Mối liên quan của nồng độ IL - 8 huyết thanh với kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Nội dung text: Mối liên quan của nồng độ IL - 8 huyết thanh với kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 MỐI LIÊN QUAN CỦA NỒNG ĐỘ IL-8 HUYẾT THANH VỚI KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 Nguyễn Trọng Tài*; Nguyễn Viết Trung** TÓM TẮT Viêm và tình trạng kháng insulin là cơ chế quan trọng trong bệnh sinh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2. Trong nghiên cứu này, phân tích mối liên quan giữa nồng độ IL-8 huyết thanh với tình trạng kháng insulin trên 40 bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp 2. Kết quả cho thấy nồng độ IL-8 tăng cao rõ rệt ở BN ĐTĐ týp 2. Tìm thấy tương quan thuận giữa nồng độ IL-8 huyết thanh với cân nặng và nồng độ glucose máu (r = 0,328, p < 0,05) và tương quan nghịch với chỉ số Quicki (r = -0,262, p < 0,05) và chỉ số Homa-β (r = -0,219, p = 0,05) ở BN ĐTĐ týp 2. Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-8 huyết thanh tăng cao ở BN ĐTĐ týp 2 và có liên quan với tình trạng kháng insulin. * Từ khóa: Đái tháo đường týp 2; Nồng độ IL-8 huyết thanh; Mối liên quan. Serum interleukin-8 level association to insulin resistance in patients with type 2 diabetes SUMMARY The inflammation response and insulin resistance have a major role in pathogenesis of type 2 diabetes (T2D). In this study, the level of serum interleukin 8 (IL-8) and insulin resistance correlations were analyzed on 40 patients with T2D. The results showed that serum IL-8 level was significanly increased in patients with T2D. A possitive correlation has been found between serum IL-8 level and plasma glucose (r = 0.328, p < 0.05) and there was an inverse correlation between serum IL-8 level and the index of Quicki (r = -0.262, p < 0.05) and Homa-β (r = -0.219, p = 0.05) in patients with T2D. This finding indicated that a significant correlation was found between serum IL-8 level and insulin resistance in patients with T2D. * Key words: Type 2 diabetes; Serum IL-8; Association. ĐẶT VẤN ĐỀ insulin, sự tham gia của các yếu tố môi trường và yếu tố di truyền. Trong đó, kháng Đái tháo đường là một bệnh lý do rối insulin là một mắt xích quan trọng trong loạn nội tiết biểu hiện bằng tăng glucose cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2, nhất là ở máu mạn tính, rối loạn chuyển hoá glucid, những người thừa cân, béo phì, tăng huyết lipid và protid do giảm tuyệt đối hoặc áp [1, 2, 3]. Chỉ số kháng insulin nội sinh tương đối về bài tiết hoặc tác dụng của (HOMA-IR), chức năng tế bào β (HOMA-β) insulin [1, 3]. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 có liên quan rõ rệt với tình trạng kháng * Trường Đại học Y khoa Vinh ** Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Trọng Tài (ngttai29@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/02/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/04/2014 Ngày bài báo được đăng: 14/04/2014 79
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 và Quicki thường được dùng để đánh giá phosphorylase làm giảm phân hủy glycogen; tình trạng kháng insulin và chức năng Insulin kích thích dự trữ glucose ở mô cơ tiết insulin của tế bào β. Tăng nồng độ dưới dạng glycogen do hoạt hóa enzym insulin lúc đói, tăng chỉ số HOMA-IR, giảm glycogen synthase, làm tăng tổng hợp tiết insulin được chứng minh là những yếu glycogen; insulin ức chế tân tạo glucose tố dự đoán phát sinh ĐTĐ týp 2 [2]. Saad do insulin ức chế 2 enzym then chốt trong và CS cho thấy có 2 giai đoạn tiến triển quá trình tân tạo glucose là glucose-6- của ĐTĐ týp 2. Giai đoạn 1: từ người bình phosphatase và fructose-1,6-biphosphatase. thường chuyển sang rối loạn