Lâm sàng và tình trạng đột biến gen của một số ca bệnh mucopolysaccharidosis typ II

Nội dung text: Lâm sàng và tình trạng đột biến gen của một số ca bệnh mucopolysaccharidosis typ II

1. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN CỦA MỘT SỐ CA BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYP II Lê Thị Thúy Hằng1, Vũ Chí Dũng2, Cấn Thị Bích Ngọc2, Nguyễn Thị Yến3, Trịnh Thanh Hùng4 1Học viện Quân Y, 2Bệnh viện Nhi Trung ương, 3Trường Đại học Y Hà Nội, 4Bộ Khoa học và Công nghệ Mucopolysaccharidosis II (MPS II – hội chứng Hunter) là một bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể X do thiếu hụt enzym Iduronate-2-sulfatase của lysosome cần thiết để giáng hóa glycosaminoglycans (GAGs). Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, đo GAGs toàn phần, hoạt độ enzym và phân tích gen cho các bệnh nhi MPS II. Phương pháp mô tả cắt ngang trên 18 ca MPS II được chẩn đoán dựa vào phân tích các dữ liệu lâm sàng, đo hoạt độ enzym và được phân tích gen. Nghiên cứu cho thấy: Tuổi chẩn đoán trung bình là 8,2 ± 5,9 tuổi. 100% ca có bộ mặt thô; cứng khớp và chậm phát triển tinh thần chiếm 88,9%; Biến dạng xương 66,7%. Phân tích gen IDS cho thấy 33,3% ca có đột biến tái tổ hợp, 16,7% ca có đột biến đã được báo cáo là p.L41del; p.D334G và p.Q293H, 27,8% ca có đột biến mới chưa từng được báo cáo. Sự đa dạng về kiểu gen phù hợp với sự đa dạng về kiểu hình. Khám lâm sàng, đo dấu ấn sinh học, hoạt độ enzym và phân tích đột biến gen sẽ giúp tiên lượng mức độ nặng của bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Từ khóa: Mucopolysaccharidosis; IDS gene I. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh MPS II là một bệnh di truyền gen lặn giảm thính lực, hay mắc các bệnh đường hô liên kết nhiễm sắc thể X do thiếu enzym hấp, viêm tai giữa tái phát và bệnh lý của van iduronatase - 2 - sulfate cần thiết cho quá trình tim [1 - 3]. Tỷ lệ mắc của MPS II trên Thế giới chuyển hóa GAGs (gồm keratan sunfate và là khoảng 0,3 – 1,07/100000 trẻ sơ sinh. Tỷ lệ heparan sunfate). Sự thiếu hụt này gây tắc cao thường ở các nước châu Á như Đài Loan nghẽn quá trình chuyển hóa làm cho GAGs ứ là 1,07/100000, chiếm 52% số bệnh nhân đọng tích lũy dần ở các cơ quan trong cơ thể. MPS. Ở Hàn Quốc, số bệnh nhân MPS II Bệnh chỉ gặp ở nam hoặc ở nữ mắc Turner. chiếm 54,6% tổng số bệnh nhân MPS [4; 5]. Bệnh gây tổn thương đa cơ quan và tiến triển Gen IDS nằm ở vị trí Xq28 gồm 9 exon mã tăng dần; Thoái hóa hệ thần kinh gây chậm hóa cho 550 acid amin của protein. Đến tháng phát triển tinh thần tăng dần; Loạn sản hệ 3/2013, hơn 400 đột biến đã được phát hiện xương bao gồm: Lùn, biến dạng xương (cột trong đó khoảng 80% là đột biến điểm và khác sống, lồng ngực, các xương dài, khung chậu), thường nhỏ về cấu trúc, 20% là đột biến mất cứng khớp gối, gan lách to, bộ mặt thô (trán đoạn lớn bao quanh các gen lân cận, mất dô, mũi tẹt, cánh mũi to, môi dày, lưỡi to), đoạn nhỏ và sắp xếp lại, thay thế nucleotide tại các điểm CpG. Những đột biến vô nghĩa, Địa chỉ liên hệ: Lê Thị Thuý Hằng, Học viện Quân y mất đoạn, đảo đoạn, thêm và lặp đoạn thường Email: hangv103@gmail.com Ngày nhận: 17/8/2016 gây ra biểu hiện lâm sàng trung bình hoặc Ngày được chấp thuận: 08/12/2016 nặng [3; 5; 6]. 10 TCNCYH 102 (4) - 2016
2. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Trên Thế giới hiện nay, nhiều phương Kit từ Biocolor Ltd (www.biocolor.co.uk). pháp điều trị tiên tiến được áp dụng: Liệu Lượng DMB gắn với sulfated glycosaminoglycan pháp enzym thay thế, ghép tế bào gốc từ tủy được đo bằng spectrophotometry ở bước xương, liệu pháp gen, liệu pháp giảm chất sóng 656 nm. Nồng độ GAGs được tính theo chuyển hóa dở dang. Việc điều trị sẽ đạt kết đơn vị mg GAGs/g creatinine [8]. quả tốt nếu người bệnh phát hiện bệnh sớm, Bệnh phẩm 10 ml máu chống đông bằng khi chưa có di chứng thần kinh [3; 6; 7]. K3 - EDTA được bảo quản bằng gel lạnh, Tại Việt Nam, việc chẩn đoán bệnh gặp được ly tâm tách bạch cầu rồi ủ với cơ chất đặc nhiều khó khăn, điều trị bệnh còn nan giải, hiệu theo quy trình và đọc kết quả trên máy bệnh chưa được sàng lọc sơ sinh. Xuất phát Shimadzu RF - 1501 spectrofluorophotometer. từ những yêu cầu thực tế trên nghiên cứu Phân tích đột biến gen IDS: DNA được được tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mô chiết tách từ bạch cầu lympho máu ngoại vi. tả đặc điểm lâm sàng của bệnh MPS II; phân Toàn bộ 9 exon và vùng gắn nối của gen IDS tích gen cho các bệnh nhân. được khuyếch đại với các primers và điều kiện PCR (bảng 1). Sản phẩm PCR được tinh II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP sạch và giải trình tự. Phát hiện đột biến tái tổ hợp với giả gen bằng kỹ thuật PCR. 1. Đối tượng 2. Phương pháp 18 bệnh nhân được chẩn đoán MPS II tại Khoa Nội tiết bệnh viện Nhi Trung ương từ Mô tả cắt ngang, cỡ mẫu tiện ích. tháng 12/2012 đến tháng 5/2015. Các bệnh Các bệnh nhân được khám lâm sàng, khai nhân được chọn dựa vào tiêu chuẩn của thác phả hệ gia đình, làm các xét nghiệm Albano và cộng sự năm 2000 [1] gồm có: đánh giá chức năng các cơ quan tại Bệnh viện Tiêu chuẩn lâm sàng: Chậm phát triển Nhi Trung ương. Đo GAGs nước tiểu, hoạt độ tinh thần (đo IQ hoặc DQ), chậm phát triển enzym và phân tích gen tại labo của Trường chiều cao, rối loạn phát triển hình thái (bộ mặt Đại học Quốc gia Đài Loan. thô, biến dạng xương khớp, cứng khớp, có 3. Xử lý số liệu thể thoát vị rốn hoặc thoát vị bẹn), gan, lách Các số liệu được xử lý theo phương pháp có thể to, có thể giảm thính lực (khám tai mũi toán thống kê y học, sử dụng phần mềm họng), bệnh lý van tim (siêu âm tim). SPSS 16.0. Tiêu chuẩn xét nghiệm: Các bệnh nhân được lấy 10ml nước tiểu tươi, được bảo quản 4. Đạo đức nghiên cứu bằng gel lạnh và phân tích GAGs trong vòng 3 Đề tài được sự chấp thuận của Hội đồng Y ngày. Định lượng GAGs trong nước tiểu được đức Bệnh viện Nhi Trung ương (Quyết định số tiến hành theo phương pháp dimethyl- 1599/QĐ-BVNTW ngày 12/12/2012), được sự methylene blue (DMB) binding assay sử dụng đồng ý của cha mẹ bệnh nhân, đảm bảo tính BlyscanTM Sulfated Glycosaminoglycan Assay bí mật cho đối tượng nghiên cứu. TCNCYH 102 (4) - 2016 11
3. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 1. Trình tự primers và kích thước sản phẩm PCR của gen IDS III. KẾT QUẢ Trong 18 bệnh nhân, tỷ lệ nam/nữ là 17/1. Tuổi chẩn đoán là 8,2 ± 5,9 tuổi. Các triệu chứng lâm sàng được sắp xếp thành các bảng sau: Bảng 1. Triệu chứng sớm của các bệnh nhân MPSII Triệu chứng sớm (n) Tần suất % Chậm nói 3/18 16,7 Chậm phát triển tâm thần 5/18 27,7 Cứng khớp 10/18 55,6 Triệu chứng xuất hiện sớm chiếm tỷ lệ cao nhất là cứng khớp, tiếp đến là chậm phát triển tâm thần, một số ít biểu hiện chậm nói. Cả 18 bệnh nhân đều có bộ mặt thô và hay mắc các bệnh hô hấp. Chậm phát triển tâm thần và triệu chứng cứng khớp chiếm tỷ lệ khá cao xấp xỉ 90%, khoảng 67% bệnh nhân có biến dạng xương, 33% bệnh nhân có gan to (bảng 2). 12 TCNCYH 102 (4) - 2016
4. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 2. Các triệu chứng lâm sàng của các bệnh nhân MPS II Triệu chứng (n) Tần suất % Bộ mặt thô 18/18 100 Chậm phát triển tâm thần 16/18 88,9 Cứng khớp 16/18 88,9 Biến dạng xương 12/18 66,7 Lùn 7/18 38,9 Gan to 6/18 33,3 Tổn thương tim 4/18 22,2 Giảm thính lực 3/18 16,7 Tổn thương giác mạc 0/18 0 Hay mắc bệnh hô hấp 18/18 100 Bảng 3. GAGs trong nước tiểu của các bệnh nhân MPS II Lượng GAGs (10,74 - 312,38) (mg/g creatinine) Tần suất % Thể lâm sàng GAGs < 500 9/18 50,0 2 nhẹ và 7 nặng GAGs > 500 9/18 50,0 Nặng Trong nước tiểu bệnh nhân lượng GAGs bị ứ đọng khá cao. Khi GAGs > 500mg/g creatinine thì biểu hiện lâm sàng đều ở thể nặng. Bảng 4. Hoạt độ enzym trong máu của các bệnh nhân MPS II Iduronate - 2 - sulfatase (496,3 ± 165,7) Tần suất Thể bệnh (nmol/mg huyết tương/4 giờ) 0,0 1/18 Nặng 0,1 - 1 14/18 2 nhẹ và 12 nặng > 1 3/18 Nặng Hoạt độ enzym cần thiết trong máu của bệnh nhân giảm rất nhiều. Mức độ giảm không tương ứng với biểu hiện lâm sàng. TCNCYH 102 (4) - 2016 13
5. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 5. Các đột biến gen của bệnh nhân MPS II Sô bệnh Thể lâm Alen đột biến Alen đột biến Exon Ghi chú nhân (n) sàng (c.DNA) (protein) 5 nặng – Recombination event Đột biến đã 6 1 nhẹ (tái tổ hợp) báo cáo Đột biến đã 7 Nặng c.120 - 122del 2 p.L41del báo cáo Đột biến đã 8 Nặng c.1001A > G 7 p.D334G báo cáo Đột biến đã 9 Nặng c.879G > C 6 p.Q293H báo cáo Đột biến mới 10 Nhẹ c.166dup 2 p.D56Gfs*2 phát hiện Đột biến mới 11 Nặng c.1124 – 1128dup 8 p.L377Gfs*10 phát hiện Đột biến mới 12 Nặng c.473del 4 p.Y158fs phát hiện Đột biến mới 13 Nặng c.814C > T 6 p.Q272* phát hiện Đột biến mới 14 Nặng c.1048A > T 8 p.N350Y phát hiện Có sự đa dạng về kiểu đột biến của gen IDS ở những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng nặng và nhẹ. Hình 1. Bản đồ gen 14 TCNCYH 102 (4) - 2016
6. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC IV. BÀN LUẬN 76% gan lách to và hay mắc bệnh đường hô hấp, 65% có tổn thương van tim, 59% có thoát MPS II là bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm vị bẹn hoặc rốn, lùn chiếm 47% và có 12% sắc thể X nên bệnh hầu hết chỉ gặp ở trẻ trai. bệnh nhân bị đục giác mạc [10]. Nghiên cứu Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu tỷ lệ nam/ khác trên 18 bệnh nhân Ấn Độ năm 2015 thì nữ là 17/1, bệnh nhân nữ là bệnh nhân Turner 100% bệnh nhân có biến dạng xương, cứng nhiễm sắc thể XO nên biểu hiện bệnh. Tuổi khớp và gan to, 83% có lách to, 66,4% có chẩn đoán trung bình là 8,2 ± 5,9 tuổi, khá chậm phát triển tâm thần, 61% có thoát vị rốn, muộn. Triệu chứng bộc lộ sớm làm người nhà 20% bệnh nhân nghe kém, 15% có tổn lo lắng thường là cứng khớp, chậm phát triển thương van tim [11]. Triệu chứng phổ biến của tâm thần, chậm nói. Một nghiên cứu trên 77 bệnh nhân trong các nghiên cứu là biến dạng bệnh nhân MPS II tại Brazil năm 2007 cho xương, cứng khớp, chậm phát triển tâm thần, thấy, tuổi chẩn đoán trung bình là 6 tuổi. Các một số có gan hoặc lách to, thoát vị