Kết quả phân tích gen ở 42 gia đình Việt Nam bị loạn dưỡng giác mạc di truyền

Nội dung text: Kết quả phân tích gen ở 42 gia đình Việt Nam bị loạn dưỡng giác mạc di truyền

1. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH GEN Ở 42 GIA ĐÌNH VIỆT NAM BỊ LOẠN DƢỠNG GIÁC MẠC DI TRUYỀN Nguyễn Thanh Hà*; Hoàng Minh Châu**; Kanai A*** TÓM TẮT Phân tích gen ở 42 gia đình Việt Nam bị loạn dưỡng giác mạc (LDGM) di truyền. Chiết xuất chuỗi ADN từ bạch cầu, nhân bản và giải mã. Trong 13 gia đình LDGM dạng lưới, giải mã gen TGFBI tìm thấy đột biến R124C gây LDGM dạng lưới týp I (3 gia đình) và đột biến H626R gây LDGM dạng lưới týp IIIB (10 gia đình). Trong 8 gia đình LDGM dạng hạt, giải mã gen TGFBI tìm thấy đột biến R555W gây LDGM dạng hạt týp I (6 gia đình), đột biến R124H gây LDGM Avellino (1 gia đình) và đột biến D123H gây LDGM dạng hạt hình thái không điển hình (1 gia đình). Trong 19 gia đình LDGM dạng đốm, giải mã gen CHST6 tìm thấy 6 đột biến đồng hợp tử và 3 đột biến dị hợp phối hợp, trong đó R211Q hay gặp nhất (8 gia đình). Trong 2 gia đình LDGM dạng giọt gelatin, giải mã gen M1S1 tìm thấy đột biến 772 - 783del (ATCTATTACCTG) và 772insT và đột biến nt243insC dạng đồng hợp tử. Kết quả nghiên cứu khẳng định gen TGFBI gây LDGM dạng lưới và dạng hạt; gen CHST6 gây LDGM dạng đốm; gen M1S1 gây LDGM dạng giọt gelatin. Đột biến D123H gây LDGM dạng hạt hình thái không điển hình, đột biến 772 - 783 del (ATCTATTACCTG) và 772insT gây LDGM dạng giọt gelatin và nhiều đột biến gây LDGM dạng đốm lần đầu tiên được phát hiện ở người Việt Nam, chứng tỏ tính đa dạng của tổn thương gen gây bệnh. Khác biệt ở người Việt Nam so với người châu Á là LDGM dạng lưới týp IIIB hay gặp hơn so với týp I và LDGM dạng hạt týp I hay gặp hơn dạng Avellino. * Từ khóa: Loạn dưỡng giác mạc di truyền; Nhân bản; Giải mã; Đột biến. OUTCOMES OF GENE ANALYSIS FROM 42 VIETNAMESE FAMILIES WITH HEREDITARY CORNEAL DYSTROPHY SUMMARY Forty two Vietnamese families with hereditary corneal dystrophy (CD) was analysed for gen mutations. DNA was extracted from peripheral leukocytes, amplified and sequenced. In 13 families with lattice CD, sequencing of TGFBI gene which revealed R124C mutation caused lattice CD type I (3 families) and H626R mutation caused lattice CD type IIIB (10 families). In 8 families with granular CD, sequencing of TGFBI gene which revealed R555W mutation caused granular CD type I (6 families), R124H mutation caused Avellino CD (1 family) and D23H mutation caused atypical type of granular CD (1 family). In 19 families with macular CD, sequencing of CHST6 gene which revealed 6 homozygous mutations and 3 compound heterozygous mutations, among these R211Q was the most frequent (8 families). In 2 families with gelatinous drop-like CD, sequencing of M1S1 gene revealed 2 different homozygous mutations 772-783del (ATCTATTACCTG) and 772insT and nt243insC. These results confirmed that TGFBI gene caused lattice CD and granular CD; CHST6 gene caused macular CD and M1S1 gene caused gelatinous drop-like CD. Here, D123H mutation causing atypical granular CD, 772-783 del * Bệnh viện Hữu Nghị ** Bệnh viện Mắt Trung ương *** Đại học Juntendo, Tokyo Nhật Bản Chịu trách nhiệm nội dung khoa học: PGS. TS. Trần Văn Khoa PGS. TS. Nguyễn Văn Đàm 1
2. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 (ATCTATTACCTG) and 772insT mutation causing gelatinous drop-like CD and numerous mutations causing macular CD were first time found in Vietnamese, thus indicated heterogeneity of gene alteration. The differences found in Vietnamese in comparison with other Asian nationalities were: lattice CDtype IIIB more common than type I and granular CD type I more common than Avellino. * Key words: Hereditary corneal dystrophy; Amplification; Sequencing; Mutation. ĐẶT VẤN ĐỀ Thực nghiệm, mô tả lâm sàng. * Các bước nghiên cứu: chẩn đoán lâm Loạn dưỡng giác mạc di truyền là nhóm sàng LDGM di truyền dạng lưới, dạng hạt, bệnh giác mạc, không phải do viêm nhiễm, với biểu hiện tổn thương giác mạc cân dạng Avellino, dạng đốm và dạng giọt xứng ở 2 mắt, tiến triển nặng dần, di truyền gelatin bằng khám sinh hiển vi, dựa vào tổn trội hoặc lặn nhiễm sắc thể thường. Theo vị thương giác mạc ở 2 mắt. Ghi nhận phả hệ trí tổn thương, LDGM chia thành LDGM của từng gia đình BN. Lấy mẫu máu từ tĩnh biểu mô (gồm cả màng Bowman), LDGM mạch ngoại vi. Phân tách tế bào bạch cầu nhu mô và LDGM nội mô (gồm cả màng từ mẫu máu bằng ly tâm, sau đó chuyển Descemet). Theo hình thái tổn thương, LDGM sang nghiên cứu tiếp tại Đại học Juntendo, được phân chia thành LDGM dạng lưới, Tokyo, Nhật Bản, theo giấy phép của Bộ Y LDGM dạng hạt, LDGM Reis-Bücklers, LDGM tế Việt Nam số 10887 YT/QT. Chiết xuất nội mô Fuch, LDGM dạng đốm, LDGM dạng chuỗi ADN của bộ gen. Nhân bản đoạn ADN giọt gelatin... chứa đột biến gen bằng PCR (polymerase Kết quả phân tích tìm đột biến gen gây chain reaction) với cặp mồi đặc hiệu. Nhân LDGM di truyền dạng lưới, dạng hạt, dạng bản đoạn ADN với high pure PCR Purification đốm và dạng giọt gelatin ở người Việt Nam kit (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, đã được báo cáo trên các tạp chí quốc tế [2, 3, 5, 6]. Nghiên cứu này nhằm: Tổng Đức) và giải mã bằng máy giải mã gen tự hợp, báo cáo kết quả chẩn đoán gen ở 4 động ADN Sequencer Model 373A (Applied Biosystems). Mảnh giác mạc bệnh lấy ra loại LDGM di truyền trên, đồng thời nhận xét điểm khác biệt về hình thái lâm sàng và khi ghép giác mạc được nghiên cứu mô tổn thương gen ở người Việt Nam. bệnh học. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ NGHIÊN CỨU BÀN LUẬN 1. Đối tƣợng nghiên cứu. Nghiên cứu bao gồm 42 gia đình được 42 gia đình người Việt Nam được chẩn chẩn đoán LDGM di truyền, đến từ các tỉnh đoán lâm sàng bị LDGM di truyền, bao gồm miền Bắc và miền Trung Việt Nam. Trong bệnh nhân (BN) và thân nhân khỏe mạnh. đó, 3 gia đình LDGM dạng lưới, 8 gia đình Đối chứng: 50 người Việt Nam khỏe mạnh, LDGM dạng hạt, 19 gia đình LDGM dạng không có bệnh giác mạc, không có quan hệ đốm và 2 gia đình LDGM dạng giọt gelatin. huyết thống với gia đình BN. 1. LDGM dạng lƣới. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 2
3. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 LDGM dạng lưới (lattice corneal dystrophy) lưới týp I: tổn thương dạng lưới ít hơn, týp I là bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể nhưng to hơn, sâu hơn, xâm lấn đến gần thường, khởi phát từ trẻ nhỏ, chất lắng rìa giác mạc hơn và thường không cân đọng amyloid ở lớp nhu mô và dưới biểu xứng ở 2 mắt. Khởi phát bệnh cũng muộn mô vùng giác mạc trung tâm nằm thành dải hơn. Trợt biểu mô giác mạc muộn hơn, gặp mảnh, màu xám nhạt, với nhiều