Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bằng phương pháp bồi dần sử dụng thiết bị bao tầng sôi

Nội dung text: Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bằng phương pháp bồi dần sử dụng thiết bị bao tầng sôi

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET LANSOPRAZOL BẰNG PHƢƠNG PHÁP BỒI DẦN SỬ DỤNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI Lương Quang Anh*; Nguyễn Đăng Hoà**; Nguyễn Ngọc Chiến** TÓM TẮT Nghiên cứu đã xây dựng được quy trình bào chế pellet nhân lansoprazol bằng phương pháp bồi dần ở quy mô phòng thí nghiệm sử dụng thiết bị bao tầng sôi. Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính, tá dược kiềm và tá dược trợ tan tới hiệu suất bào chế, độ ổn định và khả năng hòa tan dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Pellet nhân lansoprazol đạt độ ổn định sau 8 tuần ở điều kiện thực và lão hoá cấp tốc. * Từ khoá: Pellet; Lansoprazol; Phương pháp bồi dần; Thiết bị bao tầng sôi. FORMULATION OF CORE PELLETS CONTAINING LANSOPRAZOLE BY LAYERING METHOD USING FLUIDIZED BED COATER SUMMARY By using a method of layering, the core pellets containing lansoprazole were prepared in laboratory. The fluidized bed coater was used. In this study, the influences of binders, inorganic basic salts, solubilizing agents on the productivity of pellets, stability and dissolution of lansoprazole from pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were evaluated. The core pellets containing lansoprazole were stable for 8 weeks at room temperature and 40oC 2 with relative humidity of 75% 5. * Key words: Pellet; Lansoprazole; Layering method; Fluidized bed coater. ĐẶT VẤN ĐỀ bị phân hủy rất nhanh trong môi trường axít [4]. Pellet là những hạt nhỏ hình cầu nên Hiện nay, các biệt dược chứa LPZ trên dễ dàng đi qua môn vị để xuống ruột non thị trường được bào chế ở dạng viên đều đặn, đó là vị trí lý tưởng cho hấp thu nang cứng chứa pellet bao tan ở ruột đều đa phần dược chất. Pellet có diện tích phải nhập ngoại. Vì vậy, việc xây dựng tiếp xúc với bề mặt hấp thu lớn nên đảm quy trình bào chế pellet nhân LPZ để sản bảo thuốc có sinh khả dụng cao và ổn định xuất trong nước rất cần thiết. Trong quá [1, 5, 6]. Lansoprazol (LPZ) là chất thuộc trình bào chế, việc bào chế pellet nhân có nhóm ức chế bơm proton, có sinh khả vai trò rất quan trọng, ảnh hưởng đến dụng > 80%, nhưng có nhược điểm là độ chất lượng của chế phẩm từ độ ổn định, tan rất thấp và kém ổn định dưới ảnh hưởng của nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, * Viện Bỏng Lê Hữu Trác ** Trường Đại học Dược Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com) Ngày nhận bài: 24/01/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/02/2014 Ngày bài báo được đăng: 25/02/2014 13
