Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

Nội dung text: Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC SIÊU RÃ ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG CỦA FAMOTIDIN TỪ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG NHANH Nguyễn Văn Bạch*; Đậu Thị Thảo* TÓM TẮT Mục tiêu: lựa chọn được loại tá dược siêu rã (TDSR) và tỷ lệ TDSR/khối lượng viên hợp lý để xây dựng công thức bào chế viên nén famotidin (FAM) giải phóng nhanh. Vật liệu và phương pháp: bào chế viên nén (FAM )bằng phương pháp xát hạt ướt; nghiên cứu ảnh hưởng của TDSR (crosspovidon, SSG, croscarmelose) và tỷ lệ của croscarmelose đến độ giải phóng của FAM từ viên nén giải phóng nhanh. Định lượng FAM bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Kết quả: trong 3 loại TDSR, tá dược croscarmelose cho tốc độ giải phóng FAM cao nhất ở cả ba tỷ lệ 5%; 10%; 15% (tá dược/khối lượng viên). Ngoài ra, ở tỷ lệ 10% (croscarmelose/khối lượng viên) là hợp lý để vừa làm tăng tốc độ giải phóng FAM và thuận lợi cho phương pháp bào chế. Kết luận: nghiên cứu đã khảo sát được croscarmelose với tỷ lệ 10% làm TDSR để xây dựng công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh. * Từ khóa: Famotidin; Viên nén giải phóng nhanh; Tá dược siêu rã. Study on Influence of some Super Disintegrants on the Liberation of Famotidine from Fast-Release Tablet Summary Objectives: To select the type of super disintegrants and ratio of super disintegrants/weight of tablet which would prepared formulation fast-release tablet of famotidine (FAM). Materials and methods: The fast-release tablet of FAM was prepared by wet granulation method; study on influences of three different super disintegrants (crosspovidon, SSG, croscarmelose) and ratio of croscarmelose on the liberation of FAM. Determination of FAM by HPLC method. Results: In three super disintegrants, croscarmelose with 5%, 10%, 15% (excipient/weight of tablet) had the highest ratio of liberation. Beside, croscarmelose with ratio of 10% was the best choices for increasing the liberation of FAM and advantage for method of preparation. Conclusion: Croscarmelose as super disintegrants with ratio of 10% can be used to prepare fast-release tablet of FAM. * Key words: Famotidine; Fast-release tablet; Super disintegrants. ĐẶT VẤN ĐỀ làm giảm tiết axít dịch vị. Mặc dù ra đời từ lâu, nhưng FAM vẫn là một trong những Famotidine là dược chất có tác dụng ức thuốc hàng đầu trong cấp cứu xuất huyết chế trực tiếp thụ thể H2 và ức chế tác dụng dạ dày và điều trị viêm loét dạ dày [1, 3]. của histamin lên tế bào niêm mạc dạ dày, Nhưng FAM là dược chất có độ tan kém [6], * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachhvqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 18/12/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 24/02/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/03/2016 5