dung nạp Vì vậy, thiếu hụt insulin sẽ làm tăng quá glucose, ở giai đoạn này kháng insulin trình tân tạo glucose. Thừa cân, béo phì đóng vai trò chủ yếu. Giai đoạn 2: từ rối được chứng minh là nguyên nhân bệnh loạn dung nạp glucose chuyển thành ĐTĐ sinh gây kháng insulin và ĐTĐ týp 2. týp 2, giảm tiết insulin đóng vai trò quan Tế bào mô mỡ tăng cường giải phóng các trọng. Kháng insulin là tình trạng giảm axít béo chưa este hóa, glycerol, hormon hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích và cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6, IL-8 đối với insulin. Cơ chế của kháng insulin và TNF-α, giảm bài tiết adiponectin gây hiện nay chưa rõ, còn nhiều ý kiến khác kháng insulin và ĐTĐ týp 2 [5, 8]. Trong nhau và đang tiếp tục nghiên cứu. Tuy đó, IL-8 thông qua thụ thể đặc hiệu trên nhiên, khả năng là do bất thường tại các bề mặt tế bào, gây kích thích dòng tín vị trí trước, sau và ngay tại thụ thể insulin hiệu cJAK (c-Jun aminoterminal kinase) của tế bào đích, giảm số lượng thụ thể và NF-KB (nuclear factor-kappa B) nội bào, insulin là yếu tố bất thường tại thụ thể làm tăng cường sản xuất các chất trung hoặc có kháng thể kháng thụ thể insulin là gian hoá học của viêm, gây đề kháng yếu tố ức chế trước thụ thể. Do giảm hoạt insulin. Đồng thời, sự hoạt hoá dòng tín tính của tyrosin kinase của vùng sau thụ hiệu cJAK và NF-KB gây hoạt hóa protein thể insulin làm cho insulin khi gắn vào thụ ức chế dòng tín hiệu cytokine SOCS và thể không phát huy được tác dụng sinh iNOS dẫn đến tăng cường kháng insulin học. Vì vậy, không kích thích được việc và cuối cùng là ĐTĐ týp 2 [3]. vận chuyển glucose vào tế bào. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP Mặt khác, tăng tiết hormon đề kháng NGHIÊN CỨU với insulin như GH (Growth hormon), 1. Đối tƣợng nghiên cứu. glucocorticoid, catecholamin, thyroxin đều gây ảnh hưởng sau thụ thể insulin. Insulin 40 BN ĐTĐ týp 2, trong đó, 20 BN kiểm soát cân bằng glucose máu qua 3 ĐTĐ týp 2 có béo phì và 20 BN ĐTĐ týp 2 cơ chế phối hợp, mỗi cơ chế rối loạn có thể không béo phì. Chẩn đoán ĐTĐ týp 2 là nguyên nhân dẫn đến kháng insulin: theo tiêu chuẩn của WHO (2010); không insulin ức chế thoái biến glycogen thành chọn những BN ĐTĐ týp 2 đã và đang glucose ở gan do ức chế enzym glycogen điều trị bằng insulin, BN suy gan - thận, đang mắc các bệnh nội tiết ảnh hưởng 81
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 đến chuyển hóa glucid. ĐTĐ týp 2 biến mềm SPSS15.1 và STAT 7.0. So sánh sự chứng nặng. Nhóm chứng: 34 người bình khác biệt thống kê có ý nghĩa khi p < 0,05. thường, BMI 18,5 - 22,9, nồng độ glucose KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU máu tĩnh mạch lúc đói < 6,1 mmol/l, không 1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên mắc các bệnh ĐTĐ, tim mạch, huyết áp, cứu. hoàn toàn khỏe mạnh tại thời điểm nghiên Bảng 1: Tuổi và chỉ số nhân trắc của các cứu. Các xét nghiệm sinh hóa về chức năng nhóm nghiên cứu. gan (ALT, AST), thận (ure, creatinin), các chỉ tiêu về lipid (cholesterol, HDL-C, LDL-C, NHÓM BÌNH ĐTĐ týp 2 triglyceride) ở trong giới hạn bình thường. THƯỜNG p CHỉ SỐ (n = 40) (n = 34) 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Tuổi 50 ± 5,8 51,2 ± 7,3 > 0,05 * Các chỉ tiêu nghiên cứu: Chỉ số eo hông 0,81 ± 0,05 0,88 ± 0,06 < 0,001 - Các chỉ số lâm sàng: chỉ số nhân trắc (WHR) (cân nặng, chiều cao, vòng bụng, vòng Chỉ số khối cơ thể 18,1 ± 2,2 22,0 ± 3,7 < 0,001 mông, BMI, WHR), huyết áp (BMI) - Các chỉ số cận lâm sàng: xét nghiệm hóa sinh máu (glucose, insulin, HbA1C, Không khác biệt về tuổi trung bình của cholesterol, triglycerid, HDL-C, LDL-C) nhóm ĐTĐ týp 2 và nhóm chứng khỏe thực hiện tại Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện mạnh (p > 0,05). Chỉ số eo hông (WHR) Nội tiết TW. và chỉ số khối cơ thể (BMI) của BN ĐTĐ - Chỉ số kháng insulin và chức năng tế týp 2 cao hơn so với người bình thường bào beta: HOMA-IR, HOMA-β, Quicki. (p < 0,001). * Phương pháp định lượng interleukin-8: 16 định lượng IL-8 bằng phản ứng miễn 15 dịch gắn enzym (ELISA, enzyme-linked 14 immunosorbent assay), sử dụng các kít 13 của Hãng Orgenium, Phần Lan, quy trình 1C 12 11 theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Thực HbA hiện tại Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện 10 Quân y. 9 8 * Xử lý số liệu: phân tích so sánh số 7 liệu không theo quy luật phân phối chuẩn, 6 sử dụng thuật toán so sánh hàm phi tham < 50 50 - 59 60 Tuổi số (non-parametric Mann-Whitney U-test), Hình 1: HbA1C (%) ở BN ĐTĐ týp 2 theo chi bình phương test, so sánh 2 số trung nhóm tuổi (p > 0,05). bình (số liệu phân bố chuẩn) bằng phần 82
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 Tỷ lệ % HbA1c ở BN ĐTĐ týp 2 tăng cao, nhưng không khác biệt theo nhóm tuổi. (A) (B) 180 35 160 30 140 120 25 100 20 80 15 60 10 40 20 5 0 0 Người BN Người BN bình thường ĐTĐ týp 2 bình thường ĐTĐ týp 2 Hình 2: Nồng độ insulin (A) và glucose (B) máu ở BN ĐTĐ týp 2 tăng rõ rệt so với người khỏe mạnh (p < 0,001). (A) (B) 140 -9 120 -85 -8 100 -75 50 -7 60 -65 -6 40 -55 20 -5 0 -45 -20 4 Người BN Người BN bình thường ĐTĐ týp 2 bình thường ĐTĐ týp 2 Hình 3: Chỉ số kháng insulin HOMA-IR (A) và Quicki (B) ở BN ĐTĐ týp 2 và người bình thường (p < 0,001) Chỉ số HOMA-IR tăng cao rõ rệt ở BNĐTĐ týp 2 so với người bình thường (p < 0,001). Ngược lại, Quicki giảm rõ so với ở người bình thường (p < 0,001). Chỉ số đánh giá chức năng tế bào β (HOMA-β) giảm ở BN ĐTĐ týp 2, nhưng không khác biệt thống kê (p > 0,05). 2. Mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-8 huyết thanh với chỉ số nhân trắc, kháng insulin và một số chỉ số lipid máu ở BN ĐTĐ týp 2. * Thay đổi nồng độ IL-8 ở BN ĐTĐ týp 2: 83
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 1200 1000 800 600 100 200 0 -200 Người BN bình thường ĐTĐ týp 2 Hình 4: Nồng độ IL-8 ở BN ĐTĐ týp 2 so với người bình thường. Nồng độ IL-8 tăng cao rõ rệt ở BN ĐTĐ týp 2 so với người bình thường (p < 0,001). Bảng 2: Mối tương quan của IL-8 với cân nặng và kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2. HÖ r p IL-8 t • ¬ n g v í i Cân nặng 0,224 0,05 Glucose 0,328 < 0,05 Chỉ số đánh giá chức năng tế bào -0,219 0,05  (HOMA-) Quicki -0,262 0,028 Chỉ số kháng Insulin (HOMA-IR) 0,153 > 0,05 Hình 5: Mối tương quan của nồng độ IL-8 Nồng độ IL-8 có tương quan thuận với với glucose máu (A) và Quicki (B) cân nặng của cơ thể và nồng độ glucose ở BN ĐTĐ týp 2. máu; tương quan nghịch với HOMA- và Quicki. BÀN LUẬN Đái tháo đường là bệnh nội tiết chuyển hóa có tỷ lệ mắc cao và tốc độ phát triển nhanh trên thế giới, trong đó có Việt Nam. Người ta thấy có mối liên quan mật thiết của thừa cân béo phì với kháng insulin và ĐTĐ týp 2 [8]. Bình thường, các mô mỡ béo phì tăng cường sản xuất axít béo chưa este hóa, glycerol, hormon và cytokine như IL-1, IL-6, IL-8 và TNF-α, giảm bài tiết adiponectin gây kháng insulin [5]. Cytokin tiền viêm IL-8 là một polypeptide có trọng lượng phân tử 8 - 10 kDa, được sản xuất bởi các tế bào đại thực bào, tế 84