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 độ hòa tan dược chất đến thông số kỹ 2,0 bar, áp suất rũ 1,0 bar và đường kính thuật trong các giai đoạn bào chế tiếp vòi phun 1,2 mm. theo. Ở nghiên cứu trước, chúng tôi đã - Hiệu suất bào chế pellet bằng bào chế pellet nhân chứa LPZ bằng phương pháp bồi dần được tính theo phương pháp đùn tạo cầu [2]. Trong công thức: nghiên cứu này, chúng tôi ứng dụng a x M H (%) = x 100% phương pháp bồi dần sử dụng thiết bị m bao tầng sôi để bào chế pellet nhân LPZ. Trong đó H: Hiệu suất bào chế pellet (%); ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP a: Hàm lượng dược chất trong pellet (%). NGHIÊN CỨU M: Khối lượng pellet thu được; m: Khối 1. Nguyên liệu và trang thiết bị. lượng dược chất ban đầu (g). * Nguyên liệu: LPZ đạt tiêu chuẩn - ịnh lượng LPZ trong pellet theo 2 Dược điển Mỹ (USP 33), hydroxypropyl phương pháp: methylcellulose E15 (HPMC), polyvinyl Phương pháp đo quang phổ tử ngoại pyrolidon K30 (PVP), polyvinyl alcol (PVA), (áp dụng cho pellet mới bào chế): bước dinatri hydrophosphat (Na2HPO4), trinatri sóng 283 nm, dung môi methanol, so phosphat (Na3PO4), magnesi carbonat sánh với mẫu chuẩn có nồng độ khoảng (MgCO3), natri carbonat (Na2CO3), natri 10 µg/ml. lauryl sulfat (NaLS), labrasol, cremophor, Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng lutrol, talc, pellet trơ (kích thước 710 - cao (áp dụng cho pellet theo dõi độ ổn 850 μm) đạt tiêu chuẩn dược dụng. Các định): cột Supelco Discovery C18 (15 cm dung môi, hoá chất khác đạt tiêu chuẩn x 4,6 mm; 5 µm), detector PDA 285 nm, phân tích. tốc độ dòng 1,0 ml/phút, thể tích tiêm 20 µl. * Trang thiết bị: hệ thống bao tầng sôi Pha động là hỗn hợp acetonitril - nước - Diosna ( ức), máy đo quang phổ UV - triethylamin (600:400:2,5). iều chỉnh pH VIS Hitachi U-1900 (Nhật), máy sắc ký 7,0 bằng axít phosphoric. Mẫu chuẩn có nồng độ LPZ khoảng 0,12 mg/ml. lỏng hiệu năng cao Shimadzu MQ220 (Nhật), hệ thống thử nghiệm hoà tan - ánh giá khả năng hòa tan dược Erweka DT600 ( ức), máy khuấy từ IKA chất từ pellet: thiết bị cánh khuấy, tốc độ RH (Mỹ), bơm nhu động Watson Marlow quay 75 vòng/phút. Môi trường thử: 900 323 (Anh) và các thiết bị thí nghiệm khác. ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ± 0,50C. Thời gian thử: 60 phút. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Mỗi cốc chứa lượng pellet tương ứng với - Bào chế pellet LPZ bằng phương khoảng 30 mg lansoprazol. o mật độ pháp bồi dần pellet trơ, sử dụng thiết bị quang ở bước sóng 283 nm có so sánh tầng sôi Diosna với các thông số kỹ thuật với mẫu chuẩn (n = 3). như sau: nhiệt độ khí vào 50oC, độ mở - ánh giá độ ổn định của pellet ở điều của cửa gió (Fan) 90%, tốc độ phun dịch 0 kiện thực (nhiệt độ 20 - 35 C, độ ẩm 40 - 4,8 - 6,6 ml/phút, áp suất khí phun 1,5 - 85%) và điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt độ 40 2oC, độ ẩm 75 5%) theo một số 14
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 chỉ tiêu: hình thức, độ ẩm, hàm lượng và điểm ban đầu. độ hòa tan dược chất từ pellet so với thời KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc dính tới quá trình bào chế và khả năng hòa tan LPZ. Bảng 1: Ảnh hưởng của tá dược dính HPMC, PVP, PVA đến hiệu suất và khả năng hòa tan LPZ. CÔNG THỨC (CT) CT 1 CT 2 CT 3 CT 4 CT 5 Loại tá dược dính HPMC PVP PVA HPMC:PVA (7:3) HPMC:PVA (8:2) Nồng độ tá dược dính (%) 5 5 5 5 5 Hiệu suất (%) 89,96 75,74 86,29 79,56 91,93 Hàm lượng (%) 9,18 7,92 8,68 8,57 9,14 Tỷ lệ (%) LPZ hòa tan 