Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp bốc hơi dung môi

Nội dung text: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp bốc hơi dung môi

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP BỐC HƠI DUNG MÔI Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch* TÓM TẮT Mục tiêu: bào chế được hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin (LOR) bằng phương pháp bốc hơi dung môi để làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Phương pháp: nghiên cứu ứng dụng phương pháp bốc hơi dung môi và khảo sát ảnh hưởng của PEG 4.000, PEG 6.000 và PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau đến độ tan của LOR từ HPTR. Kết quả: bằng phương pháp bốc hơi dung môi, cùng ở tỷ lệ 1:10 (LOR: chất mang), độ tan của LOR từ HPTR với PEG 4.000, PEG 6.000, PVP K30 tăng lần lượt gấp 2,2 lần; 2,5 lần và 3,4 lần so với độ tan của LOR ở dạng nguyên liệu. Kết luận: có thể sử dụng PVP K30 với tỷ lệ 1:10 làm chất mang để bào chế HPTR chứa LOR bằng phương pháp bốc hơi dung môi. * Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Phương pháp bốc hơi dung môi; PVP K30. Study on Preparation of Loratadine Solid Dispersions by the Solvent Evaporation Method Summary Objectives: To formulate solid dispersions which would increase solubility and enhance bioavailability of loratadine (LOR). Methods: In the study, solid dispersions were prepared by solvent evaporation method and the effect of PEG 4,000; PEG 6,000 and PVP K30 with different carrier ratios to the solubility of LOR from solid dispersions was investigated. Results: The solvent evaporation method using PEG 4,000; PEG 6,000; PVP K30 as carrier (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 2.2 times; 2.5 times and 3.3 times as much as pure LOR, respectively. Conclusion: PVP K30 as carrier with 1:10 ratio can be used to prepare solid dispersions of LOR by the solvent evaporation method. * Key words: Loratadine; Solid dispersions; Solvent evaporation method; PVP K30. ĐẶT VẤN ĐỀ là yếu tố quan trọng, ảnh hưởng đến sinh khả dụng, đặc biệt đối với các dược chất Theo quan điểm của sinh dược học và khó tan trong nước hoặc trong trường dược động học, sinh khả dụng của thuốc hợp tốc độ hấp thu của thuốc vào hệ phụ thuộc vào yếu tố dược học và sinh lý thống tuần hoàn lớn hơn tốc độ giải học. Tốc độ và mức độ tan của dược chất phóng của dược chất từ dạng thuốc. Vì vậy, * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan29591@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/08/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 16/12/2015 Ngày bài báo được đăng: 28/12/2015 69
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 muốn làm tăng sinh khả dụng, cần phải PVP K30 Trung Quốc BP 2003 làm tăng tốc độ và mức độ tan của dược Methanol Trung Quốc TKHH chất. LOR là dược chất thuộc nhóm kháng Nước cất Việt Nam DĐVN IV histamin thế hệ thứ 2, được sử dụng để KH2PO4 Trung Quốc TCCS điều trị dị ứng, ngứa, nổi mề đay. Nhưng NaOH Trung Quốc TCCS dược chất này hầu như không tan trong nước nên sinh khả dụng thấp [1]. Có nhiều * Thiết bị: phương pháp làm tăng độ tan của dược - Máy thử độ hòa tan SR8 plus (Handson chất ít tan trong nước. Trong đó phương Research, Mỹ). pháp bào chế HPTR bằng phương pháp - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS bốc hơi dung môi đang được nghiên cứu Spectro UVD 2960 (Mỹ). và ứng dụng. Vì phương pháp này làm - Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc). tăng độ tan của dược chất [2, 4], đồng - Máy siêu âm Elma S100H (Đức). thời tránh được dược chất phân hủy do - Máy đo pH Meller Toledo (Thụy Sỹ). nhiệt độ trong quá trình bào chế [8, 9]. Đối với LOR, một số tác giả trên thế giới - Cân phân tích Meller Toledo có độ chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ). nghiên cứu HPTR bằng phương pháp bốc hơi dung môi với chất mang là polyvinyl - Cân kỹ thuật Satorius độ chính xác pyrolidon (PVP-K30) và mang lại hiệu quả 0,01 g (Đức). tốt [5]. Để làm tăng độ tan và sinh khả - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu dụng của LOR, bên cạnh phương pháp bào chuẩn phân tích và bào chế. chế HPTR bằng phương pháp tạo hỗn 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. hợp vật lý với ure và phương pháp đun * Phương pháp bào chế: bào chế HPTR chảy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chứa LOR theo phương pháp bốc hơi chế HPTR chứa LOR bằng phương pháp dung môi, cụ thể: bốc hơi dung môi, nhằm làm tăng độ tan - Cân khoảng 2,00 g LOR và chất mang của LOR so với hai phương pháp trên. (PVP K30, PEG 4.000, PEG 6.000) theo tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 (LOR: chất mang). NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - H a tan LOR và chất mang trong 100 ml methanol trên máy khuấy cho tới 1. Nguyên vật liệu và thiết bị. khi thu dung dịch đồng nhất. * Nguyên liệu và hóa chất: - Nâng nhiệt độ của máy khuấy lên Bảng 1: 60 - 70oC. Bốc hơi methanol hoàn toàn Ngu ên iệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn đến khi thu được khối dẻo. Viện Kiểm DĐVN IV - hàm - Sấy khô hỗn hợp trên trong tủ sấy ở LOR chuẩn nghiệm TW lượng: 99,16% nhiệt độ 40 - 500C cho tới khi độ ẩm < 1%. LOR Ấn Độ USP 30 Để hỗn hợp ổn định trong bình hút ẩm PEG 6.000 Đức USP 23 trong 24 giờ. PEG 4.000 Đức USP 23 - Nghiền nhỏ và rây qua rây 0,315 mm. 70
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: tính, tiến hành phương pháp thêm chuẩn. - Định lượng LOR: một số tác giả [4, 6] Mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat sử dụng phương pháp HPLC để định lượng (pH = 6,8). LOR trong các chế phẩm. Trong nghiên - Nồng độ LOR chưa hiệu chỉnh ở lần cứu này, chúng tôi áp dụng phương pháp hút thứ n ( ) tính theo công thức sau: quang phổ hấp thụ tử ngoại [5] để định lượng nồng độ LOR trong môi trường hòa tan tại bước sóng cực đại 247 nm. Trong đó: - Phương pháp đánh giá độ hòa tan + , : mật độ quang của dung dịch của LOR: thử và dung dịch chuẩn. Xác định tốc độ hòa tan của LOR từ các mẫu nghiên cứu theo phương pháp + : nồng độ dung dịch chuẩn (mcg/ml). của Fernando Frizona và CS [3] với điều + : độ pha loãng. kiện thử như sau: - Nồng độ LOR sau khi hiệu chỉnh trong + Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu cánh mẫu ở lần hút thứ n ( ) được tính theo khuấy. công thức: + Tốc độ khuấy: 75 vòng/phút. + Nhiệt độ: 37 ± 10C. Trong đó: + Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat (pH = 6,8). + : nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (mcg/ml). - Thời điểm lấy mẫu: 5, 10, 15, 30, 60, 120 và 180 phút. + : nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ - Tiến hành: cân chính xác 10,0 mg n - 1 (mcg/ml). LOR nguyên liệu và lượng HPTR tương + : nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần đương với 10,0 mg LOR vào trong cốc hút thứ n (mcg/ml). thử chứa 900 ml môi trường (dung dịch + V: thể tích dung dịch đã hút (V = 10 ml). đệm phosphat pH = 6,8) để nghiên cứu +. : thể tích môi trường hòa tan độ hòa tan. Sau 5, 10, 15, 30, 60, 120 và 180 phút, hút chính xác 10 ml dung dịch ( = 900 ml). thử, lọc. Bổ sung trở lại 10 ml môi trường - Tỷ lệ (%) LOR hòa tan tại thời điểm t mới. Trường hợp nếu dung dịch thử có được tính theo công thức: nồng độ lớn, nằm ngoài khoảng tuyến Tỷ lệ ( tính, tiến hành pha loãng dung dịch thử Trong đó: với dung dịch đệm phosphat (pH = 6,8) để có nồng độ thích hợp, tiến hành đo + : nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n mật độ quang (D) ở bước sóng 247 nm. (mcg/ml). Trường hợp nếu dung dịch thử có nồng + m: hàm lượng LOR trong mẫu (mg). độ thấp, nằm ngoài khoảng nồng độ tuyến + V: 900 ml môi trường hoà tan. 71
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả nghiên cứu ào chế HPTR ằng phƣơng pháp ốc hơi dung môi với chất mang là PEG 4.000 và PEG 6.000. HPTR chứa LOR với chất mang PEG 4.000 và PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ HPTR này được trình bày trong bảng 2, bảng 3 và hình 1, hình 2. Bảng 2: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan theo thời gian từ HPTR với PEG 4.000 bằng phương pháp bốc hơi dung môi (n = 6, X ± SD). Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian Tỷ lệ (LOR: PEG 4.000) (ph t) 1:1 1:3 1:5 1:10 5 7,59 ± 0,16 12,59 ± 0,49 15,45 ± 0,55 17,99 ± 0,76 20,98 ± 1,07 10 8,33 ± 0,22 13,84 ± 0,65 15,65 ± 0,66 18,42 ± 0,89 21,34 ± 0,91 15 9,22 ± 0,35 14,27 ± 0,57 15,89 ± 0,79 19,76 ± 0,95 22,62 ± 1,13 30 10,29 ± 0,28 14,87 ± 0,56 16,33 ± 0,77 19,08 ± 1,03 23,62 ± 1,27 60 10,51 ± 0,41 15,71 ± 0,73 16,80 ± 0,85 20,44 ± 1,18 24,98 ± 1,32 120 11,39 ± 0,47 16,47 ± 0,86 18,17 ± 0,94 20,89 ± 1,21 25,32 ± 1,39 180 12,92 ± 0,50 17,11 ± 0,98 19,23 ± 1,07 21,24 ± 1,36 28,40 ± 1,51 Bảng 3: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan theo thời gian từ HPTR với PEG 6.000 bằng phương pháp bốc hơi dung môi (n = 6, X ± SD). Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian Tỷ lệ (LOR: PEG 6.000) (ph t) 1:1 1:3 1:5 1:10 5 7,59 ± 0,16 14,35 ± 0,62 16,59 ± 0,89 20,70 ± 1,10 28,38 ± 1,29 10 8,33 ± 0,22 14,98 ± 0,73 17,52 ± 0,76 21,35 ± 0,89 29,02 ± 1,08 15 9,22 ± 0,35 15,86 ± 0,94 17,91 ± 0,99 21,78 ± 1,13 29,07 ± 1,42 30 10,29 ± 0,28 16,13 ± 0,91 18,59 ± 1,01 22,64 ± 1,33 29,38 ± 1,76 60 10,51 ± 0,41 17,20 ± 1,05 19,23 ± 1,18 24,46 ± 1,51 30,75 ± 1,40 120 11,39 ± 0,47 17,61 ± 1,12 21,94 ± 1,37 26,52 ± 1,86 31,54 ± 1,97 180 12,92 ± 0,50 18,28 ±1,34 23,75 ± 1,52 28,32 ± 2,09 32,05 ± 2,12 72
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 60 50 40 Nguyên liệu 30 Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 LOR hòa tan (%) 20 ệ Tỷ lệ 1:5 l ỷ Tỷ lệ 1:10 T 10 0 0 5 10 15 30 60 120 180 Thời gian (phút) Hình 1: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) LOR h a tan theo thời gian từ HPTR với PEG 4.000 bằng phương pháp bốc hơi dung môi. 60 50 40 Nguyên liệu 30 Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 LOR hòa tan (%) 20 Tỷ lệ 1:5 ệ l ỷ Tỷ lệ 1:10 T 10 0 0 5 10 15 30 60 120 180 Thời gian (phút) Hình 2: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) LOR h a tan theo thời gian từ HPTR với PEG 6.000 bằng phương pháp bốc hơi dung môi. - Kết quả ở bảng 2, bảng 3 và hình 1, bằng phương pháp bốc hơi dung môi. hình 2 cho thấy: độ tan của LOR được cải Tại thời điểm 120 phút, độ tan của LOR thiện rõ rệt so với độ tan của LOR ở dạng trong HPTR với chất mang PEG 6.000 ở nguyên liệu khi bào chế HPTR của LOR tỷ lệ 1:1 tăng 1,5 lần so với độ tan của với chất mang là PEG 4.000 và PEG 6.000 LOR ở dạng nguyên liệu và tăng 2,3 lần ở 73
