Nghiên cứu bào chế lansoprazol dạng viên bằng phương pháp đùn tạo cầu

Nội dung text: Nghiên cứu bào chế lansoprazol dạng viên bằng phương pháp đùn tạo cầu

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LANSOPRAZOL DẠNG VIÊN BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU Lương Quang Anh*; Nguyễn Ngọc Chiến**; Nguyễn Đăng Hoà** TÓM TẮT Nghiên cứu nhằm xây dựng công thức bào chế viên lansoprazol (LPZ) bằng phương pháp đùn tạo cầu ở quy mô phòng thí nghiệm. Kết quả nghiên cứu đã khảo sát được ảnh hưởng của tá dược trợ tan, tá dược siêu rã và tá dược kiềm tới độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Viên LPZ bào chế đạt độ ổn định sau 4 tuần ở điều kiện thực và 2 tuần ở điều kiện lão hoá cấp tốc. * Từ khãa: Phương pháp đùn tạo cầu; Lansoprazol dạng viên; Bào chế. STUDY ON FORMULATION OF LANSOPRAZOLE PELLETS BY METHOD OF EXTRUSION AND SPHERONIZATION SUMMARY The aim of this study was to formulate lansoprazole pellets using extrusion and spheronization method in laboratory. The influences of solubilizing agents, superdisintegrants, inorganic basic salts on the stability and dissolution of pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were studied. The lansoprazole pellets were stable for 4 weeks at room temperature and 2 weeks at 40oC 2 with relative humidity of 75 5%. * Key words: Extrusion - spheronization; Pellet lansoprazole; Formulation. ®ÆT VÊN ®Ò dược của LPZ chủ yếu là dạng nang cứng chứa viên bao tan ở ruột và đều phải nhập Nhóm thuốc ức chế bơm proton được ngoại. Trong quá trình bào chế viên bao tan sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày ở ruột, giai đoạn bào chế viên nhân đóng tá tràng, trong đó LPZ là thuốc có sinh khả vai trò quan trọng, liên quan trực tiếp đến dụng cao nhất [3]. Tuy nhiên, LPZ là chất chất lượng của chế phẩm. Do đó, chúng tôi rất ít tan, dễ bị phân huỷ bởi axít dịch vị, thực hiện nghiên cứu này nhằm: Xây dựng đồng thời nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, được công thức bào chế viên LPZ bằng ánh sáng nên gặp nhiều khó khăn trong quá phương pháp đùn tạo cầu ở quy mô phòng trình bào chế [1, 2, 5]. Hiện nay, các biệt thí nghiệm. * Viện Bỏng Lê Hữu Trác ** Trường Đại học Dược Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com) Ngày nhận bài: 26/4/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 17/6/2013 Ngày bài báo được đăng: 20/6/2013 1
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP - Định lượng LPZ trong viên theo 2 phương NGHIÊN CỨU pháp: 1. Nguyên liệu và trang thiết bị. Phương pháp quang phổ hấp thụ tia tử ngoại (áp dụng cho viên mới bào chế): đo ở * Nguyên liệu: bước sóng 283 nm, dung môi là methanol. - LPZ đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 33), So sánh với mẫu chuẩn có nồng độ khoảng avicel PH 101, lactose, hydroxypropylmethylcellulose 10 µg/ml. (HPMC E15), labrasol, cremophor, lutrol, natri Phương pháp HPLC (áp dụng cho viên lauryl sulfat, natri starch glycolat (SSG), dinatri theo dõi độ ổn định): cột Supelco Discovery hydrophosphat (Na2HPO4.12H2O), talc đạt tiêu chuẩn dược dụng. Các hoá chất khác C18 (15 cm x 4,6 mm; 5 µm), detector PDA đạt tiêu chuẩn phân tích. 285 nm, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, thể tích tiêm 20 µl. Pha động là hỗn hợp acetonitril - * Trang thiết bị: nước - triethylamin (600:400:2,5). Điều chỉnh - Máy đùn tạo cầu QZ - 350 (Trung Quốc). pH 7,0 bằng axít phosphoric. Mẫu chuẩn có - Máy đo quang phổ UV - VIS Hitachi n ồ ng độ khoảng 0,12 mg/ml. U-1900 (Nhật). - Đánh giá khả năng giải phóng LPZ - Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) từ viên: thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay Shimadzu (Nhật). 