Khảo sát nồng độ homocystein, hs - crp huyết tương và mối liên quan với một số biến chứng ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

Nội dung text: Khảo sát nồng độ homocystein, hs - crp huyết tương và mối liên quan với một số biến chứng ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

1. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 KH ẢO SÁT N ỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN, hs-CRP HUY ẾT T ƯƠ NG VÀ M ỐI LIÊN QUAN V ỚI M ỘT S Ố BI ẾN CH ỨNG Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUY ẾT ÁP NGUYÊN PHÁT Bùi V ăn N ăm*; Võ Xuân N ội*; Lê Vi ệt Th ắng* TÓM T ẮT Mục tiêu : kh ảo sát n ồng độ homocystein (Hcy), hs-CRP (high sensivity C reactive protein) huy ết t ươ ng và m ối liên quan v ới m ột s ố bi ến ch ứng ở b ệnh nhân (BN) t ăng huy ết áp (THA) nguyên phát. Đối t ượng và ph ươ ng pháp : nghiên c ứu trên 92 BN THA nguyên phát, so sánh v ới 30 ng ười kh ỏe m ạnh thu ộc nhóm ch ứng. BN được kh ảo sát m ột s ố bi ến ch ứng, đị nh l ượng nồng độ Hcy và hs-CRP huy ết t ươ ng. Kết qu ả và k ết lu ận: n ồng độ Hcy và hs-CRP trung bình ở nhóm b ệnh (17,74 ± 15,02 µmol/l; 2,45 ± 1,99 mg/l) cao h ơn nhóm ch ứng (9,02 ± 2,91 µmol/l; 1,62 ± 0,44 mg/l) có ý ngh ĩa th ống kê (p < 0,0001). Có m ối liên quan có ý ngh ĩa gi ữa n ồng độ Hcy v ới bi ến ch ứng tim, m ắt và t ổn th ươ ng th ận. Nghiên c ứu ch ưa tìm th ấy m ối liên quan có ý ngh ĩa gi ữa n ồng độ hs-CRP v ới bi ến ch ứng m ắt, tim và t ổn th ươ ng th ận. * T ừ khóa: Tăng huy ết áp nguyên phát; Homocystein; hs-CRP; Bi ến ch ứng. Investigation of Plasma Homocysteine, hs-CRP Concentration and their Correlations with some Complications in Primary Hypertension Patients Summary Objectives: To investigate plasma homocysteine (Hcy), hs-CRP levels and their correlation with some complications in primary hypertesion patients. Subjects and method: The study has done on 92 patients with primary hypertension compared to 30 healthy people. All patients have investigated complications, and plasma Hcy, hs-CRP. Results: The average concentration of Hcy and hs-CRP in the study group were (17.74 ± 15.02 µmol/l; 2.45 ± 1.99 mg/l) higher than the control group (9.02 ± 2.91 µmol/l; 1.62 ± 0.44 mg/l), the difference was statistically significant (p < 0.0001). There was a positive correlation between plasma Hcy level with heart, eyes complications and kidney damage. The correlation between plasma hs-CRP and heart, eyes complication and kidney damage was not found. * Key words: Primary hypertension; Homocysteine; hs-CRP; Complication. ĐẶT V ẤN ĐỀ Bằng ch ứng th ực nghi ệm cho th ấy XV ĐM Tăng huy ết áp và x ơ v ữa độ ng m ạch liên quan v ới t ăng Hcy máu, do r ối lo ạn ch ức (XV ĐM) có m ối liên quan mật thi ết v ới nhau. năng n ội mô và quá trình ho ạt hoá ti ểu c ầu * B ệnh vi ện Quân y 103 Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Bùi V ăn N ăm (doctornambv103@gmail.com) Ngày nh ận bài: 22/08/2016; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 11/11/2016 Ngày bài báo được đă ng: 23/11/2016 96
2. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 hình thành huy ết kh ối [7]. CRP đã được + BN x ơ gan m ất bù, suy th ận m ạn giai ch ứng minh là m ột y ếu t ố ti ền viêm trong đoạn cu ối, b ệnh ác tính. VX ĐM, tăng đáng k ể ở BN THA [5]. THA * Nhóm ch ứng: 30 ng ười kho ẻ m ạnh và XV ĐM là m ột quá trình b ệnh lý ph ức ch ọn ng ẫu nhiên, t ươ ng đồng tu ổi và gi ới, tạp, gây nhi ều bi ến ch ứng t ại c ơ quan được đo n ồng độ Hcy và hs-CRP làm tr ị đích. Tăng Hcy và hs-CRP là m ột trong số tham chi ếu. nh ững tác nhân đầ u tiên làm t ổn th ươ ng 2. Ph ươ ng pháp và n ội dung nghiên nội m ạc động m ạch, gây ra quá trình cứu. XV ĐM trong THA và liên quan v ới các * Thi ết k ế nghiên c ứu: bi ến ch ứng c ủa THA. Xu ất phát t ừ th ực t ế Nghiên c ứu ti ến c ứu, mô t ả c ắt ngang, trên, chúng tôi ti ến hành nghiên c ứu đề so sánh b ệnh ch ứng. tài này nh ằm: * N ội dung nghiên c ứu: - Đánh giá n ồng độ Hcy và hs-CRP ở - BN được h ỏi và khám b ệnh; đo chi ều BN THA nguyên phát. cao, cân n ặng, tính ch ỉ s ố kh ối c ơ th ể (BMI). - Xác định m ối t ươ ng quan gi ữa n ồng - Đo huy ết áp cánh tay. độ Hcy và hs-CRP máu v ới m ột s ố bi ến - Làm các xét nghi ệm máu và n ước ch ứng ở BN THA. ti ểu. - Xác định các bi ến ch ứng do THA nh ư: ĐỐ ƯỢ ƯƠ I T NG VÀ PH NG PHÁP tim, th ận, m ắt. NGHIÊN C ỨU - Định l ượng Hcy và hs-CRP huy ết 1. Đối t ượng nghiên c ứu. tươ ng: 122 ng ười được chia thành 2 nhóm: + Định l ượng Hcy huy ết t ươ ng: l ấy 3 ml * Nhóm b ệnh: 92 BN THA nguyên phát, máu ch ống đông b ằng EDTA, l ấy huy ết ươ ệ ỹ ậ ệ khám và điều tr ị t ại Khoa Khám b ệnh và t ng làm xét nghi m. K thu t xét nghi m: mi ễn d ịch hu ỳnh quang trên h ệ th ống máy Khoa Tim m ạch, B ệnh vi ện Quân y 103 AxSYM (Hãng Abbot) th ực hi ện t ại Khoa từ tháng 3 - 2015 đến 6 - 2016. Hoá sinh, B ệnh vi ện Quân y 103. - Tiêu chu ẩn ch ọn BN: + Định l ượng hs-CRP: theo nguyên lý + BN được ch ẩn đoán THA theo tiêu đo độ đục ph ản ứng mi ễn d ịch kháng chu ẩn WHO. nguyên kháng th ể t ăng c ường trên h ạt + BN THA nguyên phát. Latex, th ực hi ện trên máy AU 640 (Hãng OLYMPUS), t ại Khoa Hóa sinh, B ệnh vi ện + Đồng ý tham gia nghiên c ứu. Quân y 103. - Tiêu chu ẩn lo ại tr ừ: + Xác định t ăng n ồng độ Hcy và hs- + BN THA th ứ phát. CRP theo nhóm ch ứng: nh ững giá tr ị c ủa + Có h ội ch ứng nhi ễm trùng c ấp ho ặc BN > X ± SD nhóm ch ứng được xác nghi ng ờ b ệnh lý ngo ại khoa. định là t ăng n ồng độ. + Có b ệnh m ạn tính khác nh ư viêm * X ử lý s ố li ệu: theo thu ật toán th ống kh ớp d ạng th ấp, b ệnh h ệ th ống. kê y sinh h ọc. 97
3. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU VÀ BÀN LU ẬN Nhóm nghiên c ứu g ồm 92 BN THA nguyên phát, 45 nam (48,9%), 47 n ữ (51,1%), tu ổi trung bình 60,08 ± 13,66, BMI trung bình 23,24 ± 2,48. T ỷ l ệ m ột s ố bi ến ch ứng: tim 40,2%, th ận 30,4%, m ắt 43,8%. 1. N ồng độ Hcy và hs-CRP ở BN THA nguyên phát. Bảng 1: So sánh giá tr ị trung bình n ồng độ hs-CRP, Hcy gi ữa nhóm ch ứng và nhóm b ệnh. Đặc điểm Nhóm b ệnh (n = 92) Nhóm ch ứng (n = 30) X ± SD 2,45 ± 1,99 1,62 ± 0,44 Min 0,2 0,2 hs-CRP (mg/l) Max 11,5 2,5 p < 0,0001 X ± SD 17,74 ± 15,02 9,02 ± 2.91 Min 5,32 4,69 Hcy (µmol/l) Max 74,24 15,0 p < 0,0001 Nghiên c ứu c ủa chúng tôi cho th ấy nguyên nhân nh ư y ếu t ố di truy ền, dinh nồng độ Hcy trung bình c ủa nhóm bệnh dưỡng ho ặc c ả hai. (17,74 ± 15,02 µmol/l) cao h ơn có ý ngh ĩa Nghiên c ứu c ũng cho th ấy n ồng độ so v ới nhóm ch ứng (9,02 ± 2,91 µmol/l) (p hs-CRP trung bình c ủa nhóm b ệnh (2,45 < 0,0001), t ươ ng t ự v ới nghiên c ứu c ủa ± 1,99 mg/l) cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới Mai Ti ến D ũng (2015): n ồng độ Hcy ở nhóm ch ứng (1,62 ± 0,44 mg/l) (p < 0,0001), nhóm ch ứng trung bình 18,09 ± 17,43 tươ ng t ự v ới nghiên c ứu c ủa Mai Ti ến µmol/l, cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới nhóm Dũng (2015): n ồng độ hs-CRP trung bình ch ứng (9,64 ± 3,26 µmol/l) (p < 0,01) [3]. 22,29 ± 35,56 mg/l, cao h ơn có ý ngh ĩa Prashanth Talikoti và CS (2014) cho k ết so v ới nhóm ch ứng (2,03 ± 1,02 mg/l) qu ả Hcy ở nhóm b ệnh là 20,69 ± 7,01 (p < 0,01) [3]. Nghiên c ứu c ủa Prashanth µmol/l, cao h ơn và có ý ngh ĩa h ơn so v ới Talikoti và CS (2014): hs-CRP ở nhóm nhóm ch ứng (p < 0,05) [9]. K ết qu ả c ủa bệnh là 3,75 ± 1,75 mg/l, cao h ơn và có ý Katarzyna Korzeniowska và CS (2015): ngh ĩa so v ới nhóm ch ứng (p < 0,01) [9]. nồng độ Hcy nhóm b ệnh là 15,23 ± 6,41 THA liên quan v ới quá trình XV ĐM, t ăng µmol/l, cao h ơn có ý ngh ĩa so v ới nhóm yếu t ố ch ỉ điểm viêm cytokine, hs-CRP do ch ứng (p < 0,001) [6]. Tăng Hcy do nhi ều tổn th ươ ng n ội m ạc động m ạch. 98
4. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 Bảng 2: Bi ến đổi t ỷ l ệ c ủa n ồng độ hs-CRP, Hcy c ủa nhóm nghiên c ứu (n = 92). Mức độ Số l ượng (n) Tỷ l ệ (%) Bình th ường 66 71,7 hs-CRP Tăng 26 28,3 Bình th ường 63 68,5 Hcy Tăng 29 31,5 Ở nhóm nghiên c ứu, t ăng hs-CRP chi ếm t ỷ l ệ 28,3%, 31,5% t ăng Hcy. 2. Liên quan gi ữa n ồng độ Hcy và hs-CRP v ới m ột s ố bi ến ch ứng THA. Trong nghiên c ứu này, chúng tôi m ới kh ảo sát m ột s ố bi ến ch ứng THA: t ổn th ươ ng th ận, bi ến ch ứng tim và bi ến ch ứng m ắt. Bảng 3 : Liên quan gi ữa n ồng độ hs-CRP và Hcy huy ết t ươ ng v ới t ổn th ươ ng th ận. Hcy (µmol/l) hs-CRP (mg/l) Tổn th ươ ng th ận Tăng Bình th ường Tăng Bình th ường X X n (%) n (%) ± SD n (%) n (%) ± SD Có (n = 28) 16 (57,1) 12 (42,9) 27,45 ± 20,92 10 (35,7) 18 (64,3) 2,55 ± 1,65 Không (n = 64) 13 (20,3) 51 (79,7) 13,49 ± 8,85 16 (25,0) 48 (75,0) 2,41 ± 2,13 OR 5,23 1,67 p 0,05 > 0,05 Ở nhóm bệnh có t ổn th ươ ng th ận, tôi ch ưa đủ l ớn để th ấy m ối t ươ ng quan nồng độ và t ỷ l ệ t ăng Hcy cao h ơn có ý này. THA là y ếu t ố nguy c ơ c ủa b ệnh ngh ĩa so v ới nhóm không có t ổn th ươ ng th ận m ạn. Viêm h ệ th ống và viêm động th ận (p < 0,05), nhóm nghiên c ứu có t ổn mạch có th ể là y ếu t ố trung gian tích c ực th ươ ng th ận có tỷ l ệ và n ồng độ hs-CRP gây t ổn th ươ ng th ận ở ng ười THA. Ch ắc cao h ơn ch ưa có ý ngh ĩa so v ới nhóm ch ắn ở m ức độ nào đó đạm ni ệu ở BN không có t ổn th ươ ng th ận (p > 0,05). K ết THA có liên quan đến t ổn th ươ ng m ạch qu ả này t ươ ng t ự v ới nghiên c ứu c ủa Lê máu do viêm, điều này gi ải thích cho m ối Quý Hùng (2015): không th ấy m ối t ươ ng liên quan gi ữa t ăng n ồng độ ch ất ch ỉ điểm quan gi ữa t ăng n ồng độ, t ỷ l ệ Hcy và hs- viêm CRP và Hcy v ới xu ất hi ện đạm ni ệu. CRP v ới bi ến ch ứng t ổn th ươ ng th ận [1]. Vì v ậy, có th ể Hcy và hs-CRP có vai trò Theo Lê Th ị Thu Trang (2012), n ồng độ hs- trong b ệnh sinh b ệnh th ận THA. Ki ểm CRP ở nhóm có t ổn th ươ ng th ận cao h ơn soát m ức Hcy và hs-CRP huy ết t ươ ng nhóm không có t ổn th ươ ng th ận (p = hợp lý ở ng ười THA có th ể t ạo điều ki ện 0,0241) [2], có th ể nghiên c ứu c ủa chúng ng ăn ch ặn suy gi ảm ch ức n ăng th ận. 99
5. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 Bảng 4: Liên quan gi ữa n ồng độ hs-CRP và Hcy huy ết t ươ ng v ới bi ến ch ứng m ắt. Hcy (µmol/l) hs-CRP (mg/l) Bi ến ch ứng Tăng n Bình th ường X Tăng n Bình th ường X ± SD mắt ± SD (%) n (%) (%) n (%) Có (n = 32) 23 (71,9) 9 (28,1) 30,40 ± 19,66 11 (34,4) 21 (65,6) 2,69 ± 2,30 Không (n = 60) 6 (10,0) 54 (90,0) 10,99 ± 3,48 15 (25,0) 45 (75,0) 2,33 ± 1,82 OR 23 1,57 p 0,05 > 0,05 < 0,05 K ết qu ả c ũng ch ỉ ra n ồng độ và t ỷ l ệ tổn th ươ ng m ắt [1]. Lê Th ị Thu Trang Hcy ở nhóm bi ến ch ứng võng m ạc m ắt (2012) không th ấy s ự t ươ ng quan gi ữa cao h ơn nhóm không có bi ến ch ứng võng hs-CRP v ới t ổn th ươ ng đáy m ắt [2]. N ồng mạc m ắt có ý ngh ĩa th ống kê (p < 0,05). độ Hcy cao gây t ổn th ươ ng m