Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến độ hòa tan của viên nén trimetazidin dihydroclorid giải phóng kéo dài

Nội dung text: Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến độ hòa tan của viên nén trimetazidin dihydroclorid giải phóng kéo dài

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 NGHIÊN C ỨU ẢNH H ƯỞNG C ỦA M ỘT S Ố TÁ D ƯỢC ĐẾN ĐỘ HÒA TAN C ỦA VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID GI ẢI PHÓNG KÉO DÀI Phan V ũ Thu Hà*; Nguy ễn V ăn B ạch**; Ph ạm Th ị Thanh H ươ ng** TÓM T ẮT Mục tiêu : lựa ch ọn được lo ại tá d ược ki ểm soát gi ải phóng phù h ợp để xây d ựng công th ức cơ b ản viên nén trimetazidin dihydroclorid (TMZD) gi ải phóng kéo dài (GPKD). Ph ươ ng pháp: bào ch ế viên nén TMZD GPKD b ằng ph ươ ng pháp d ập th ẳng. Định l ượng TMZD b ằng ph ươ ng pháp quang ph ổ UV; kh ảo sát ảnh h ưởng c ủa các tá d ược (EC, eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, gôm guar và gôm xanthan) đến t ốc độ gi ải phóng c ủa TMZD t ừ viên nén GPKD. Kết qu ả: với các tá d ược EC, eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, gôm guar, gôm xanthan, tỷ l ệ TMZD gi ải phóng được lần l ượt là 23,6%; 26,7%; 101,8%; 79,5%; 66,9% và 101,2% sau 8 gi ờ. Kết lu ận: HPMC K4M là tá d ược ki ểm soát gi ải phóng thích h ợp để xây d ựng công th ức bào ch ế viên nén TMZD GPKD. * T ừ khóa: Trimetazidin dihydroclorid; Viên nén gi ải phóng kéo dài. Study on Influence of some Excipients on the Dissolution Trimetazidine Dihydrocloride Sustained Release Tablets Summary Objectives: To select the suitable controlled release excipients for formulation of trimetazindine dihydrocloride (TMZD) sustained release tablets. Methods: The sustained release TMZD tablets were prepared by direct compression method. Determination of TMZD by UV method; study on influences of excipients (EC, Eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, guar gum and xanthane gum) on the liberation of TMZD from sustained release tablets. Results: Using excipients such as EC, Eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, guar gum, xanthan gum, the release percentage of TMZD from tablets at the end of 8 hours were 23.6%, 26.7%, 101.8%, 79.5%, 66.9% and 101.2%, respectively. Conclusions: HPMC K4M can be taken as suitable controlled release excipients for formulation of TMZD sustained release tablets. * Keywords: Trimetazidine dihydrocloride; Sustained release tablets. ĐẶT V ẤN ĐỀ gây tiêu t ốn ATP và s ử d ụng r ất nhi ều Trimetazidin dihydroclorid (TMZD) là oxy. Vì v ậy, TMZD th ường được s ử d ụng dược ch ất có kh ả n ăng ức ch ế 3-ketoacyl để điều tr ị các ch ứng đau th ắt ng ực, suy coenzyme A thiolase (3-Kat), là m ột mạch vành, ch ống thi ếu máu c ục b ộ enzym xúc tác quá trình oxy hóa axít béo, Tuy nhiên, TMZD có độ tan trong n ước l ớn, * S ở Y t ế Phú Th ọ ** H ọc vi ện Quân y Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Nguy ễn V ăn B ạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nh ận bài: 25/07/2017; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 01/11/2017 Ngày bài báo được đă ng: 18/12/2017 5
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 th ời gian đạt n ồng độ đỉnh ng ắn (2 gi ờ) và avicel PH 101: tiêu chu ẩn USP 27 (Trung th ời gian bán th ải trung bình kho ảng 5 - 6 Qu ốc); lactose: tiêu chu ẩn USP 27 (Trung gi ờ [3]. Việc nghiên c ứu bào ch ế viên Qu ốc); magnesi stearat: tiêu chu ẩn D ược GPKD có ý ngh ĩa l ớn đối v ới các d ược điển Việt Nam IV (Vi ệt Nam). ch ất tan nhi ều trong n ước và th ời gian * Thi ết b ị và d ụng c ụ: bán th ải sinh h ọc ng ắn. Vì m ức độ và t ốc Máy th ử độ hòa tan Erweka DT-708LH độ gi ải phóng d ược ch ất t ừ d ạng viên nén (Đức), máy quang ph ổ UV-VIS Perkin ảnh h ưởng nhi ều đến t ốc độ h ấp thu c ủa Elmer Lambda 25 (M ỹ), máy d ập viên tâm thu ốc ở đường tiêu hóa vào h ệ thống sai m ột chày (Trung Qu ốc), cân phân tích tu ần hoàn [4]. Vì v ậy, để c ải thi ện sinh Meller Toledo có độ chính xác 0,1 mg kh ả d ụng và gi ảm s ố l ần dùng thu ốc trong (Th ụy S ỹ), các d ụng c ụ khác đạt tiêu ngày cho b ệnh nhân, cần nghiên c ứu bào chu ẩn thí nghi ệm bào ch ế và phân tích. ch ế viên nén TMZD GPKD [1, 2]. Trong công th ức bào ch ế viên nén TMZD, các tá 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. dược ki ểm soát gi ải phóng đóng vai trò * Ph ươ ng pháp nghiên c ứu bào ch ế: rất quan tr ọng, ảnh h ưởng l ớn đến t ốc độ, - Xây d ựng công th ức: viên nén TMZD mức độ gi ải phóng d ược ch ất ra kh ỏi GPKD thi ết k ế theo h ệ c ốt thân n ước ăn dạng thu ốc và sinh kh ả d ụng c ủa ch ế mòn có thành ph ần c ơ b ản nh ư sau: ph ẩm. Chúng tôi đư a ra các k ết qu ả kh ảo TMZD: 35 mg; tá d ược điều khi ển gi ải sát ảnh h ưởng c ủa m ột s ố tá d ược ki ểm phóng: thay đổi; avicel PH101: thay đổi; soát gi ải phóng đến độ hòa tan c ủa viên lactose: v ừa đủ; magnesi stearat: 4 mg. nén TMZD GPKD, làm c ơ s ở để xây + Các y ếu t ố c ố định: TMZD 35 mg, dựng công th ức c ơ b ản c ủa viên nén magnesi stearat 4 mg, kh ối l ượng viên TMZD GPKD 35 