bẹn hoặc triệu chứng bộc lộ sớm là: Cứng khớp, bộ mặt rốn, rất ít bệnh nhân bị đục giác mạc, nghiên thô, bụng to bè, gan, lách to [9]. Một nghiên cứu này cũng phù hợp với các nghiên cứu cứu về MPS II tại Hàn Quốc cho thấy, tuổi khác. Lượng GAGs ứ đọng khá cao trong chẩn đoán trung bình là 3 tuổi 4 tháng [7]. Hầu nước tiểu, những bệnh nhân có mức GAGs hết các bệnh nhân khi mới đẻ ra có hình dạng cao thường gây biểu hiện lâm sàng nặng. bình thường, các triệu chứng rõ nét dần từ 1 Chỉ số GAGs nước tiểu có giá trị tiên lượng đến 3 tuổi. Biểu hiện sớm làm người nhà lo bệnh [1; 3]. Sự thiếu hụt rất nhiều hoạt độ lắng thường là cứng khớp và chậm phát triển enzym iduronate - 2 - sulfatase trong máu có tâm thần. Triệu chứng bộ mặt thô và hay viêm thể gây biểu hiện kiểu hình từ nhẹ đến đường hô hấp cũng bộc lộ sớm ở nhiều bệnh nặng. Các nghiên cứu khác cho thấy, hoạt độ nhân nhưng cả người nhà lẫn các nhân viên y enzym trung bình của các bệnh nhân là 4,45 ± tế tiếp xúc sớm với bệnh nhân đều không nghi 4,11nmol/mg/4 giờ và 0,11nmol/mg/4 giờ. Các ngờ gì, điều này cũng phù hợp với nhận xét tác giả đều nhận xét hoạt độ enzym trong máu của các nghiên cứu khác [3; 4; 7]. giảm thấp không tương quan với mức độ nặng của biểu hiện lâm sàng [10; 11]. Biểu hiện lâm sàng của 18 bệnh nhân: Triệu chứng bộ mặt thô (100%), cứng khớp và Trong 18 bệnh nhân được làm phân tích chậm phát triển tâm thần (88,9%) - đây là gen IDS, có 6 bệnh nhân (33,3%) có tái tổ hợp những triệu chứng gợi ý chẩn đoán sớm, biến phức tạp (Recombination event) giữa IDS và dạng xương (66,7%), cứng khớp và biến dạng giả gen. Ở các bệnh nhân này thì gen IDS mất xương là những triệu chứng dẫn đến tàn phế đoạn ở exon 1 - 3 do tái tổ hợp với exon 1 - 2 của bệnh nhân, lùn (38,9%), gan to (33,3%); của giả gen. Kiểu hình ở 6 bệnh nhân này là 5 tổn thương tim (22,2%), giảm thính lực nặng và 1 nhẹ. 3 bệnh nhân (16,7%) có đột (16,7%). Tất cả 18 ca đều hay mắc các bệnh biến đã được báo cáo: 1 đột biến mất đoạn về hô hấp và không có ca nào bị đục giác c.120 - 122del (p.L41del) đã được mô tả ở mạc. Một nghiên cứu trên 17 bệnh nhân ở bệnh nhân Hunter [12], đột biến này thường Nga năm 2013 cho thấy, 100% bệnh nhân bị làm enzym mất hoạt tính. 2 đột biến điểm: đột cứng khớp, 88% chậm phát triển tâm thần, biến sai nghĩa ở exon 7 c.1001A > G TCNCYH 102 (4) - 2016 15
7. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC (p.D334G) (đột biến p.D334G đã được mô tả trên 135 bệnh nhân MPS II tần suất đột biến trong nghiên cứu bệnh nhân MPS II ở Hoa Kỳ cao thường ở exon 3 (1/8), exon 8 (1/9), exon (1998) [13]. Đột biến sai nghĩa c.879G > C 5 (1/14) và exon 9 (1/15). Các exon còn lại: (p.Q293H) ở exon 6 (đột biến p.Q293H đã exon 7 (1/21), exon 2 (1/27), exon 6 (1/57), được mô tả năm 1994 ở bệnh nhân Hunter) exon 4 (1/90), exon 1 (0) có tần suất đột biến [14]. 2 đột biến sai nghĩa này làm thay đổi thấp [15]. Sự đa dạng về kiểu gen phù hợp acid amin tạo ra các phân tử protein sai với sự đa dạng về kiểu hình trên lâm sàng. tương ứng nên làm giảm hoạt độ enzym. 