Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Nội dung text: Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU Trần Thị Vân Anh*; Phạm Thị Minh Huệ**; Nguyễn Thanh Hải*** TÓM TẮT Metformin là một thuốc điều trị đái tháo đường dùng theo đường uống thuộc nhóm biguanid. Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc thấp khoảng 50 - 60% cùng với thời gian bán thải ngắn khoảng 0,9 - 2,6 giờ, phải sử dụng nhiều lần trong ngày với liều cao, vì vậy làm giảm khả năng tuân thủ của người bệnh và tăng tác dụng phụ của thuốc. Mục đ ch của nghiên cứu này là bào ch d ng thuốc giải phóng k o dài chứa 500 mg metformin hydrochlorid theo c ch b m th m thấu. Viên nhân được bào ch b ng phư ng pháp t o h t ướt, sau đó bao b ng một màng bao bán thấm, trên bề m t màng có khoan một lỗ giải phóng b ng tia laser. Nghiên cứu ảnh hư ng của t lệ natri laurylsulfat, bề dày màng bao và k ch thước lỗ khoan đ n khả năng giải phóng in vitro. K t quả cho thấy: việc sử dụng 2% natri laurylsulfat trong viên nhân, khối lượng màng bao 6,0% (khối lượng/khối lượng) và k ch thước lỗ khoan là 0,8 mm cho quá trình giải phóng dược chất k o dài 12 giờ. Dữ liệu hòa tan cho thấy phù hợp với mô hình động học bậc không với hệ số tư ng quan R2 = 0,9947. * Từ khóa: Metformin hydrochlorid; Giải phóng k o dài; B m th m thấu; Bào ch . PREPARATION OF SUSTAINED RELAEASE TABLET oF METFORMIN IN MECHANIc OF OSMOTIC PUPM SUMMARY Metformin HCl is an oral anti-diabetic drug from the biguanide class. However, due to metformin’s low bioavailability (50 - 60%) together with its short and varied biological half-life (0.9 - 2.6 h), repeated administrations of high doses be required, thus reducing patient compliance and increasing the incidence of side-effects. The aim of this study was to prepare extended release dosage containing 500 mg metformin HCl by osmosis technique. Core tablets were prepared by wet granulation method. The effect of different ratio of natri laurylsulfat, membrane weight gain and diameters of orifice on the in vitro release was studied. Formulation was prepared by using of 2.0% natri laurylsulfat, membrane weight gain 6.0% (w/w) and orifice diameter 0.8 mm sustained for 12 hours. The dissolution data obtained was fitted to zero order kinentic with R2 = 0.9947. * Key words: Metformin hydrochlorid; Sustained release; Osmotic pupm; Preparation. * Trường Cao đẳng Dược Phú Thọ ** Tr•êng Đại học Dược Hà Nội *** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Trần Thị Vân Anh (anhtran23082000@yahoo.com) Ngày nhận bài: 24/01/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/02/2014 Ngày bài báo được đăng: 25/02/2014 7