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 nên sinh khả dụng thấp và hạn chế đến Tinh bột biến Trung 5 USP 32 hiệu lực tác dụng. Để khắc phục nhược tính (SSG) Quốc Trung điểm trên, một số nước trên thế giới đã 6 Crospovidon USP 32 Quốc nghiên cứu sản xuất viên nén FAM giải Trung 7 Croscamelose USP 32 phóng nhanh và đưa vào sử dụng trong Quốc điều trị. Ở nước ta, một số công ty dược 8 Magie stearate Việt Nam DĐVN IV đã sản xuất viên nén FAM và được thương Trung 9 Ethanol 96% USP 32 mại hóa, nhưng mới dừng lại ở dạng bào Quốc chế quy ước. Vì vậy, chúng tôi tiến hành 10 PVP - K30 Ấn Độ USP 32 Dùng cho nghiên cứu bào chế viên nén FAM giải 11 Methanol p.a Đức HPLC phóng nhanh. Viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc rắn có chứa dược chất và * Thiết bị và dụng cụ: phân tán nhanh trước khi nuốt [4, 5]. - Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc). Trong khoa học bào chế viên giải phóng - Máy thử độ hòa tan SR8 plus Handson nhanh, các tá dược đóng vai trò quan reseach (Mỹ). trọng, ảnh hưởng đến khả năng giải phóng - Máy HPLC Shimadzu 10A-VP (Nhật). dược chất ra khỏi viên nén. Đề tài này - Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius công bố kết quả nghiên cứu: Ảnh hưởng MA30 (Đức). của một số TDSR đến độ giải phóng của - Máy đo pH Meller Toledo MP220 FAM từ viên nén FAM giải phóng nhanh. (Thụy Sỹ). - Cân phân tích Meller Toledo có độ NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ). PHÁP NGHIÊN CỨU - Tủ sấy Memmert ULM (Đức). 1. Nguyên vật liệu và thiết bị. - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu * Nguyên liệu và hóa chất: chuẩn phân tích và bào chế. Bảng 1: Nguyên vật liệu, hoá chất sử 2. Phƣơ g pháp ghi cứu. dụng trong nghiên cứu. * Phương pháp bào chế: Số Nguồ Ngu iệu Ti u chuẩ - Xây dựng công thức: thứ tự gốc Sau khi nghiên cứu thành phần viên Hàm lượng: Viện Kiểm 99,46% nén FAM trên thị trường và các tài liệu 1 Famotidin chuẩn nghiệm TW SKS: liên quan, chúng tôi tiến hành bào chế 0214102-02 viên nén FAM 40 mg giải phóng nhanh 2 Famotidin Ấn Độ USP 32 bằng phương pháp xát hạt ướt. Sau đó, dập viên với các thành phần công thức Trung 3 Avicel PH101 USP 32 Quốc như sau: Trung + Các yếu tố cố định: FAM 40 mg, tá 4 Lactose USP 32 Quốc dược trơn magie stearat 2%, lactose 27 mg, 6
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 magnesi stearat 3 mg. Giữ cố định các - Tốc độ dòng: 1 ml/phút. thành phần bào chế này được trong suốt - Detector: UV tại bước sóng 254 nm. quá trình nghiên cứu. - Thể tích tiêm: 20 µl. + Các yếu tố thay đổi: các loại TDSR Nồng độ FAM được tính theo công (SSG, crosspovidon, croscarmelose) với tỷ thức sau: lệ 5%, 10% và 15% (tá dược/khối lượng viên). - Phương pháp bào chế: Trong đó: + Chuẩn bị nguyên liệu: nguyên liệu + : nồng độ FAM cần xác định; : và FAM được nghiền nhỏ và rây qua rây nồng độ FAM chuẩn; Sa, Sx: diện tích píc 180 µm. của dung dịch FAM chuẩn và FAM cần xác định. + Trộn bột kép: FAM, tá dược độn, TDSR sau khi rây được trộn đều với nhau * Đánh giá độ giải phóng của FAM từ trong cối sứ theo