71,42 67,30 76,03 80,53 76,93 sau 60 phút Quá trình bồi Thuận lợi Khó khăn Khó khăn Khó khăn Thuận lợi Khi sử dụng PVP, quá trình bồi gặp nâng cao hiệu suất bào chế, độ hòa tan khó khăn, hiệu suất bào chế thấp và độ của LPZ và đảm bảo sự ổn định của quá hòa tan dược chất thấp nhất. CT dùng trình bồi, tiến hành phối hợp HPMC và HPMC cho hiệu suất cao nhất (89,96%), PVA làm tá dược dính. ộ hòa tan dược quá trình bồi thuận lợi, nhưng độ hòa tan chất từ CT4 (HPMC:PVA = 7:3) tăng > 80%, LPZ chỉ đạt 71,42%. CT dùng PVA cho nhưng hiệu suất bồi giảm (79,56%). hiệu suất bồi dần cao hơn so với CT dùng CT5 (HPMC:PVA = 8:2) cho hiệu suất PVP và thấp hơn CT dùng HPMC (86,29 bồi dần đạt > 90% và LPZ hòa tan được so với 89,96%). Tuy nhiên, độ hòa tan 76,93%. Do vậy, tỷ lệ HPMC:PVA = 8:2 LPZ đạt cao nhất (76,03%), đồng thời quá được lựa chọn cho các nghiên cứu trình bồi cũng gặp nhiều khó khăn. Nhằm tiếp theo. Bảng 2: Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính đến hiệu suất và khả năng hòa tan LPZ. CT CT 5 CT 6 CT 7 CT 8 CT 9 HPMC:PVA = 8:2 20 g 30 g 40 g 15 g 10 g Tỷ lệ tá dược dính:LPZ 1:1 1,5:1 2:1 0,75:1 0,5:1 Hiệu suất (%) 91,13 87,40 81,54 88,22 88,62 Hàm lượng (%) 9,14 8,48 7,81 9,32 9,21 15
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 % LPZ hòa tan sau 60 phút 76,93 76,95 78,19 82,19 83,22 Quá trình bồi Thuận lợi Thuận lợi Khó khăn Thuận lợi Thuận lợi Khi tỷ lệ tá dược dính so với dược chất 120 tăng từ 1:1 đến 2:1, độ nhớt của dịch bồi % còn lại % giải phóng ở đệm phosphat pH 6.8 dần tăng, gây khó khăn cho quá trình bào 100 chế và làm giảm hiệu suất bồi. Hơn nữa, 80 độ hòa tan LPZ không thay đổi rõ rệt (so sánh CT 5, 6 và 7), chỉ đạt < 80 %. 60 Nhưng khi giảm tỷ lệ tá dược dính: LPZ xuống còn 0,75:1 và 0,5:1, hiệu suất bồi 40 giảm nhưng vẫn đạt gần 90%, LPZ hòa 20 tan tăng lên đáng kể (> 80 %). Tỷ lệ tá dược dính: LPZ = 0,5:1 (CT 9) được lựa 0 chọn cho các nghiên cứu tiếp theo. 1 2 3.5 4 5 2. Ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm tới Biểu đồ 2: ộ ổn định và khả năng hòa độ ổn định và khả năng hòa tan LPZ. tan LPZ sau 2 tuần lão hóa cấp tốc với tỷ lệ Na2HPO4 thay đổi từ 1 - 5%. 120 % còn lại % giải phóng trong đệm phosphat pH 6.8 Theo Badawy và CS [3], tá dược kiềm 100 tạo vi môi trường để làm tăng độ hoà tan 80 của dược chất ít tan và làm tăng độ ổn 60 định của dược chất bền với pH cao. 40 Trong nghiên cứu này, các tá dược kiềm 20 khác nhau được sử dụng nhằm tăng độ 0 ổn định của LPZ. Với các loại tá dược Na2HPO4 Na3PO4 Na2CO3 MgCO3 kiềm khác nhau, độ ổn định và độ hòa tan Biểu đồ 1: ộ ổn định và khả năng hòa tan LPZ sau 2 tuần lão hóa cấp tốc với LPZ từ pellet khác nhau. Sau 2 tuần lão các tá dược kiềm khác nhau. hóa cấp tốc, CT chứa Na2HPO4 có độ hòa tan LPZ cao nhất (84,31%), đồng thời % LPZ còn lại đạt tỷ lệ cao (94,78%). Khi tăng tỷ lệ Na2HPO4, độ hòa tan LPZ thay đổi không đáng kể, đều đạt > 80%, tuy nhiên độ ổn định của pellet LPZ tăng rõ rệt, đạt cao nhất ở tỷ lệ Na2HPO4 là 5% trong công thức (% LPZ còn lại sau 2 tuần lão hóa cấp tốc 99,90%). Na2HPO4 8