mg. 200 mg. NGUYÊN V ẬT LI ỆU VÀ PH ƯƠ NG + Các y ếu t ố thay đổi: tỷ l ệ và thành PHÁP NGHIÊN C ỨU ph ần các lo ại tá d ược điều khi ển gi ải 1. Nguyên v ật li ệu và thi ết b ị. phóng (EC, HPMC E6, eudragit L100, * Nguyên li ệu và hóa ch ất: HPMC K4M, gôm xanthan, gôm guar), t ỷ lệ avicel PH101 và l ực gây v ỡ viên. TMZD chu ẩn: do Viện Kiểm nghi ệm Thu ốc TW cung cấp (s ố lô QT07605611, - Ph ươ ng pháp bào ch ế: viên nén hàm l ượng 98,55%); TMZD d ược d ụng: TMZD 35 mg GPKD được bào ch ế theo tiêu chu ẩn USP 27 ( Ấn Độ); EC: tiêu ph ươ ng pháp d ập th ẳng g ồm các b ước: chu ẩn USP 27 (Nh ật B ản); eudragit L100: sấy d ược ch ất và tá d ược trong 30 phút ở 0 tiêu chu ẩn BP 2009 ( Ấn Độ); HPMC E6: nhi ệt độ 40 - 50 C. Cân d ược ch ất và tá tiêu chu ẩn USP 27 (Nh ật B ản); HPMC dược b ằng cân k ỹ thu ật. Nghi ền b ột đơ n. K4M: tiêu chu ẩn USP 27 (Nh ật B ản); gôm Tr ộn b ột kép theo ph ươ ng pháp đồng xanthan: tiêu chu ẩn nhà s ản xu ất ( Ấn Độ); lượng. Rây b ột qua rây s ố 0,315 mm. gôm guar: tiêu chu ẩn BP 2009 (Ấn Độ); Thêm tá d ược tr ơn. Ki ểm tra độ đồng đều 6
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 của kh ối b ột. D ập viên b ằng máy d ập viên + Các th ời điểm l ấy m ẫu: 1, 2, 3, 4, 5, tâm sai, b ộ chày c ối Φ 9 mm, chày b ằng. 6, 7 và 8 gi ờ. Hàm l ượng viên 35 mg/viên, kh ối l ượng - Ph ươ ng pháp ti ến hành: đặt viên vào viên 200 mg. Độ c ứng kho ảng 6 ± 0,5 kP. cốc trong môi tr ường hoà tan v ới các điều * Ph ươ ng pháp định l ượng TMZD: ki ện đã nêu trên. Sau các kho ảng th ời Định l ượng TMZD bằng ph ươ ng pháp gian trên, hút kho ảng 5 ml môi tr ường quang ph ổ UV-VIS [5], c ụ th ể : hoà tan, l ọc. D ịch l ọc được pha loãng - Pha dung d ịch TMZD chu ẩn có n ồng bằng dung d ịch đệm phosphat pH 6,8 đến độ kho ảng 25 µg/ml trong môi tr ường nồng độ thích h ợp. Đo m ật độ quang các dung d ịch đệm phosphat pH 6,8. Song dung d ịch trên ở b ước sóng λmax . M ẫu song ti ến hành m ẫu tr ắng là h ỗn h ợp các tr ắng là h ỗn h ợp các tá d ược. T ỷ l ệ (%) tá d ược. Ti ến hành ghi ph ổ trong vùng có TMZD gi ải phóng được tính theo công bước sóng 200 - 500 nm. Xác định c ực th ức sau: đại h ấp th ụ c ủa TMZD. Ca.Ax .. Vn (%) TMZD = x100 (%) - Xây d ựng đường chu ẩn trong môi Aa.1000 .m tr ường dung d ịch đệm phosphat pH 6,8: Trong đó: pha các dung d ịch chu ẩn TMZD chu ẩn có + C : n ồng độ dung d ịch TMZD chu ẩn nồng độ kho ảng 10, 15, 20, 25 và 30 a (µg/ml). µg/ml trong môi tr ường dung d ịch đệm phosphat pH 6,8. Đo độ h ấp th ụ các dung + A a, A x: độ h ấp