nguyên tắc đồng lượng. viên nén: Theo DĐVN IV, cụ thể: + Tạo hạt: hỗn hợp bột kép ở trên đem trộn đều với dung dịch PVP 5% trong - Thiết bị: kiểu cánh khuấy. EtOH 96%. Sau đó, xát hạt qua rây 1 mm. - Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch Sấy nhẹ hạt ở 50 - 600C trong 15 phút. đệm phosphate pH = 4,5. Sửa lại hạt qua rây 0,8 mm và sấy tiếp - Nhiệt độ môi trường: 37 0,50C. hạt đến độ ẩm đạt từ 2 - 3% (trong khoảng - Tốc độ quay: 50 vòng/phút. 0,5 - 1 giờ). - Thời gian: 60 phút. + Dập viên: hạt sau khi sấy, đem trộn với tá dược trơn. Dập viên bằng máy dập KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ viên tâm sai với chày bằng, đường kính BÀN LUẬN 7 mm. Khối lượng viên 110 mg. . ết quả hảo sát ả h hƣởng của loại TDSR. Sau khi dập viên, viên được ổn định trong 1 - 2 ngày. Sau đó, tiến hành các Mỗi loại TDSR có ảnh hưởng khác nghiên cứu tiếp theo. nhau đến thời gian rã và cách rã của viên nén. Sử dụng 3 loại TDSR là: croscamelose, * Định lượng FAM: bằng phương pháp crosspovidon, SSG với tỷ lệ 5% và 10%, HPLC [2] với điều kiện sắc ký như sau: 15%, các TDSR chỉ dùng rã trong. Tổng - Pha tĩnh: cột thép không gỉ (4,6 x khối lượng viên 110 mg. 250 mm), nhồi pha tĩnh (hạt có đường kính Lực gây vỡ viên 6 0,5 kp. Tá dược 5 µm). dính dùng để xát hạt là dung dịch PVP - Pha động: hỗn hợp dung dịch nước - 5% trong EtOH 96%. Sau đó, tiến hành methanol - dung dịch đệm (31:6:3) điều bào chế theo thành phần các công thức chỉnh tới pH = 5 bằng axít phosphoric. được ghi ở bảng 2. 7
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 Bảng 2: Thành phần công thức viên nén FAM với TDSR khác nhau. Cô g thức F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 Thà h phầ Famotidin (mg) 40 Lactose (mg) 27 Crosspovidon (mg) 5,5 11,0 16,5 - - - - - - SSG (mg) - - - 5,5 11,0 16,5 - - - Croscamelose (mg) - - - - - - 5,5 11,0 16,5 Avicel PH101 (mg) 34,5 29 23,5 34,5 29 23,5 34,5 29 23,5 Magnesi stearate (mg) 3 Tỷ lệ TDSR/khối lượng 5 10 15 5 10 15 5 10 15 viên (%) Khối lượng viên (mg) 110 Kết quả đánh giá độ giải phóng của FAM theo thời gian từ các viên nén với các loại TDSR khác nhau được trình bày ở bảng 3 và hình 1. Bảng 3: Tỷ lệ (%) FAM được giải phóng theo thời gian từ các viên nén chứa TDSR khác nhau (n = 6, X ± SD). Thời Cô g thức gian (phút) F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 5,41 ± 7,60 ± 4,80 ± 9,00 ± 20,70 ± 20,30 ± 12,40 ± 24,70 ± 22,30 ± 5 1,23 1,38 1,35 2,45 2,10 2,34 2,11 3,47 1,68 17,15 ± 20,40 ± 20,20 ± 26,60 ± 46,05 ± 40,75 ± 27,60 ± 46,05 ± 42,45 ± 10 2,45 2,34 3,1 2,30 2,56 2,22 1,22 1,11 3,11 21,20 ± 32,92 ± 36,46 ± 33,28 ± 62,20 ± 58,55 ± 40,28 ± 65,27 ± 60,59 ± 15 1,33 1,22 1,33 2,45 2,44 2,44 2,45 1,34 1,33 36,03 ± 49,90 ± 47,35 ± 52,12 ± 76,90 ± 72,30 ± 53,14 ± 77,92 ± 76,30 ± 20 2,22 2,34 2,16 1,22 1,11 2,45 1,34 2,45 2,16 52,55 ± 62,86 ± 65,03 ± 70,22 ± 81,10 ± 80,99 ± 81,20 ± 85,00 ± 83,99 ± 30 2,45 2,34 1,23 2,56 1,55 1,45 2,56 2,45 3,42 72,55 ± 82,86 ± 85,03 ± 89,26 ± 101,10 ± 100,99 ± 101,20 ± 99,04 ± 100,99 ± 45 2,45 3,11 2,44 2,44 2,33 2,13 3,11 1,34 1,12 99,94 ± 101,00 ± 100,11 ± 101,23 ± 100,23 ± 100,13 ± 100,11 ± 100,45 ± 100,03 ± 60 2,33 3,45 2,11 3,11 2,12 1,66 3,24 1,32 1,22 8