ạch máu, Nghiên c ứu c ủa Lê Quý Hùng (2012) làm r ối lo ạn ch ức n ăng n ội m ạc, ảnh ch ưa th ấy m ối t ươ ng quan gi ữa Hcy v ới hưởng đến ch ức n ăng các c ơ quan đích tổn th ươ ng m ắt [1], có th ể do tác gi ả nh ư võng m ạc m ắt. Vì v ậy, vi ệc phát hi ện nghiên c ứu trên 37 BN ĐTĐ có THA nên tăng n ồng độ Hcy huy ết t ươ ng ở BN THA ch ưa th ấy được s ự t ươ ng quan. N ồng độ là c ần thi ết, c ần quan tâm xét nghi ệm Hcy và t ỷ l ệ t ăng hs-CRP ở nhóm có bi ến huy ết t ươ ng trong theo dõi bi ến ch ứng ch ứng võng m ạc m ắt khác bi ệt không có mạch máu ở BN THA, b ệnh th ường được ý ngh ĩa so v ới nhóm không có bi ến ch ứng phát hi ện mu ộn. V ấn đề này c ũng có th ể võng m ạc m ắt (p > 0,05), t ươ ng t ự v ới gợi ý nh ững nghiên c ứu ti ếp theo để đánh nghiên c ứu c ủa Lê Quý Hùng (2015): giá vai trò c ủa gi ảm n ồng độ Hcy huy ết không th ấy m ối t ươ ng quan gi ữa t ăng tươ ng trong điều tr ị THA, góp ph ần h ạn nồng độ, t ỷ l ệ và hs-CRP v ới bi ến ch ứng ch ế các bi ến ch ứng m ạch máu. Bảng 5: Liên quan gi ữa n ồng độ hs-CRP và Hcy huy ết t ươ ng v ới bi ến ch ứng tim. Hcy (µmol/l) hs-CRP (mg/l) Bi ến ch ứng tim Tăng Bình th ường X Tăng Bình th ường X n (%) n (%) ± SD n (%) n (%) ± SD Có (n = 37) 16 (43,2) 21 (58,8) 24,08 ± 20,02 12 (32,4) 25 (67,6) 2,48 ± 2,08 Không (n = 55) 13 (23,6) 42 76,4) 13,47 ± 8,20 14 (25,5) 41 (74,55) 2,44 ± 1,95 OR 2,46 1,40 p 0,05 > 0,05 Nồng độ và t ỷ l ệ Hcy t ăng ở nhóm có ch ứng động m ạch vành và có ý ngh ĩa so bi ến ch ứng tim khác bi ệt có ý ngh ĩa so v ới với nhóm không có b ệnh m ạch vành nhóm không có bi ến ch ứng tim (p < 0,05), (p < 0,001) [4]. K ết qu ả nghiên c ứu cũng phù hợp v ới nghiên c ứu c ủa Ph ạm Đức cho th ấy n ồng độ và t ỷ l ệ t ăng hs-CRP ở Th ời (2009): Hcy t ăng ở nhóm có bi ến nhóm có bi ến ch ứng tim khác bi ệt không có 100
6. t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016 ý ngh ĩa so v ới nhóm không có bi ến ch ứng - Có m ối liên quan có ý ngh ĩa gi ữa tim (p > 0,05). Theo Lê Th ị Thu Trang nồng độ Hcy v ới bi ến ch ứng tim, m ắt và (2012), hs-CRP t ăng ở nhóm có phì đại th ất tổn th ươ ng th ận. Ch ưa th ấy m ối liên quan trái cao h ơn nhóm không có phì đại th ất trái có ý ngh ĩa gi ữa n ồng độ hs-CRP v ới các (p < 0,0001) [2]. Nghiên c ứu c ủa chúng tôi bi ến ch ứng m ắt, tim và t ổn th ươ ng th ận. ch ưa th ấy được t ươ ng quan này, có th ể do TÀI LI ỆU THAM KH ẢO cỡ m ẫu chúng tôi còn ít, th ời gian nghiên cứu ng ắn. Straczek C và CS ti ến hành 1. Lê Quý Hùng . Nghiên c ứu n ồng độ Hcy nghiên c ứu ti ến c ứu trên 9.294 đối t ượng và hs-CRP ở BN đái tháo đường týp 2 có THA. Lu ận v ăn Th ạc s ỹ Y h ọc. H ọc vi ện không có b ệnh lý tim m ạch, theo dõi trong Quân y. 2015. 