75 vòng/phút. Môi trường thử: 900 ml dung - Hệ thống thử nghiệm hoà tan ERWEKA dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ± (Đức). 0,50C, thời gian thử: 60 phút. Mỗi cốc chứa - Các thiết bị thí nghiệm khác. lượng viên tương ứng với khoảng 30 mg LPZ. Đo độ hấp thụ ở bước sóng 283 nm 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. và so sánh với mẫu chuẩn (n = 3). - Khảo sát sự tương hợp giữa dược chất - Đánh giá độ ổn định của viên ở điều và tá dược: trộn đều LPZ và mỗi loại tá kiện thực (nhiệt độ 20 - 350C, độ ẩm 40 - dược đem khảo sát theo tỷ lệ dược chất:tá 85%) và điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt độ dược là 1:1,5 (với tá dược độn, rã) hoặc 40 20C, độ ẩm 75% 5%). Theo dõi các 1:0,25 (với các loại tá dược khác). Cho vào mẫu viên dựa trên một số chỉ tiêu: hình thức, ống nghiệm thủy tinh trung tính sạch, khô, độ ẩm, hàm lượng và độ hòa tan dược chất nút kín, bảo quản ở điều kiện thực (nhiệt độ từ viên so với thời điểm ban đầu. 20 - 350C, độ ẩm 40 - 85%) và điều kiện lão hoá (nhiệt độ 40 2oC, độ ẩm 75 5%) trong KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ 4 tuần. Sau các khoảng thời gian trên, quan BÀN LUẬN sát khối bột và định lượng LPZ bằng phương pháp HPLC. So sánh với mẫu đối chiếu chỉ 1. Kết quả khảo sát sự tƣơng hợp chứa LPZ trong cùng điều kiện. giữa dƣợc chất và tá dƣợc. - Bào chế viên LPZ bằng phương pháp Qua nghiên cứu tiền công thức với mục đùn tạo cầu với các thông số: mắt sàng 1 mm, đích khảo sát sơ bộ sự tương hợp giữa thời gian ủ 45 phút, tốc độ đùn 25 vòng/phút, dược chất và tá dược nhận thấy: LPZ không tốc độ vo 400 vòng/phút, thời gian vo 15 phút. tương kỵ với hầu hết các tá dược dùng làm Sau đó, sấy ở nhiệt độ 500C cho đến khi độ nguyên liệu trong nghiên cứu ở cả hai điều ẩm viên đạt < 5%. Rây lấy viên có đường kiện thực và lão hoá cấp tốc sau 4 tuần kính từ 0,85 - 1,0 mm. Khối lượng mỗi mẻ theo dõi. Chỉ có labrasol và cremophor (tá bào chế là 50 g. dược trợ tan) có biểu hiện tương kỵ với 2
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 LPZ trong điều kiện lão hoá. Nhằm mục carbonat [1], natri carbonat [2]. Các tá dược đích khảo sát độ ổn định của LPZ với hai tá kiềm vô cơ này có tác dụng làm tăng độ tan dược trên trong điều kiện có mặt tá dược của LPZ thông qua cơ chế tạo vi môi trường. kiềm là Na2HPO4 (là thành phần sẽ được Ngoài ra, chúng còn có ưu điểm là dễ kiếm thêm vào nhằm tăng độ ổn định của LPZ và giá thành thấp. trong công thức bào chế), chúng tôi tiến 2. Kết quả nghiên cứu bào chế viên LPZ. hành thử lão hoá cấp tốc sau 4 tuần đối với các mẫu có: tá dược kiềm:labrasol (hoặc * Ảnh hưởng của tá dược trợ tan tới khả cremophor) với tỷ lệ 1:0,5:0,25. năng giải phóng LPZ: Qua nghiên cứu khảo sát ban đầu, Bảng 1: Hàm lượng LPZ trong các mẫu chúng tôi đã lựa chọn các thành phần trong thử tương kỵ sau 4 tuần (n = 3). công thức bào chế viên LPZ gồm LPZ, tá ĐIỀU HÀM dược kiềm (Na2HPO4.12H2O), tá dược siêu MẪU THÀNH PHẦN KIỆN LƯỢNG rã (SSG), avicel, talc