5 Nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với bệnh nhân (27,8%) có đột biến mới chưa kết quả nghiên cứu của các tác giả khác [10; từng được báo cáo là đột biến c.166dup 11; 13]. (p.D56Gfs*2) ở exon 2 gây biểu hiện kiểu III. KẾT LUẬN hình nhẹ; đột biến c.1124 – 1128 dup (p.L377Gfs*10) ở exon 8; đột biến xóa ở Kết quả nghiên cứu cho phép đưa ra các exon 4 c.473del (p.Y158fs) làm cho sự dịch kết luận sau: mã lệch khung dẫn đến hiện tượng protein bị Tuổi chẩn đoán bệnh thường muộn. cắt ngắn làm enzym mất hoạt tính gây biểu hiện kiểu hình nặng; đột biến vô nghĩa Các triệu chứng bộ mặt thô, cứng khớp, c.814C > T (p.Q272*) ở exon 6 tạo mã dừng chậm phát triển tâm thần thường xuất hiện đột ngột ngay sau Glutamine ở vị trí 272, đột sớm có giá trị gợi ý chẩn đoán. biến này được xác định ở 1 bệnh nhân Triệu chứng lâm sàng của hội chứng Hunter thể nặng và mẹ bệnh nhân cũng Hunter là bộ mặt thô, cứng khớp, biến dạng mang gen đột biến này; đột biến sai nghĩa ở xương, chậm phát triển tâm thần, gan hoặc exon 8 c.1048A > T(p.N350Y) do A ở vị trí lách to, thoát vị rốn hoặc bẹn, lùn, tổn thương 1048 bị thay thế thành T làm cho Asparagine van tim, nghe kém. ở vị trí 350 bị thay thế bằng Tyrosine làm Lượng GAGs tăng cao trong nước tiểu, thay đổi quá trình phiên mã tạo mã dừng hoạt độ enzym trong máu giảm nhiều. Phân sớm nên protein bị cắt ngắn làm ảnh hưởng tích gen phát hiện 5 đột biến mới. Kết hợp đến hoạt tính của enzym dẫn đến biểu hiện giữa việc khám lâm sàng, đo GAGs nước kiểu hình nặng ở 1 bệnh nhân, mẹ và chị gái tiểu, hoạt độ enzym trong máu và phân tích của bệnh nhân cũng mang gen đột biến này. 5 đột biến này chưa được báo cáo ở 1000 đột biến gen sẽ giúp tiên lượng mức độ nặng genome, dbSNP hoặc cơ sở dữ liệu của bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị SWISSprot và được dự đoán là đột biến gây thích hợp. bệnh dựa vào phần mềm (Xq28.(3)http:// Lời cảm ơn sift.jcvi.org (SIFT score 0.00, affected) (4) bwh.harvard.edu/ pph2/ (1.000, Nhóm nghiên cứu xin gửi lời cảm ơn tới Bộ probably damage). 4 bệnh nhân (22,2%) chưa Khoa học và Công nghệ, Bệnh viện Nhi Trung tìm thấy đột biến. Gen IDS có chứa 9 exon ương và các gia đình bệnh nhân đã hỗ trợ và nhưng tần xuất đột biến của mỗi exon là khác tạo điều kiện thuận lợi cho chúng tôi hoàn nhau. Một nghiên cứu năm 1996 cho thấy, thành đề tài nghiên cứu này. 16 TCNCYH 102 (4) - 2016
8. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO procedure for mucopolysaccharidoses. Clin Chem; Available: 1. Albano LMJ., Sugayama SMMS., pubmed/2503262 PMID: 2503262; 35, 1472 – Bertola RD et al (2000). Clinical and laborato- 1477. rial study of 19 cases of mucopolysaccharido- 9. Ida VD Schwartz, M´arcia G Ribeiro ses. Revista do Hospital das Clinicas, 55(6), (2007). A clinical study of 77 patients with 213 - 218. mucopolysaccharidosis type II. Journal 2. Holt J., Poe MD., Escolar ML (2011). Compilation Foundation Acta Pædiatrica; 96, Early Clinical Markers of Central Nervous 63 - 70. System Involvement in Mucopolysaccharidosis 10. Dimitry A. Chistiakov, Lyudmila M. Type II. J Pediatr, 159(2), 320 - 326. Kuzenkova et al (2014). Genetic Analysis of 3. Wraith JE (2012). Mucopolysacchari- 17 Children with Hunter Syndrome: Identifica- doses and oligosaccharidoses. In: Metabolic tion and Functional Characterization of Four Diseases: Diagnosis and Treatment. 5th ed. Novel Mutations in the Iduronate-2-Sulfatase New York, NY: Springer, 39, 497 - 502. Gene. Journal of Genomics, 41, 197 - 203. 