4 n ăm th ấy ở ng ười có n ồng độ CRP t ừ 3 - 10 mg/l, nguy c ơ m ắc b ệnh tim m ạch 2. Lê Th ị Thu Trang . Nghiên c ứu s ự bi ến đổi hs-CRP, IL-6 ở BN THA nguyên phát cao g ấp 1,87 l ần so v ới nhóm có n ồng độ tr ước và sau điều tr ị b ằng irbesartan. Lu ận án CRP th ấp h ơn 3 mg/l [8]. Do v ậy, m ối liên Ti ến s ỹ Y h ọc. H ọc vi ện Quân y. 2012. quan gi ữa t ăng hs-CRP v ới b ệnh THA r ất 3. Mai Ti ến D ũng. Nghiên c ứu n ồng độ hs- ự ơ ắ ế có ích trong d báo nguy c m c các bi n CRP và homocystein huy ết t ươ ng ở BN b ệnh cố tim m ạch. M ột s ố nghiên c ứu g ần đây động m ạch chi d ưới m ạn tính. Lu ận v ăn đã kh ẳng định Hcy là m ột y ếu t ố nguy c ơ Chuyên khoa II. H ọc vi ện Quân y. 2015. độc l ập gây XV ĐM và huy ết kh ối động 4. Ph ạm Đức Th ời. Nghiên c ứu homocystein mạch. Trong nghiên c ứu đa trung tâm châu máu ở BN có b ệnh động m ạch vành. Lu ận Âu cho th ấy ở c ả nam và n ữ < 60 tu ổi nguy văn Chuyên khoa II. H ọc viện Quân y. 2009. cơ b ệnh lý tim m ạch cao h ơn 2,2 l ần nếu 5. Black S KI, Samols D. C-reactive protein. mức Hcy cao h ơn m ức bình th ường, nguy J Biol Chem. 2004, 297 (47), pp.48487-48490. cơ này độc l ập v ới các y ếu t ố nguy c ơ 6. Katarzyna Korzeniowska et al . Homocysteine khác. Nghiên c ứu t ại Nauy g ần đây cho - relation to hypertension, age and smoking in th ấy nguy c ơ t ử vong c ủa 587 nam và n ữ patients with newly diagnosed essential có b ệnh lý động m ạch vành và b ệnh lý hypertension. Department of Clinical mạch máu não có liên h ệ v ới n ồng độ Hcy, Pharmacology: Poznan University of Medical tỷ l ệ trung bình sau 4,9 n ăm ở BN có n ồng Sciences, Poland. 2015. độ Hcy > 16 µmol/l là 24,7% so v ới 3,8% ở 7. Preda I, Bencze J, and Vargova K . BN có n ồng độ Hcy < 9 µmol/l. Endothelial function and patients on chronic homodialysis-a pilot study . Ren Fail. 2005, 26 KẾT LU ẬN (6), pp.703-708 Qua nghiên c ứu m ối liên quan n ồng độ 8. Straczek C, Ducimetiere P, Barberger- hs-CRP, Hcy huy ết t ươ ng và m ối liên Gateau P et al. Higher level of systemic C- quan v ới m ột s ố bi ến ch ứng ở 92 BN reactive protein is independently predictive of THA nguyên phát, chúng tôi rút ra m ột s ố coronary heart disease in older community- dwelling adults, the three-city study. J Am kết lu ận: Geriatr Soc. 2010, 58 (1), pp.129-135. - N ồng độ Hcy và hs-CRP ở nhóm b ệnh 9. Talikoti P1, Bobby Z2, Hamide A3. cao h ơn nhóm ch ứng có ý ngh ĩa th ống kê Hyperhomocysteinemia, insulin resistance (p < 0,0001). T ỷ l ệ t ăng Hcy và hs-CRP ở and hs-CRP levels in prehypertansion. J Clin nhóm b ệnh l ần l ượt là 31,5% và 28,3%. Diagn Res. 2014, 8 (8), p.CC07-9. 101