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ 3 lần/ngày uống cùng bữa ăn có thể h n ch tối đa tác dụng của thuốc trên đường D ng thuốc giải phóng k o dài được tiêu hóa như buồn nôn, khó chịu và tiêu bào ch theo c ch b m th m thấu dùng chảy 4 . Việc sử dụng thuốc nhiều lần theo đường uống có nhiều ưu điểm như trong ngày và tác dụng không mong muốn làm giảm tác dụng không mong muốn, cải của thuốc có thể làm giảm s tuân thủ và thiện khả năng tuân thủ của người bệnh, hiệu quả điều trị của thuốc 6 . Vì vậy, quá trình giải phóng dược chất tuân theo mục đ ch của nghiên cứu này: ào ch động học bậc không, do đó có thể d vi n metformin gi i ph ng o dài theo c đoán được tốc độ giải phóng thuốc in vivo ch th m th u và đ nh gi nh hư ng d a trên các dữ liệu giải phóng thuốc in c a ch t di n hoạt, độ dà màng bao, vitro 5 . Trong các hệ b m th m thấu, ích thước lỗ gi i ph ng đ n h năng d ng b m th m thấu quy ước (elementary gi i ph ng dược ch t. osmotic pump-EOP) được nhiều nhà nghiên NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ cứu quan tâm. Hệ EOP có chứa dược PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU chất được bào ch thành viên, sau đó 1. Nguyên liệu và thiết bị. được bao b i một màng bán thấm (semi * Ngu n vật li u: permeable membrane-SPM) có miệng giải phóng dược chất [1]. Metformin hydrochlorid (Ấn Độ, đ t tiêu chu n BP2011), PVP K90 (Trung Metformin được đưa vào sử dụng từ Quốc, đ t tiêu chu n USP26), avicel pH101 năm 1957, là thuốc duy nhất thuộc nhóm (Đài Loan, đ t tiêu chu n BP2000), opadry biguanid sử dụng trong lâm sàng 2 . (gồm cellulose acetat và PEG 3350 theo Metformin được khuy n cáo điều trị bước 1 t lệ 9:1, Đức, đ t tiêu chu n c s ), natri đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 laurylsulfat (Indonesia, đ t tiêu chu n theo s đồng thuận của Tổ chức Đái BP2000) và các hoá chất khác đ t tiêu tháo đường Hoa Kỳ, Tổ chức Nghiên cứu chu n Dược điển Việt Nam IV (TT). Bệnh Đái tháo đường châu Âu và Tổ chức Nghiên cứu các Bệnh Nội ti t lâm * Thi t bị: sàng Hoa Kỳ/Đ i học Nội ti t Hoa Kỳ 7 . Máy dập viên Krosch (Đức), máy thử Sinh khả dụng theo đường uống của d ng độ hoà tan Logan UDT-804 (Đức), máy thuốc quy ước chứa 500 mg metformin quang phổ Specord 200 (Đức), máy siêu vào khoảng 50 - 60%, thời gian bán thải âm Elmasonic S100, máy khoan laser của thuốc 2 - 6 giờ và nồng độ tối đa đ t Epilog Helix (Mỹ), nồi bao truyền thống, được trong máu sau 2,5 giờ 8 . Theo máy ly tâm 80-2 Centrifuge. bảng phân lo i đ c t nh sinh dược học 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. (BCS), metformin thuộc phân nhóm thứ III, * Phư ng ph p bào ch : vì thuốc có khả năng tan tốt trong nước và t nh thấm qua màng thấp 3 . Việc sử + Bào ch viên nhân: sử dụng phư ng dụng thuốc với liều 2,5 g/ngày, chia làm pháp t o h t ướt. 9
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 ng 1: Thành phần viên nhân. * Khoan mi ng gi i ph ng: b ng máy khoan laser Epilog Helix. Đường k nh khay THÀNH PHẦN KÝ HIỆU CÔNG THỨC VIÊN 12,4 mm. Kiểm soát tốc độ chi u tia và F1 F2 F3 năng lượng chùm tia. Nghiên cứu ảnh Metformin HCl 500 mg 500 mg 500 mg hư ng của bề dày màng bao và đường PVP K90 30 mg 30 mg 30 mg k nh lỗ khoan đ n giải phóng dược chất, các th nghiệm được bố tr như sau: Natri laurylsulfat 0% 2% 4% Avicel pH101 50 mg 50 mg 50 mg ng 3: Công thức viên có bề dày màng Magnesi stearat 3 mg 3 mg 3 mg bao và k ch thước lỗ khoan khác nhau. Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ ĐỘ DÀY MÀNG (%) Nghiền và rây metformin, avicel pH101 4,0 6,0 10,0 12,0 ĐƯỜNG qua rây 180, trộn đồng nhất. Sau đó, đem KÍNH LỖ trộn bột k p, nhào t o khối m với dung KHOAN (mm) dịch PVP K90 trong ethanol 96%. Xát h t 0,6 ± 0,05 B4L0.6 B6L0.6 B10L0.6 B12L0.6 qua lưới rây 1.000 và sấy h t 50 - 550C 0,8 ± 0,05 B4L0.8 B6L0.8 B10L0.8 B12L0.8 tới khi độ m của h t khoảng 2 - 3%. Sửa h t khô qua rây 1.000, trộn h t khô với 1,0 ± 0,05 B4L1.0 B6L1.0 B10L1.0 B12L1.0 magnesi stearate (natri laurylsulfat đ rây 1,2 ± 0,05 B4L1.2 B6L1.2 B10L1.2 B12L1.2 qua rây 125), dập viên với chày lõm đường kính 12 mm. * Phư ng ph p đ nh gi vi n th m th u: * ao màng b n th m: sử dụng phư ng - Độ cứng viên nhân. pháp bao film b ng nồi bao truyền thống. Đánh giá độ cứng của viên thường b ng ng 2: Thành phần màng bán thấm. cách xác định l c gây vỡ viên. Độ cứng của STT NGUYÊN SỐ GHI CHÚ viên được biểu diễn nhờ đ i lượng H: LIỆU LƯỢNG H = F/Πdh 1 Opadry 14,0 g Polyme t o màng Trong đó: F là l c gây vỡ viên, d là đường bán thấm k nh viên, h là độ dày viên. 2 Nước 6,7 g Dung dịch t o màng Làm 10 viên lấy k t quả trung bình. Yêu cầu: H 50 N/cm2. 3 Aceton 300 ml Dung dịch t o màng * Định lượng hàm lượng dược ch t trong viên: Chu n bị dịch bao: hòa tan opadry trong dung dịch nước và aceton. Cân khoảng 10 - 20 viên, t nh khối lượng Thi t bị: sử dụng nồi bao truyền thống, trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân tốc độ quay của nồi bao 5 vòng/ph t, tốc độ ch nh xác một lượng bột viên tư ng ứng phun dịch 2 ml/ph t. Sau khi bao đ t bề dày với 0,1 g metformin, lắc với 70 ml nước yêu cầu, sấy viên thu được nhiệt độ 400C trong 15 ph t, thêm nước vừa đủ 100 ml trong 24 giờ, sau đó để ổn định viên trong và trộn đều, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. 48 giờ điều kiện phòng trước khi khoan Pha loãng dung dịch đ n nồng độ th ch hợp laser. rồi đo quang bước sóng 233 nm với m u 10
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 trắng là nước cất. Hàm lượng dược chất KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN trong viên được t nh theo công thức 1. Ảnh hƣởng của độ dày màng bao Dt x mc đến tốc độ giải phóng dƣợc chất. %MH/viên = x 100% Bào ch viên nhân theo công thức F1 Dc x mt (b ng 1) b ng phư ng pháp bào ch được Trong đó: Dt: mật độ quang của dung đề cập. Kiểm soát hàm lượng dược chất dịch thử, Dc: mật độ quang của dung dịch n m trong khoảng 95 - 105%, độ cứng của 2 chu n, mt: khối lượng của bột viên cân để viên khoảng 70 N/cm . Viên nhân bao với định lượng (g), mc: khối lượng metformin độ dày màng bao khác nhau để đánh giá chu n cân (g). ảnh hư ng của độ dày màng bao đ n khả * Đ nh gi h năng gi i ph ng dược năng giải phóng dược chất từ viên. ch t từ vi n: Ti n hành thử nghiệm hòa tan theo Dược điển Mỹ USP35 9 với thể tích môi trường 1.000 ml đệm phosphat pH 6,8; thi t bị cánh khuấy; tốc độ khuấy 100 vòng/ph t; nhiệt độ 37 ± 0,50C. Lấy m u sau mỗi giờ trong 12 giờ. Ly tâm dịch h t ra với tốc độ 2.500 vòng/ph t trong 10 ph t, sau đó, pha lo ng tới nồng độ th ch hợp. Đo mật độ quang t i bước sóng 233 nm. Hình 2: T lệ % metformin giải phóng theo thời gian từ công thức viên có bề M u trắng: dung dịch đệm phosphat dày màng