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 bào nội mô, nguyên bào sợi, tế bào trung nghịch với Quicki (r = -0,262; p < 0,05). mô khi chúng được kích thích bằng TNF- Nồng độ IL-8 có tương quan thuận với hoặc IL-1. Trong ĐTĐ týp 2, IL-8 có liên cân nặng (r = 0,224, p = 0,05), nồng độ quan đến cơ chế kháng insulin thông qua glucose máu (r = 0,328, p < 0,05), tương thụ thể hoạt hóa dòng tín hiệu nội bào quan nghịch với chỉ số Quicki (r = -0,262, cJNK (c-Jun aminoterminal kinase) và p = 0,028) và có xu hướng tương quan NF-kB (nuclear factor-kappa B), làm tăng nghịch với chức năng tế bào beta (r = -0,219, sản xuất các chất trung gian hoá học, gây p = 0,06). Các yếu tố thừa cân béo phì, rối loạn bài tiết và giảm độ nhạy của tế tăng huyết áp, glucose niệu, hội chứng bào đối với insulin. Đây là cơ chế quan chuyển hóa là những yếu tố liên quan trọng gây kháng insulin và ĐTĐ týp 2 [3]. bệnh sinh ĐTĐ týp 2. Nghiên cứu gần đây Song song hoạt hoá dòng tín hiệu cJNK và NF-KB, quá trình tự điều hòa sẽ hoạt (2013) trên 136 BN ĐTĐ týp 2 thừa cân hóa tổng hợp protein ức chế dòng tín hiệu béo phì, có biến chứng giác mạc và 102 cytokine (suppressor of cytokine signaling, người đối chứng thừa cân béo phì không SOCS) và iNOS (inducible nitric oxide bị ĐTĐ cho thấy tăng nồng độ IL-8 và synthese). Khi rối loạn sản xuất các protein giảm IL-10 huyết thanh ở BN ĐTĐ týp 2 này cũng gây ra đề kháng insulin [3]. so với người thừa cân béo phì (p < 0,05). Nghiên cứu trên BN béo phì rối loạn dung Có sự liên quan chặt chẽ giữa ĐTĐ týp 2 nạp glucose cho thấy IL-8 có liên quan với thay đổi nồng độ IL-8 huyết thanh [4]. mật thiết với tình trạng kháng insulin [7]. Nghiên cứu của Bremer và Jialal (2013) Kết quả của chúng tôi: nồng độ IL-8 huyết trên 45 người béo phì và 30 người bình thanh ở nhóm ĐTĐ týp 2 tăng cao rõ rệt thường đã chỉ ra nồng độ IL-8 huyết thanh so với người khỏe mạnh (p < 0,001). Kết ở người béo phì tăng cao rõ rệt so với quả này phù hợp với nghiên cứu của người bình thường (p < 0,05) [1]. Hernander và CS (2005) [2], Seham và CS (2006) [6]. Kháng insulin là khâu quan trọng trong KẾT LUẬN cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2. Tình trạng Nồng độ IL-8 huyết thanh tăng cao rõ kháng insulin thường xuất hiện trước khi rệt ở BN ĐTĐ týp 2 so với người khỏe xuất hiện ĐTĐ týp 2 từ 5 - 20 năm. Chính mạnh và có tương quan thuận với cân vì vậy, phát hiện sớm kháng insulin và nặng và nồng độ glucose máu, tương quan điều trị tăng cường nhạy cảm của tế bào nghịch với chỉ số HOMA- và Quicki. đối với insulin có thể làm chậm cũng như làm giảm nguy cơ ĐTĐ týp 2. Kết quả TÀI LIỆU THAM KHẢO nghiên cứu này cho thấy chỉ số HOMA-IR 1. Bremer A. and Jialal I. Adipose tissue ở BN ĐTĐ týp 2 tăng cao rõ rệt so với ở dysfunction in nascent metabolic syndrome. người bình thường (p < 0,001). Ngược Journal of Obesity. 2013. lại, Quicki lại giảm rõ rệt so với người 2. Hernández C et al. Interleukin-8, monocyte khỏe mạnh (p < 0,001) và có tương quan chemoattractant protein-1 and IL-10 in the 85
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 vitreous fluid of patients with proliferative 6. Seham A. bou-Shousha, Mona H. Abd diabetic retinopathy. Diebet Med. 2005, 22, El-Megeed, Hala K. Sultan. Interleukin-8, ferritin pp.719-722. and soluble transferrin receptors in type 2 dibetes 3. Kahn SE et al. Review Aaticle mechanisms mellitus. The Egyptian Journal of Immunology. linking obesity to insulin resistance and type 2 2006, Vol 13 (1), pp.19-25. diabetes. Nature. 2006, 444, pp.840-846. 7. Straczkowski M et al. Plasma interleukin 4. Ning Dong, Bing Xu, Bingsong Wang, Liqun 8 concentrations in obese subjects with impaired Chu. 27 aqueous humor cytokines in patients glucose tolerance. Cardiovasc Diabetol. 2003, 2. with type 2 diabetes with or without retinopathy. 8. Weisberg, S. P et al. Obesity is associated Molecular Vision. 2013, 19, pp.1734-1746. with macrophage accumulation in adipose tissue. 5. Sandra Galic et al. Adipose tissue as J Clin Invest. 2003, 112, pp.796-1808. an endocrine organ. Molecular and Cellular Endocrinology. 2010, 316, pp.129-139. 86