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 với tỷ lệ 5% được lựa chọn cho nghiên Vì vậy, lutrol với tỷ lệ 7,5% so với LPZ cứu tiếp theo. được sử dụng làm tá dược trợ tan trong công thức bào chế. 3. Ảnh hƣởng của tá dƣợc trợ tan tới khả năng giải phóng LPZ. Từ kết quả nghiên cứu trên, công thức 100 có các thành phần sau được lựa chọn để bào chế pellet nhân chứa LPZ: lansoprazol, 80 HPMC, PVA, dinatri hydrophosphat, lutrol, NaLS talc. Các thành phần trên được hòa tan 60 Lutrol Labrasol và phân tán trong dung môi thích hợp. 40 Cremophor Sau đó, bồi dần pellet trơ bằng thiết bị % LPZ giải phóng LPZgiải % bao tầng sôi. 20 0 0' 5' 10' 15' 22' 30' 45' 60' 4. Kết quả theo dõi độ ổn định của Thời gian (phút) pellet nhân chứa LPZ. Hình 1: ồ thị LPZ hòa tan với các tá dược Pellet nhân chứa lansoprazol được trợ tan khác nhau (5 % so với LPZ). theo dõi ở điều kiện thực và lão hóa cấp 100 tốc trong 8 tuần. Sau khoảng thời gian trên, 80 pellet vẫn ổn định về hình thức (cầu, đều), độ ẩm (< 5%), hàm lượng và khả năng 60 5 % 7,5 % giải phóng dược chất. 10 % 40 % LPZ% giải phóng 100 20 80 0 0' 5' 10' 15' 22' 30' 45' 60' Thời điểm đầu 60 Thời gian (phút) 8 tuần điều kiện lão hóa 8 tuần điều kiện thực 40 Hình 2: ồ thị LPZ hòa tan với tỷ lệ lutrol % LPZ giải phóng LPZgiải % thay đổi (so với LPZ). 20 Với các tá dược trợ tan khác nhau, độ 0 0' 5' 10' 15' 22' 30' 45' 60' hòa tan LPZ từ CT chứa lutrol cao nhất Thời gian (phút) (86,01%). Do lutrol là tá dược hút ẩm rất thấp và ổn định trong các dạng bào chế Hình 3: ồ thị hòa tan LPZ từ các mẫu pellet theo dõi độ ổn định. nên được lựa chọn cho nghiên cứu khảo sát tiếp. Với tỷ lệ lutrol trong CT pellet là 7,5% và 10% so với LPZ, độ hòa tan LPZ tương đương (khoảng 90%) (h×nh 2). 17
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 định sau 8 tuần bảo quản ở điều kiện thực và lão hóa cấp tốc. TÀI LIỆU THAM KHẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ môn Bào chế. Một số chuyên đề về bào chế hiện đại. Tài liệu đào tạo sau đại học. Trường ại học Dược Hà Nội, 2005. 2. Lương Quang Anh, Nguyễn Ngọc Chiến, Nguyễn Đăng Hòa. Nghiên cứu bào chế lansoprazol dạng pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu. Tạp chí Y - Dược học Quân sự. 2013, 6, tr.15-19. 3. Badawy S.F et al. Microenvironmental pH Hình 4: Ảnh chụp pellet LPZ. modulation in solid dosage forms. J Pharm Sci. 2007, 96 (5), pp.948-959. 4. Horn J.R et al. Similarities and differences among delayed release proton-pump inhibitor formulations. Aliment Pharmacol Ther. 2005, 22, pp.20-24. 5. Pachabhai D et al. Formulation and evaluation of lansoprazole enteric coated pellets. Int. J Pharm World Res. 2012, 3 (2), pp.1-19. 6. Rahman M.A et al. Recent advances in pelletization technique for oral drug delivery: a review. Current Drug Dev. 2009, 6 (1), pp.122-129. Hình 5: Ảnh SEM mặt cắt ngang pellet LPZ. KẾT LUẬN Nghiên cứu đã bào chế thành công pellet nhân chứa lansoprazol bằng phương pháp bồi dần, sử dụng thiết bị tầng sôi với tá dược dính là hỗn hợp HPMC:PVA (8:2), tá dược kiềm là dinatri hydrophosphat, tá dược trợ tan lutrol. Pellet bào chế ổn 18
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ PHỤ TRƢƠNG 2014 19