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 120 F1 100 F2 80 F3 F4 60 F5 40 F6 Tỷ lệ (%) FAM giải phóng F7 20 F8 F9 0 0 5 10 15 20 30 45 60 Thời gian (phút) Hình 1: Đồ thị biểu di n tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ các viên nén chứa TDSR khác nhau. Khi sử dụng các loại TDSR với tỷ lệ 5% 2. ết quả khảo sát ả h hƣởng của ở công thức F1, F4, F7, ở công thức F7 tỷ lệ croscarmelose. (dùng croscarmelose làm TDSR), tỷ lệ Bên cạnh loại TDSR, tỷ lệ TDSR sử FAM giải phóng là cao nhất (sau 15 phút dụng cũng ảnh hưởng rất lớn đến độ rã giải phóng được 40,28% và sau 30 phút và độ giải phóng của FAM từ viên nén. 81,20%). Sau đó đến công thức F4 (sử dụng Khi sử dụng lượng nhỏ TDSR trong công SSG làm TDSR), sau 15 phút, FAM giải thức viên, tốc độ giải phóng FAM không phóng 33,28% và sau 30 phút là 70,22%. tăng vì không tạo được mạng lưới vi mao Thấp nhất là công thức F1 (sử dụng quản dày đặc để hút nước vào viên nén crosspovidon làm TDSR). Sau 15 phút, hoặc không trương nở đủ mạnh để phá FAM giải phóng 21,20% và sau 30 phút chỉ vỡ cấu trúc viên. Còn nếu sử dụng TDSR giải phóng được 52,55%. Ở tỷ lệ 10% và ở tỷ lệ lớn, khả năng trơn chảy và chịu 15%, tỷ lệ FAM giải phóng cũng cho kết nén của khối bột sẽ bị ảnh hưởng. Vì vậy, quả tương tự. Như vậy, khi sử dụng TDSR viên nén có thể không đảm bảo độ bền ở những tỷ lệ khác nhau, tốc độ FAM được cơ học, độ đồng đều khối lượng và độ giải phóng từ viên nén sử dụng croscamelose đồng đều hàm lượng. Do đó, chúng tôi làm TDSR cao nhất. Sau đó, đến SSG và khảo sát ảnh hưởng của croscarmelose ở thấp nhất là crosspovidon. Do đó, chúng tôi tỷ lệ 0%, 5%, 7,5%, 10%, 15%, 20% ở các lựa chọn croscamelose làm TDSR trong công thức M1, M2, M3, M4, M5 và M6 các nghiên cứu tiếp theo. (các thành phần khác vẫn giữ nguyên). 9
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 Bảng 4: Thành phần công thức viên nén FAM với tỷ lệ crosscarmelose khác nhau. Cô g thức M1 M2 M3 M4 M5 M6 Thà h phầ Famotidin (mg) 40 Lactose (mg) 27 Croscamelose (mg) 0 5,5 8,25 11 16,5 22 Avicel PH101 (mg) 40 34,5 31,75 29 23,5 18 Magnesi stearate (mg) 3 Tỷ lệ croscarmelose/khối lượng viên (%) 0 5 7,5 10 15 20 Khối lượng viên (mg) 110 Kết quả đánh giá độ giải phóng của FAM theo thời gian từ viên nén với tỷ lệ croscamelose khác nhau được trình bày ở bảng 5 và hình 2. Bảng 5: Tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ viên nén với tỷ lệ croscamelose khác nhau (n = 6, X ± SD). Thời gia Cô g thức (phút) M1 M2 M3 M4 M5 M6 12,40 ± 16,50 ± 24,70 ± 22,30 ± 23,18 ± 5 6,24 ± 1,22 2,11 2,11 3,47 1,68 1,52 27,60 ± 34,83 ± 46,05 ± 42,45 ± 42,15 ± 10 9,36 ± 2,66 1,22 1,33 1,11 3,11 1,27 14,04 ± 40,28 ± 52,27 ± 65,27 ± 64,59 ± 65,48 ± 15 1,13 2,45 1,34 1,34 1,33 2,45 21,06 ± 53,14 ± 64,53 ± 77,92 ± 76,30 ± 76,52 ± 20 2,13 1,34 2,44 2,45 2,16 2,04 31,59 ± 81,20 ± 81,30 ± 85,00 ± 83,99 ± 84,62 ± 30 2,34 2,56 1,44 2,45 3,42 1,95 57,38 ± 101,20 ± 100,67 ± 99,04 ± 100,99 ± 99,02 ± 45 2,33 3,11 1,45 1,34 1,12 1,85 71,07 ± 100,11 ± 100,34 ± 100,45 ± 100,03 ± 100,02 ± 60 2,56 3,24 2,74 1,32 1,22 1,46 10