4. Hsiang Yu Lin, Shuan Pei Lin et al 11. Dhanya Lakshmi Naranan, Priyanka (2009). Incidence of the Mucopolysaccharido- Srivastava et al (2016). Hunter Syndrome in ses in Taiwan, 1984 – 2004. American Journal Northern India: Clinical features and Mutation of medical genetics. Am J Med Genet Part A Spectrum. Indian Pediatrics, 53, 134 - 136. 149A, 960 – 964. 12. Goldenfum SL, Young E, Miche- 5. Sung Yoon Cho., Young Bae Sohn et lakakis H et al (1996). Mutation analysis in 20 al (2014). An overview of Korean patients with patients with Hunter disease. Hum Mutat, 7(1), Mucopolysaccharidosis and collaboratin 76 - 78. through the Asia Pacifie MPS Network. Intrac- table & Rare Diseases Research, 3(3), 79 - 86. 13. Peining Li, Amy B Bellows, Jerry N 6. Latifa Chkioua., Souhir Khedhiri et al Thompson et al (1999). Molecular basis of (2011). Molecular analysis of iduronate - 2- iduronate-2-sulphatase gene mutations in pa- sulfatase gene in Tunisian patients with muco- tients with mucopolysaccharidosis type II polysaccharidosis type II. Biomed Central. (Hunter syndrome). J Med Genet, 36, 21 - 27. Diagnostic pathology, 6, 42. 14. Schröder W, Wulff K, Wehnert M et 7. Sung Yoon Cho., Rimm Huh et al al (1994). Mutations of the iduronate-2- (2014). Impact of Enzym Replacement Ther- sulfatase (IDS) gene in patients with Hunter apy on Linear Growth in Korean Patients with syndrome (Mucopolysaccharidosis II). Hum Mucopolysaccharidosis Type II. The Korean Mutat; 4(2), 128 - 131. Academy of Medical Sciences, 29, 254 - 260. 15. Michaela Rathmann., Susanna 8. De Jong JG, Wevers RA, Laarakkers Bunge et al (1996). Mucopolysaccharidosis C et al (1989). Dimethylmethylene blue - Type II (Hunter Syndrome) Mutations “Hot based spectrophotometry of glycosaminoglycans Spots”in the induronate-2-Sulfatase Gene. in untreated urine: a rapid screening Am. J. Hum. Gennet, 59, 1202 – 1209. TCNCYH 102 (4) - 2016 17
9. TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Summary PHENOTYPE AND GENOTYPE OF VIETNAMESE PATIENTS WITH MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II: FIRST CASE SERIE REPORT Mucopolysaccharidosis II is an X-linked lysosomal storage disorder. MPS II is caused by a deficiency of iduronate-2 sulfatase lysosomal enzymes required for degradation of GAG. The study was conducted to describe the clinical characteristics and to identify mutations in the IDS gene of patients with MPS II at the Pediatric National Hospital. Cross-sectional descriptive method performed on 18 cases with MPS II were classified based on the analysis of clinical data, enzyme activity and identified mutations of IDS gene. The results showed that mean age of diagnosis was 8.2 ± 5.9 years. The clinical symptoms included coarsened facial features (100%), mental retardation, joint stiffness (88.9%) and bone deformation (66.7%). Mutations of IDS gene were identified in 14 of 18 cases (77.8%) including six cases (33.3%) had recombination event. Three reported causative mutations were identified as c.120-122del (p.L41del), c.1001A > G (p.D334G), c.879G > C (p.Q293H) and five novel one were identified in this study. Thus the description of clinical characteristics to predict the severity of phenotype and identification of mutations in the IDS gene help in determining diagnosis and suitable treatment decision. Key words: Mucopolysaccharidosis II; IDS gene 18 TCNCYH 102 (4) - 2016