bao khác nhau và cùng k ch pH 6,8. thước lỗ khoan là 0,6 mm và 1,0 mm. M u chu n: dung dịch metformin 5 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. * Đ nh gi động học gi i ph ng dược ch t từ vi n: Sử dụng phần mềm Mathcad 14, phân tích dữ liệu hòa tan các công thức theo mô hình động học Wagner, bậc 0, Weibull, Higuchi, Hixson - Crowell, Korsmeyer - Peppas, Hopfengerg. Căn cứ vào giá trị AIC xác Hình 3: Tû lÖ % metformin giải phóng định mô hình giải phóng phù hợp với d ng theo thời gian từ các công thức viên có bào ch nhất. Công thức t nh giá trị AIC: bề dày màng bao khác nhau và cùng k ch AIC = n x ln (δ2) + 2 x p thước lỗ khoan là 0,8 mm và 1,2 mm. Trong đó: n: cỡ m u; δ: phư ng sai; Độ dày màng bao ảnh hư ng nhiều đ n p: số tham số trong mô hình. việc giải phóng metformin từ viên th m So sánh giá trị AIC khớp vào các mô thấu. Tốc độ giải phóng metformin từ hệ hình động học, giá trị AIC nhỏ nhất tư ng th m thấu t lệ nghịch với bề dày màng ứng với mô hình phù hợp nhất. bao. Màng bao càng dày, thời gian tiềm tàng 11
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 càng lớn. Vì cấu tr c màng bán thấm gồm Với miệng giải phóng có đường k nh rất nhiều lớp lưới x p đan xen nhau, t o khác nhau, tốc độ giải phóng metformin từ thành các khe nhỏ chỉ cho phân tử nước đi viên th m thấu khác nhau. Đường k nh qua, không cho các phân tử dược chất và phân tử lớn đi qua. Khi độ dày màng bao miệng giải phóng tăng từ 0,6 - 1,2 mm, tốc tăng lên, các lưới x p càng dày đ c, khe độ giải phóng tăng. càng nhỏ và khả năng bán thấm sẽ tốt h n nhưng tốc độ dòng môi trường đi vào viên Dữ liệu giải phóng metformin từ các m u chậm h n, làm giảm tèc ®é giải phóng viên cho thấy đều phù hợp nhất với mô metformin từ viên. hình động học bậc không. Các công thức 2. Ảnh hƣởng của ch thƣ c l viên B10L0.6, B10L0.8, B10L1.0, B10L1.2, hoan đến tốc độ giải phóng dƣợc chất. B12L0.6, B12L0.8, B12L1.0 và B12L1.2 cho K t quả thử hòa tan với các công thức viên có cùng độ dày màng bao và k ch thước % giải phóng metformin sau 12 giờ nhỏ h n lỗ khoan khác nhau được thể hiện như sau: 65%. Các công thức B4L0.8, B4L1.0, B4L1.2, B6L1.0 và B6L1.2 cho % giải phóng metformin sau 7 giờ lớn h n 83%. Các công thức viên B4L0.6 (AIC = 37,46), B6L0.6 (AIC = 47,18) và B6L0.8 (AIC = 33,88) cho % metformin giải phóng sau 12 giờ khoảng 80 - 100%. Căn cứ vào giá trị AIC l a chọn công thức B6L0.8 (bề dày màng 6,0% và k ch thước lỗ khoan 0,8 mm) Hình 4: T lệ % metformin giải phóng cho các nghiên cứu ti p theo. Tuy nhiên, theo thời gian từ các công thức viên có t i thời điểm 12 giờ, viên l a chọn mới chỉ đường k nh lỗ khoan khác nhau với cùng giải phóng được khoảng 80% dược chất. bề dày màng bao là 10%. Vì vậy, ti p tục ti n hành khảo sát ảnh hư ng của chất diện ho t natri laurylsulfat đ n khả năng giải phóng dược chất để cải thiện lượng dược chất giải phóng sau 12 giờ. 3. Ảnh hƣởng của t lệ nat i lau yl ul at đến tốc độ giải phóng dƣợc chất. Bào ch viên th m thấu có các công thức viên nhân (b ng 1) theo phư ng pháp bào Hình 5: T lệ % metformin giải phóng ch được đề cập. Sau đó, bao b ng một theo thời gian từ các công thức viên có đường k nh lỗ khoan khác nhau với cùng màng bao bán thấm với bề dày 6,0% và bề dày màng bao 5%. khoan lỗ giải phóng với k ch thước 0,8 mm. 12