và lactose. Tiến hành TRUNG THỬ bào chế các mẫu viên với tá dược trợ tan BÌNH (%) khác nhau, bao gồm labrasol, cremophor, lutrol 1 LPZ:labrasol (1:0,25) Thực 100,97 và natri lauryl sulfat. Thay đổi tỷ lệ tá dược 2 LPZ:labrasol (1:0,25) Lão hoá 63,11 trợ tan trong công thức từ 5%, 7% tới 10%, cấp tốc sử dụng tá dược dính là HPMC E15 nồng 3 LPZ:labrasol: Lão hoá 93,51 độ 6% pha trong đệm phosphat pH 6,8. kiềm (1:0,25:0,5) cấp tốc 100 4 LPZ:cremophor Thực 100,12 (1:0,25) 80 5 LPZ:cremophor Lão hoá 79,27 Lab (1:0,25) cấp tốc 60 Cre 6 LPZ:cremophor: Lão hoá 95,76 Lu kiềm (1:0,25:0,5) cấp tốc 40 NaLS % LPZ gi¶i phãng %gi¶i LPZ Hàm lượng LPZ ở các mẫu có labrasol và phóng LPZgiải % 20 cremophor giảm nhanh sau 4 tuần thử lão hoá so với khi thử ở điều kiện thực (63,11% 0 so với 100,97%; 79,27% so với 100,12% 5 7 10 Nång ®é t¸ d•îc trî tan (%) tương ứng với labrasol và cremophor). Tuy Nồng độ tá dược trợ tan (%) (Ghi chú: Lab: Labrasol Cre: Cremophor nhiên, khi cho thêm tá dược kiềm vào mẫu Lu : Lutrol NaLS: Natri lauryl sulfat) thử lão hoá thì độ ổn định của LPZ tăng lên rõ rệt ở cả hai mẫu (hàm lượng LPZ sau Hình 1: Ảnh hưởng của các tá dược trợ tan 4 tuần thử lão hoá cấp tốc với mẫu chứa tới khả năng giải phóng LPZ. labrasol và cremophor lần lượt là 93,51% Khi tăng lượng tá dược trợ tan trong và 95,76%). Kết quả khảo sát này cho thấy: công thức, khả năng giải phóng LPZ tăng. cần có tá dược kiềm với tỷ lệ phù hợp để Tuy nhiên, ở nồng độ tá dược trợ tan 5% và làm tăng độ ổn định của LPZ trong dạng 7%, LPZ giải phóng tương đối thấp. Với nồng bào chế. Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng dinatri hydrophosphat, một số tác giả khác độ tá dược trợ tan 10%, tỷ lệ LPZ giải phóng sử dụng các muối carbonat như magnesi sau 60 phút trong môi trường đệm phosphat 3
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 pH 6,8 theo thứ tự lutrol và labrasol > natri siêu rã là natri starch glycolat (SSG) với lauryl sulfat > cremophor. Trong đó, công tỷ lệ 5% cho nghiên cứu tiếp theo. thức sử dụng lutrol và labrasol có tỷ lệ giải * Ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm tới phóng LPZ tương đương nhau (78,93% so độ ổn định và khả năng giải phóng LPZ: với 78,44%). Căn cứ vào kết quả thử tương LPZ có độ ổn định kém nên dinatri hợp giữa LPZ và tá dược, chúng tôi chọn hydrophosphat (Na2HPO4.12H2O) là tá dược lutrol để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo, kiềm được thêm vào để làm tăng độ ổn định của LPZ trong quá trình bào chế. vì lutrol không có tương tác với LPZ và là tá Ngoài ra, tá dược kiềm còn có vai trò tạo vi dược ổn định trong các dạng bào chế. môi trường làm tăng khả năng giải phóng * Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã đối với PLZ có độ hoà tan rất thấp như LPZ. tới khả năng giải phóng LPZ: Vì vậy, chúng tôi khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm tới khả năng giải phóng Lựa chọn tá dược trợ tan lutrol với tỷ lệ dược chất và độ ổn định của viên bào chế 10% trong công thức để tiếp tục khảo sát được. Kết quả nghiên cứu ¶nh h•ëng của ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã đến tá dược kiềm đến khả năng giải phóng LPZ khả năng giải phóng LPZ. Thay đổi nồng độ ra khỏi viên được trình bày ở hình 3. SSG từ 5%, 6% đến 7%. 