th ụ c ủa dung d ịch dịch ở b ước sóng c ực đại. M ẫu tr ắng là TMZD chu ẩn và dung d ịch th ử. hỗn h ợp các tá d ược. V ẽ đồ th ị bi ểu di ễn + n: hệ s ố pha loãng. mối t ươ ng quan gi ữa độ h ấp th ụ và n ồng + V: thể tích môi tr ường hòa tan (ml). độ dung d ịch. D ựa vào độ l ệch chu ẩn + m: khối l ượng TMZD trong viên (mg). tươ ng đối (RSD%) và h ệ s ố t ươ ng quan tuy ến tính (R 2) để đánh giá độ l ặp l ại và KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ độ tuy ến tính c ủa ph ươ ng pháp. BÀN LU ẬN * Ph ươ ng pháp đánh giá độ hòa tan 1. Định l ượng TMZD b ằng ph ươ ng của viên nén TMZD GPKD: pháp quang ph ổ UV-VIS. - Điều ki ện th ử: thử độ hòa tan theo * Xác định đỉnh h ấp th ụ c ực đại: Vinod J [6] v ới các điều ki ện: Pha dung d ịch TMZD chu ẩn n ồng độ + Thi ết b ị: máy 1 ki ểu gi ỏ quay. kho ảng 25 µg/ml trong môi tr ường dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Ti ến hành ghi + T ốc độ gi ỏ quay: 100 vòng/phút. ph ổ trong vùng có b ước sóng 200 - 500 nm. + Môi tr ường hòa tan: 900 ml dung Sau đó, so sánh v ới ph ổ c ủa dung d ịch dịch đệm phosphat pH 6,8. ch ứa TMZD và ph ổ c ủa dung d ịch h ỗn 0 + Nhi ệt độ môi tr ường th ử: 37 ± 0,5 C. hợp tá d ược. 7
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 (a) (b) Hình 1: Ph ổ UV c ủa dung d ịch TMZD chu ẩn (a) và dung d ịch h ỗn h ợp tá d ược (b) trong đệm phosphat pH 6,8. Trong kho ảng t ừ 200 - 500 nm, dung d ịch TMZD có m ột c ực đại h ấp th ụ t ại 204 nm và t ại b ước sóng này, ph ổ c ủa dung d ịch tá d ược không xu ất hi ện đỉnh h ấp th ụ. Chứng tỏ, tá d ược không ảnh h ưởng đến phép đo quang ph ổ c ủa TMZD. Do đó, có th ể s ử dụng ph ươ ng pháp quang ph ổ h ấp th ụ UV t ại b ước sóng 204 nm để định l ượng n ồng độ TMZD trong quá trình đo độ hoà tan. * Xây d ựng đường chu ẩn: Đo độ h ấp th ụ c ủa dung d ịch TMZD chu ẩn có n ồng độ l ần l ượt 10, 15, 20, 25 và 30 µg/ml t ại b ước sóng 204 nm. Bảng 1: K ết qu ả đo độ h ấp th ụ c ủa dung d ịch TMZD chu ẩn trong đệm phosphat pH 6,8 (n = 6). Nồng độ (µg/ml) 10 15 20 25 30 Độ h ấp th ụ 0,2777 0,3927 0,4943 0,6090 0,7127 RSD (%) 1,13 1,83 1,99 1,73 1,16 0.8 y = 0.0217x + 0.0628 0.7 R2 = 0.9996 0.6 (A ) 0.5 ụ 0.4 p th ấ h 0.3 Đ ộ 0.2 0.1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Nồng độ (mcg/ml) Hình 2: Đường chu ẩn c ủa dung d ịch TMZD trong môi tr ường đệm phosphat pH 6,8. 8
