharm Res. 2008, 7 (4), pp.1185-1189. Tµi liÖu tham kh¶o 6. Suresh Bandari et al. Orodispersible tablets: An overview, Asi. J. Pharm. 2008, 2 (1), 1. Bộ Y tế. Dược điển Việt Nam IV. 2011, pp.2-11. tr.304. 2. Pooja Arora, Vandana Arora Sethi. Orodispersible tablets: A comprehensive review, Int. J Res Dev Pharm L Sci. 2013, Vol 2, No 2, pp.270-284. 25
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 26