100 100 80 i phóng 6% 80 ả 60 8% i phóng 40 ả 60 10% SSG 6% gi % LPZ ệ l ỷ % LPZ giải phóng LPZgiải % SSG 6% T 20 40 % LPZ gi ệ l 0 ỷ T 20 5 10 15 22 30 45 60 90 5 10 15 22 30 45 60 90 ThờiThêi gian gian (phút) (phót) 0 Thời gian (phút) Hình 3: Ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm Hình 2: Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu tới khả năng giải phóng LPZ. rã tới khả năng giải phóng LPZ. Tỷ lệ LPZ giải phóng không tỷ lệ thuận Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ lệ SSG, với lượng tá dược kiềm trong công thức, không làm tăng khả năng giải phóng LPZ. đạt cao nhất (81,37%) ở mẫu chứa tá dược Ở công thức có 7% SSG, mặc dù sau 5 phút đã giải phóng được 64,3%, nhưng sau 60 phút kiềm với tỷ lệ 8%, trong khi đó, với lượng thì LPZ chỉ giải phóng được 76,68%. Với 2 tá dược kiềm 6% và 10%, LPZ giải phóng công thức 5% và 6% SSG, tỷ lệ LPZ giải thấp hơn (79,26% và 78,93%). Điều này phóng sau 60 phút gần tương đương nhau cho thấy khả năng tạo vi môi trường để (78,93% và 77,54%). Do đó, sử dụng tá dược làm tăng độ hòa tan của LPZ ít tan không 4
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 phụ thuộc vào tỷ lệ lượng tá dược kiềm Hình 4: Độ hòa tan LPZ sau 4 tuần bảo quản được sử dụng. ở điều kiện thực của công thức lựa chọn. Tỷ lệ giải phóng LPZ ở điều kiện lão hóa Sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện thực, viên LPZ công thức cuối ổn định về hình thức (cầu, cấp tốc sau 2 tuần không thay đổi so với đều), độ ẩm (< 5%), hàm lượng và tỷ lệ giải điều kiện ban đầu ở các mẫu viên thay đổi phóng dược chất so với thời điểm ban đầu. tỷ lệ tá dược kiềm. KÕT LUËN Chúng tôi đã bào chế được viên LPZ 100 bằng phương pháp đùn tạo cầu với tá dược 6% trợ tan là lutrol (10%), tá dược kiềm là dinatri ng ã 80 8% hydrophosphat (8%) và tá dược siêu rã là i ph ả natri starch glycolat (5%). Viên LPZ ổn định 60 10% sau 2 tuần ở điều kiện lão hoá cấp tốc và 4 tuần ở điều kiện thực. (%) LPZ gi(%) LPZ 40 TµI LIÖU THAM KH¶O ệ l ỷ T 1. Deshpande JV et al. Enteric coated stable 20 oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same. United 5 10 15 22 30 45 60 90 0 states patent 20040028737, 2004. Thời gian (phút) 2. He W et al. Influences of sodium carbonate Hình 4: Độ hoà tan LPZ từ các viên có tỷ lệ on physicochemical properties of lansoprazole in tá dược khác nhau sau 2 tuần bảo quản ở designed multiple coating pellets. AAPS Pharm điều kiện lão hóa cấp tốc. Sci Tech. 2010, 11 (3), pp.1287-1293. 3. Horn JR, Howden CW. Similarities and Từ các kết quả trên, chúng tôi thấy công differences among delayed release proton-pump thức được lựa chọn để bào chế viên LPZ inhibitor formulations. Aliment Pharmacol Ther. 2005, 22, pp.20-24. bằng phương pháp đùn tạo cầu có thành phần 4. Lavanya K, Senthil V, Rathi V. Pelletization như sau: lansoprazol, dinatri hydrophosphat, technology: a quick review. Int. J. Pharm Sci Res. lutrol, natri starch glycolat, avicel PH101, 2011, 2 (6), pp.1337-1355. talc, lactose. Sử dụng dung dịch HPMC E15 5. Pasic M et al. Study to design stable lansoprazole pellets. The University of Basel, Swisszerland. 2008. 6% pha trong đệm phosphat pH 6,8 làm tá 6. The United States Pharmacopoeia XXXIII. 2010. dược dính. 100 80 ng ã 60 i ph i Ban đầu ả 40 4 tuần PZ gi % LPZ giải phóng giải LPZ % % L 20 0 5 10 15 22 30 45 60 90 Thời gian (phút) 5
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2013 6