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 Kết qu ả xây d ựng đường chu ẩn cho th ấy: trong kho ảng n ồng độ kh ảo sát t ừ 10 - 30 µg/ml, đường chu ẩn thu được là m ột đường th ẳng tuy ến tính, có ph ươ ng trình h ồi quy y = 0,0217x + 0,0628 v ới h ệ s ố t ươ ng quan R 2 = 0,9996. Đồng th ời, giá tr ị RSD ở t ất cả các n ồng độ đều < 2%. Chứng t ỏ có s ự t ươ ng quan tuy ến tính gi ữa độ h ấp th ụ và nồng độ dung d ịch trong kho ảng kh ảo sát. 2. K ết qu ả kh ảo sát ảnh h ưởng c ủa tá d ược ki ểm soát gi ải phóng. Để xác định được công th ức c ơ b ản cho viên nén TMZD GPKD, ti ến hành kh ảo sát với các tá d ược điều khi ển gi ải phóng là EC, eudragit L100, HPMC E6, HPMC K4M, gôm xanthan và gôm guar. Bảng 2: Các công th ức kh ảo sát tá d ược điều khi ển gi ải phóng. Công th ức CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 Thành ph ần (mg) TMZD 35 35 35 35 35 35 EC 50 - - - - - Eudragit L100 - 50 - - - - HPMC E6 - - 50 - - HPMC K4M - - - 50 - - Gôm guar - - - - 50 - Gôm xanthan - - - - - 50 Avicel PH101 50 50 50 50 50 50 Lactose 61 61 61 61 61 61 Magnesi stearat 4 4 4 4 4 4 Bào ch ế viên nén TMZD GPKD theo ph ươ ng pháp d ập th ẳng. Kh ối l ượng viên 200 mg. Sau đó, đánh giá độ hòa tan c ủa các công th ức trên. Bảng 3: T ỷ l ệ (%) TMZD gi ải phóng theo th ời gian t ừ các công th ức kh ảo sát (n = 6, ± SD). Tỷ l ệ (%) TMZD gi ải phóng theo th ời gian CT 1 gi ờ 2 gi ờ 3 gi ờ 4 gi ờ 5 gi ờ 6 gi ờ 7 gi ờ 8 gi ờ 1 7,8 ± 0,5 11,2 ± 0,6 13,2 ± 0,7 15,1 ± 0,9 16,7 ± 0,7 18,9 ± 0,5 22,3 ± 0,9 23,6 ± 0,8 2 8,2 ± 0,4 12,4 ± 0,6 15,2 ± 0,7 17,6 ± 0,7 19,4 ± 0,6 22,4 ± 0,8 24,8 ± 0,9 26,7 ± 0,7 3 65,5 ± 0,6 92,2 ± 3,6 97,6 ± 2,1 99,8 ± 2,7 101,1 ± 1,7 100,3 ± 1,8 100,7 ± 3,8 101,8 ± 2,8 4 24,8 ± 0,8 31,2 ± 0,9 44,5 ± 1,1 51,2 ± 2,3 57,6 ± 1,7 65,7 ± 1,9 76,4 ± 3,6 79,5 ± 3,4 5 15,7 ± 0,6 23,5 ± 0,9 30,6 ± 1,0 38,6 ± 0,5 46,7 ± 1,9 53,4 ± 2,0 64,0 ± 2,9 66,9 ± 2,0 6 41,2 ± 1,5 54,7 ± 1,7 67,2 ± 2,2 72,8 ± 2,1 89,3 ± 2,9 98,9 ± 4,2 99,7 ± 4,3 101,2 ± 4,1 9
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 120 100 80 CT1 CT2 i phóng i ả CT3 60 CT4 (%) gi (%) ệ CT5 l 40 ỷ CT6 T 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Th ời gian (gi ờ) Hình 3: Đồ th ị bi ểu di ễn t ỷ l ệ (%) TMZD gi ải phóng theo th ời gian t ừ các công th ức kh ảo sát tá d ược điều khi ển gi ải phóng. - CT1 và CT2 s ử d ụng tá d ược kéo dài Trong khi đó, CT5 cho t ốc độ gi ải phóng gi ải phóng là EC và eudragit L100, đều TMZD ch ậm (sau 8 gi ờ gi ải phóng được cho t ốc độ gi ải phóng r ất ch ậm. Ch ỉ 66,9%). Nguyên nhân, do hai polyme này 23,6% (EC) và 26,7% (eudragit L100) đều có độ nh ớt khá cao, gôm guar có độ TMZD được gi ải phóng