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 tỷ lệ 1:5. Kết quả này hoàn toàn phù hợp - Với cùng một tỷ lệ, bản chất của chất với nghiên cứu trước của Suresh Bandari mang cũng ảnh hưởng đến khả năng và CS [7]: PEG 4.000 và PEG 6.000 đều tăng độ tan của LOR. Kết quả cho thấy: có khả năng cải thiện độ hòa tan của LOR. khi sử dụng chất mang PEG 6.000, khả Theo kết quả nghiên cứu của các tác giả năng h a tan của LOR cao hơn khi sử trên, HPTR với chất mang PEG 6.000 tại dụng PEG 4.000. thời điểm 120 phút, tỷ lệ 1:1, độ hòa tan của LOR tăng 1,7 lần và với tỷ lệ 1:5 tăng 2. Kết quả nghiên cứu ào chế HPTR 2,5 lần so với độ tan của LOR ở dạng bằng phƣơng pháp ốc hơi dung môi nguyên liệu. với chất mang là PVP K30. - Mức độ và tốc độ h a tan tăng tỷ lệ HPTR chứa LOR với chất mang PVP với lượng PEG. Tốc độ hòa tan của LOR K30 ở tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 được bào ở tỷ lệ 1:10 tăng hơn so với các tỷ lệ khác. chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Có thể, tỷ lệ PEG tăng làm tăng khả năng phân tán của LOR trong môi trường phân Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ tán. Từ đó, làm tăng diện tích bề mặt tiếp các HPTR này được trình bày trong bảng 4 xúc của LOR với môi trường hòa tan. và hình 3. Bảng 4: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan theo thời gian từ HPTR với PVP K30 bằng phương pháp bốc hơi dung môi (n = 6, X ± SD). Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Thời gian Tỷ lệ (LOR:PVP K30) (ph t) 1:1 1:3 1:5 1:10 5 7,59 ± 0,16 15,58 ± 0,66 24,29 ± 0,94 29,66 ± 1,01 33,36 ± 0,93 10 8,33 ± 0,22 16,05 ± 0,55 24,78 ± 1,07 29,56 ± 1,25 34,58 ± 0,86 15 9,22 ± 0,35 18,44 ± 0,77 25,87 ± 1,12 30,21 ± 1,04 36,04 ± 1,15 30 10,29 ± 0,28 20,32 ± 1,09 26,75 ± 1,27 31,31 ± 1,49 37,81 ± 1,33 60 10,51 ± 0,41 21,44 ± 0,89 27,21 ± 1,28 33,09 ± 1,56 40,44 ± 1,96 120 11,39 ± 0,47 22,55 ± 1,12 27,85 ± 1,36 35,23 ± 1,74 42,52 ± 1,79 180 12,92 ± 0,50 23,02 ± 1,23 28,76 ± 1,41 36,39 ± 1,96 44,25 ± 2,01 74
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 60 50 40 Nguyên liệu 30 Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 LOR hòa tan (%) 20 Tỷ lệ 1:5 ệ l ỷ Tỷ lệ 1:10 T 10 0 0 5 10 15 30 60 120 180 Thời gian (phút) Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) LOR h a tan theo thời gian từ HPTR với PVP K30 bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Từ kết quả ở bảng 4 và hình 3, chúng gặp nhiều khó khăn, do dung môi bay hơi tôi thấy: với chất mang là PVP K30, độ chậm, dung dịch có độ nhớt cao. Vì vậy, hòa tan của LOR trong HPTR với các HPTR khó khô và khó nghiền mịn, dễ bị tỷ lệ chất mang khác nhau đều được hút ẩm trong quá trình bảo quản. cải thiện so với độ tan của LOR ở dạng So với HPTR sử dụng chất mang là nguyên liệu. Độ hòa tan của LOR tăng PEG 4.000, PEG 6.000, HPTR với chất khi tăng tỷ lệ chất mang PVP K30 trong mang là PVP K30 đã cải thiện rõ rệt độ HPTR. Sau 180 phút, ở tỷ lệ 1:1, LOR hòa tan của LOR. Sau 180 phút cùng tỷ lệ được hòa tan 23,02%. Với tỷ lệ 1:10, độ 1:10, LOR trong HPTR với chất mang là hòa tan tại cùng thời điểm đó là 44,25%. PEG 4.000, độ h a tan tăng gấp 2,2 lần Sau khi bào chế HPTR với chất mang là so với dạng nguyên liệu, với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10, tại thời điểm 180 phút, độ hòa tan của LOR tăng gấp 3,4 lần so PEG 6.000, độ h a tan tăng 2,5 lần và với độ hòa tan của LOR ở dạng nguyên tăng 3,4 lần với chất mang PVP K30. liệu. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu trước đó của Fenando Frizona KẾT LUẬN và CS [3], tác giả khẳng định: ở HPTR với - Đã bào chế HPTR chứa LOR bằng chất mang là PVP K30 tỷ lệ 1:10, tại thời phương pháp bốc hơi dung môi với chất điểm 180 phút, độ hòa tan của LOR tăng gấp 3,3 lần so với độ tan của LOR ở mang PEG 4.000 và PEG 6.000. Với chất nguyên liệu. Tuy nhiên, khi tỷ lệ chất mang là PEG 4.000, ở tỷ lệ 1:10, độ hòa mang trong HPTR lớn hơn, quá trình bào tan của LOR từ HPTR tăng gấp 2,2 lần và chế HPTR bằng phương pháp dung môi với chất mang PEG 6.000 cùng tỷ lệ 1:10, 75
8. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2016 độ tan của LOR từ HPTR tăng gấp 2,5 lần 4. George P, Vasile D. Validation of an so với độ tan của LOR ở dạng nguyên liệu. analytical method based on high performance liquid chromatography for determinination of - Đã bào chế HPTR chứa LOR bằng loratadine in pharmaceutical preparations and phương pháp bốc hơi dung môi với chất biological enviroments. Pharmacia. 2011, 59 (2), mang là PVP K30. Ở tỷ lệ 1:10, độ tan pp.200-208. của LOR từ HPTR với chất mang là PVP 5. Shalini K B et al. Development and K30 tăng gấp 3,4 lần so với độ hòa tan validation of loratadine in bulk and của LOR ở dạng nguyên liệu. pharmaceutical dosage form by UV - Như vậy, cùng ở tỷ lệ 1:10, độ hòa spectroscopic method. International Journal of tan của LOR từ HPTR với chất mang là Pharmaceutical Research & Analysis. 2014, PVP K30 lớn hơn 1,54 lần so với độ tan 4 (1), pp.39-43. từ HPTR với chất mang là PEG 4.000; 6. Sateesh PL, Pavithra V, Brishupada B, 1,36 lần so với độ tan từ HPTR với chất Nagarjuna RG. Method development and mang là PEG 6.000 và 3,4 lần so với độ validation of ambroxol hydrochloride and tan của LOR ở dạng nguyên liệu. Vì vậy, loratadine by RP-HPLC in tablet dosage form. có thể sử dụng PVP K30 với tỷ lệ 1:10 International Journal of Pharma Sciences. làm chất mang để bào chế HPTR chứa 2013, 3 (5), pp.370-374. LOR bằng phương pháp bốc hơi dung môi. 7. Suresh Bandari, Subash Jadav, Basanth Babu Eedara, Raju jukanti and Prabhakar Reddy TÀI LIỆU THAM KHẢO Veerareddy. Physicochemical characterization and dissolution enhancement of loratadine by 1. AHFS Drug Information. 2002, pp.36-40. solid dispersion technique. Korean J Chem Eng. 2. Anshu S, Jain CP. Solid dispersion: 2013, 30 (1), pp.238-244. A promising technique to enhance solubility of 8. Tapan KG, Amit A, Dulal KT. Physicochemical poorly water soluble drug. Internatinal Journal classification and formulation development of of Drug Delivery. No 3, pp.149-170. solid dispersion of poorly water soluble drugs: 3. Fernando Frizona, Josimar de Oliveira An Updated Review. I J. P B A. 2010, 1 (4), Eloy, Carmen Maria Donaduzzi, Márcia pp.309-324. Lina Mitsui, Juliana Maldonado Marchetti. Dissolution rate enhancement of loratadine in 9. Teresa M, Victoria M, Gloria E. polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by Characterization and solubility study of solid solvent methods. Powder Technology. 2013, dispersion of flunarizine and polyvinyl pyrolidone. 235, pp.532-539. IL Farmaco. 2002, No 57, pp.723-727. 76