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 120 100 M1 M2 M3 80 M4 M5 60 M6 40 Tỷ lệ (%) FAM giải phóng 20 0 0 5 10 15 20 30 45 60 Thời gian (phút) Hình 2: Đồ thị biểu di n tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ mẫu viên nén có tỷ lệ croscarmelose khác nhau. Tỷ lệ croscarmelose ảnh hưởng nhiều trong viên được tạo thành tăng, giúp viên đến độ giải phóng của FAM. Khi tăng tỷ lệ hút nước vào lòng tốt, tốc độ giải phóng croscarmelose, tỷ lệ (%) FAM giải phóng FAM tăng. Tuy nhiên, nếu lượng này quá từ viên nén cũng tăng. Viên không có cao (> 10%), hệ thống vi mao quản đã croscarmelose thì tốc độ giải phóng bão hòa nên tỷ lệ FAM giải phóng không rất thấp. Sau 15 phút, chỉ có 14,04% tăng nữa. Đồng thời, lại tạo ra một hàng FAM được giải phóng. Ở viên chứa 5% croscarmelose, FAM có tốc độ giải phóng rào gel. Khi tiếp xúc với môi trường hòa sau 15 phút là 40,28%. Khi tỷ lệ tan, hàng rào gel này cản trở sự hút nước croscarmelose tăng lên 7,5% thì tỷ lệ FAM vào lòng viên. Vì vậy, khả năng giải được giải phóng là 52,27%; khi tăng tỷ lệ phóng FAM của viên nén không tăng lên. croscarmelose lên 10%, tỷ lệ FAM được Ngoài ra, nếu croscarmelose ở tỷ lệ cao, giải phóng 65,27%. Nhưng khi tăng tỷ lệ khó đạt được lực gây vỡ viên. croscarmelose lên 15% và 20%, tỷ lệ của FAM được giải phóng hầu như không thay Để thuận lợi trong quá trình bào chế và đổi (64,59% và 65,48% so với 65,27%, đảm bảo tỷ lệ (%) FAM được giải phóng p > 0,05). từ viên, chúng tôi lựa chọn croscarmelose Kết quả trên được giải thích: khi tăng với tỷ lệ 10% làm TDSR để bào chế viên tỷ lệ croscarmelose, hệ thống vi mao quản nén FAM giải phóng nhanh. 11
8. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016 KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Từ các kết quả nghiên cứu, đề tài rút 1. Bộ môn Dược lý. Dược lý học. Đại học ra một số kết luận: Dược Hà Nội. 2006, tập 2, tr.36-40. - Trong ba loại TDSR (crosspovidon, 2. Bộ Y tế. Dược điển Việt Nam IV. Nhà xuất SSG, croscarmelose), tá dược croscarmelose bản Y học. tr.169-171. cho tốc độ giải phóng FAM ra khỏi viên nén cao nhất ở cả 3 tỷ lệ 5%, 10% và 15% 3. Bộ Y Tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam. (TDSR/khối lượng viên). Nhà xuất bản Hà Nội, tr.203-206. - Để thuận lợi trong quá trình bào chế 4. Allen LV et al. Rapid-dissolve technology. và làm tăng tốc độ giải phóng FAM ra Int J Pharm. 2003, 7 (6), pp.449-450. khỏi viên nén, tỷ lệ 10% (croscarmelose/ 5. The European Pharmacopoeia 42. 2002, khối lượng viên) là hợp lý để xây dựng p.2435. công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh. 6. The Merk index. 2001, 1, p.3961. 12