sau 8 gi ờ. Nh ư nh ớt 4.860 mPas, HPMC K4M có độ nh ớt vậy, hai lo ại tá d ược này đều không thích 4.000 mPas. Lúc đầu, n ước ch ưa th ấm hợp. sâu nên polyme tr ươ ng n ở ít, lúc này - CT3 và CT6 cho t ốc độ gi ải phóng ph ần l ớn TMZD được gi ải phóng ở b ề TMZD r ất nhanh. Sau 1 gi ờ, TMZD gi ải mặt c ủa viên. Nh ưng khi n ước th ấm sâu phóng được 65,7% (CT3) và 41,2% vào viên, c ả hai polyme tr ươ ng n ở nhi ều, (CT6). Do HPMC E6 có độ nh ớt kho ảng độ nh ớt c ủa l ớp gel t ăng lên, l ớp gel càng 6 mPas, gôm xanthan có độ nh ớt t ừ dày, làm cho TMZD càng khó khu ếch tán 1.200 - 1.600 mPas, nên khi viên th ấm ra môi tr ường hòa tan. Đến m ột lúc nào nước t ạo ra hàng rào gel không b ền v ững, đó, s ự hydrat này ng ừng l ại, nhân c ủa dễ b ị ăn mòn và rã nhanh. Th ực t ế, trong viên không th ấm n ước n ữa và TMZD quá trình đo độ hòa tan, đến gi ờ th ứ 4, không được gi ải phóng. Do đó, t ốc độ gi ải viên g ần nh ư b ị ăn mòn hoàn toàn. phóng TMZD ở nh ững gi ờ sau càng - CT4 cho t ốc độ gi ải phóng TMZD khá ch ậm. Có th ể kh ắc ph ục b ằng cách ph ối đều đặn, t ừ 24,8 - 79,5% trong 8 gi ờ. hợp v ới m ột polyme có độ nh ớt th ấp. 10
7. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 3. K ết qu ả kh ảo sát cách ph ối h ợp tá d ược ki ểm soát gi ải phóng. Ti ến hành thay th ế m ột ph ần tá d ược chính ki ểm soát gi ải phóng HPMC K4M b ằng HPMC E6, gôm xanthan và gôm guar. Bảng 4: Công th ức kh ảo sát ph ối h ợp tá d ược điều khi ển gi ải phóng. Công th ức CT7 CT8 CT9 Thành ph ần (mg) TMZD 35 35 35 HPMC K4M 40 40 40 HPMC E6 10 - - Gôm guar - 10 - Gôm xanthan - - 10 Avicel PH101 50 50 50 Lactose 61 61 61 Magnesi stearat 4 4 4 Ti ếp theo, đánh giá độ hòa tan TMZD c ủa các công th ức trên. Bảng 5: Tỷ l ệ (%) TMZD gi ải phóng theo th ời gian t ừ các công th ức ph ối h ợp tá dược ki ểm soát gi ải phóng (n = 6, ± SD). Tỷ l ệ (%) TMZD gi ải phóng theo th ời gian CT 1 gi ờ 2 gi ờ 3 gi ờ 4 gi ờ 5 gi ờ 6 gi ờ 7 gi ờ 8 gi ờ 7 32,1 ± 1,1 42,2 ± 1,6 51,8 ± 1,9 58,9 ± 2,2 65,7 ± 2,6 74,3 ± 2,9 86,4 ± 2,4 93,4 ± 3,7 8 18,3 ± 0,4 25,7 ± 0,8 32,4 ± 1,3 41,8 ± 1,7 48,9 ± 2,2 55,1 ± 1,6 67,9 ± 2,9 68,8 ± 3,1 9 28,4 ± 0,9 39,2 ± 1,8 48,7 ± 2,2 55,8 ± 1,7 62,9 ± 2,8 71,3 ± 3,2 81,4 ± 3,4 88,2 ± 4,1 100 90 80 70 60 i phóng i ả 50 (%) gi (%) 40 ệ l ỷ T 30 CT7 CT8 CT9 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Th ời gian (gi ờ) Hình 4: Đồ th ị bi ểu di ễn t ỷ l ệ (%) TMZD gi ải phóng theo th ời gian t ừ các công th ức ph ối hợp tá d ược điều khi ển gi ải phóng. 11
8. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2018 - CT7, CT8 và CT9 cho t ỷ l ệ (%) gi ải hợp là HPMC E6 để xây d ựng công th ức phóng dược ch ất sau 1 gi ờ l ần l ượt là: cơ b ản c ủa viên nén TMZD GPKD 35 mg 32,1; 18,3 và 28,4 %, trong đó các công gồm các thành ph ần: TMZD, HPMC K4M, th ức s ử d ụng gôm guar (CT8) và gôm HPMC E6, avicel, magie stearat và lactose. xanthan (CT9) đều cho t ỷ l ệ (%) gi ải phóng d ược ch ất < 30%, nguyên nhân do TÀI LI ỆU THAM KH ẢO 2 lo ại gôm đều có độ nh ớt cao h ơn nhi ều 1. B ộ môn Bào ch ế, Tr ường Đại h ọc D ược so v ới HPMC E6 nên đã h ạn ch ế kh ả Hà N ội. Sinh d ược h ọc và bào ch ế. Tài li ệu năng gi ải phóng d ược ch ất ở nh ững gi ờ đào t ạo sau Đại h ọc. Nhà xu ất b ản Y h ọc. đầu. Tuy nhiên, vi ệc ph ối h ợp HPMC 2004, tr.7-32, 101-132. K4M v ới các gôm có độ nh ớt cao s ẽ 2. Võ Xuân Minh. Thu ốc tác d ụng kéo dài không thu ận l ợi cho quá trình t ạo h ạt và dùng qua đường tiêu hóa. M ột s ố chuyên đề dập viên do có độ đàn h ồi cao. Đối v ới bào ch ế hi ện đại. Tài li ệu sau đại h ọc. Nhà viên TMZD GPKD, yêu c ầu t ỷ l ệ (%) gi ải xu ất b ản Y h ọc. 2005, tr.132-158. phóng d ược ch ất ở nh ững gi ờ đầu ph ải 3. Martindale 35 CD, monographs: cao (> 30%) [8]. Do đó, l ựa ch ọn ph ối hợp Trimetazidine hydrochloride. 2007. HPMC K4M và HPMC E6 là phù h ợp. 4. Jantzen G.M, Robinson J.R . Sustained- and controlled-release drug delivery systems. KẾT LU ẬN Modern Pharmaceutics. Third edition. Marcel Dekker. 1996, pp.575-610. - Đã kh ảo sát ảnh h ưởng c ủa m ột s ố tá d ược ki ểm soát gi ải phóng đến độ hòa 5. Adriana A.C et al . Spectrophotometric method for the determination of trimetazidine tan c ủa viên nén TMZD GPKD. V ới các tá dihydrochloride from pharmaceutical forms. dược EC, eudragit L100, HPMC E6, FARMACIA. 2010, 58 (5), pp.629-636. HPMC K4M, gôm guar, gôm xanthan, t ỷ 6. Vinod J, Chenthilnathan A, Vijayakumar lệ TMZD được gi ải phóng t ừ viên nén t ại S. Formulation and evaluation of modified release 1 gi ờ l ần l ượt là 7,8%; 8,2%; 65,5%; matrix tablets of trimetazidine dihydrochloride. 24,8%; 15,7% và 41,2%. Còn t ại th ời IJPRS. 2013, 2 (1), pp.106-112. điểm 8 gi ờ, t ỷ l ệ TMZD được gi ải phóng 7. Rajavardhan R, Srikanth G, Mahendar lần l ượt là 23,6%; 26,7%; 101,8%; 79,5%; B. Formulation and evaluation of release of 66,9% và 101,2%. trimetazidine dihydrochloride HPMC matrix - Đã l ựa ch ọn tá d ược ki ểm soát gi ải tablet. Journal of Drug Delivery & Therapeutics. phóng là HPMC K4M và tá d ược ph ối 2012, 2 (4), pp.101-103. 12