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 ng 4: T lệ % metformin giải phóng được l a chọn có chứa 2% natri laurylsulfat, theo thời gian từ các công thức viên có t lệ bề dày màng bao 6,0% và k ch thước lỗ giải natri laurylsulfat khác nhau. phóng 0,8 mm cho quá trình giải phóng dược chất k o dài 12 giờ, phù hợp với mô THỜI GIAN TỶ LỆ (%) METFORMIN GIẢI hình động học bậc không (AIC = 27,893). (giê) PHÓNG F1 F2 F3 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 6,01 6,60 7,27 1. ộ môn ào ch , Trường Đại học Dược 2 10,55 13,99 18,71 Hà Nội. Một số chuyên đề về bào ch hiện đ i, 3 19,76 22,81 25,98 Hà Nội. 2005. tr.85-113, 132-158. 4 23,45 29,83 37,43 2. Anderson PO, Knoben JE, Troutman 5 30,56 38,68 46,09 WG. Handbook of Clinical drug data McGraw- Hill Companies. 2002. pp.650-651, 656-657. 6 44,24 50,66 59,07 3. Chou CH. Uptake and dispersion of 7 52,78 58,60 70,01 metformin in the isolated perfused rat liver. 8 59,22 66,23 76,26 J Pharm Pharmacol. 2000. 52 (8), pp.1011-1016. 9 63,82 75,67 85,38 4. Gouldson, MP; Deasy, PB. Use of 10 65,82 83,68 87,75 cellulose ether containing expcipeints with microcrystalline cellulose for the production of 11 72,48 88,65 90,81 pellets containing metformin HCl in the process 12 79,93 95,27 96,15 of extrusion-spheronization. J.Microencapsul. AIC 33,880 27,893 30,951 1997, Vol 14, pp.137-153. 5. Lu et al. Preparation of controlled release Việc thêm natri laurylsulfat với t lệ khác coated tablets of naproxen sodium. J. Chin. nhau gi p tăng cường khả năng k o nước Pharm. 2002, Vol 37, pp.841-844. vào viên nhân, làm tăng khả năng hòa tan 6. Mandal U; Gowda V, Ghosh A, Selvan S, chất, nên tăng tốc độ giải phóng dược chất Salomon S; Pal Tk. Formulation and optimization từ viên. Cả 3 công thức đều cho quá trình of sustained release matrix tablet of metformin giải phóng dược chất phù hợp với động học HCl using response surface methodology. bậc không và k o dài đ n 12 giờ. Tốc độ Yakugaky Zasshi. 2007, Vol 127, pp.1281-1290. giải phóng dược chất tăng khi t lệ natri 7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et laurylsulfat tăng từ 0 - 4%. Trong đó, quá al. American Diabetes Association; European trình giải phóng dược chất từ viên nhân F2 association for study of Diabetes, medical phù hợp nhất với mô hình động học bậc management of hyperglycermia in type 2 diabetes: không (AIC = 27,893). a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement KẾT LUẬN of the American Diabetes. Diabetes Care. Tốc độ giải phóng metformin từ viên th m 2009, 32 (1), pp.193-203. thấu t lệ thuận với hàm lượng natri laurylsulfat 8. Sweetman SC. Martindale. The complete th trong viên nhân và đường k nh lỗ giải drug reference. 34 .ed. London: Pharmaceutical phóng; t lệ nghịch với bề dày màng bao. Press. 2005, pp.2756. Công thức viên chứa 500 mg metformin HCl 9. USP 35 online. 2012. 13
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 14