nhánh đan chủ yếu ở những BN trên 50 tuổi. Nghiên xen như hình lưới và thường gây trợt biểu cứu mô bệnh học cho thấy: chất lắng đọng mô giác mạc tái phát. LCD dạng lưới týp II (hội chứng Meretoja) là bệnh toàn thân, amyloid bắt màu với Congo đỏ ở lớp nhu lắng đọng amyloid ngoài giác mạc còn thấy mô giữa, nhu mô trước, ở cả trên và dưới ở da, thận và các tổ chức khác. Tổn thương màng Bowman. Giải mã gen TGFBI, nhiễm giác mạc dạng lưới ít nhưng to, dày, chủ sắc thể số 5, exon số 14 thấy codon số 626 yếu ở giác mạc chu biên. LDGM dạng lưới bình thường là CAT đã bị biến đổi thành týp III có đặc điểm là khởi phát muộn (70 - CGT dưới dạng dị hợp tử, làm thay đổi axít 90 tuổi), tổn thương dạng lưới to, dày, từ amin histidine bằng arginine (đột biến rìa tới rìa giác mạc, di truyền lặn không giới H626R). Đột biến H626R tìm thấy trong 10 tính. LDGM dạng lưới týp IIIA cũng khởi gia đình LDGM dạng lưới (~ 77%) đã gây phát muộn, tổn thương dạng lưới to, dày, từ LDGM dạng lưới týp IIIB [2]. rìa tới rìa giác mạc nhưng di truyền trội không giới tính, thường gây trợt biểu mô giác mạc. Năm 1997, Munier và CS [9] đã tìm đột biến R124C ở gen TGFBI (human transforming growth factor beta-induced) trên nhiễm sắc thể số 5 gây LDGM dạng lưới týp I [9]. Trong 13 gia đình LDGM dạng lưới (34 BN, 21 thân nhân), về lâm sàng có thể nhận thấy 2 hình thái tổn thương giác mạc khác ¶ nh 1: LDGM d¹ng l•íi týp IIIB. nhau. Hình thái điển hình của LDGM dạng lưới týp I với tổn thương lưới mảnh, nhỏ dưới biểu mô và trong nhu mô. Khởi phát từ nhỏ, thị lực giảm sớm, 10 - 20 tuổi do trợt biểu mô giác mạc tái phát. Giải mã gen TGFBI, nhiễm sắc thể số 5, exon (đoạn ADN mang thông tin di truyền) số 4, phát hiện codon số 124 bình thường là CGC đã biến đổi thành TGC dưới dạng dị hợp tử, làm thay đổi axít amin arginine bằng cysteine Hình 1: Giải mã gen TGFBI, (đột biến R124C). Tìm thấy đột biến R124C codon số 626 (CAT CGT, dị hợp tử). trong 3 gia đình (~ 23%) LDGM dạng lưới [2]. Đa số gia đình LDGM dạng lưới có một hình thái lâm sàng khác với LDGM dạng 3
4. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 Bảng 1: Đột biến gen TGFBI trong 13 gia Đột biến R555W và R124H ở gen TGFBI, đình LDGM dạng lưới. trên nhiễm sắc thể số 5 đã được xác định gây LDGM dạng hạt týp I và Avellino [9]. (đột biến) Trong 8 gia đình LDGM dạng hạt (20 BN, 24 thân nhân), khám sinh hiển vi thấy: tổn Dị Arginine Cysteine thương giác mạc điển hình của týp I, Týp I CGC TGC hợp (R124C) 3 Avellino và hình thái không điển hình. Giải tử mã gen TGFBI, exon 12 phát hiện codon số Dị Histidine Arginine Týp CAT CGT 10 555 bình thường là CGG đã biến đổi thành IIIB hợp (H626R) tử TGG, làm thay đổi axít amin arginine bằng tryptophan (đột biến R555W) trong 6 gia Kết quả giải mã gen TGFBI cho thấy: đột đình LDGM dạng hạt týp I (75%). Giải mã biến R124C ở BN LDGM dạng lưới týp I và gen TGFBI, exon 4 phát hiện codon số 124 đột biến H626R ở BN LDGM dạng lưới týp bình thường là CGC đã biến đổi thành IIIB dạng dị hợp tử, không tìm thấy ở thân CAC, làm thay đổi axít amin arginine bằng nhân cũng như ở nhóm đối chứng, phù hợp histidine (đột biến R124H) trong 1 gia đình với kiểu hình của bệnh. Như vậy, đã gây LDGM Avellino (12,5%). Trong gia đình LDGM dạng lưới ở người Việt Nam. Đột LDGM Avellino, đột biến R124H ở trạng thái biến R124C cũng được phát hiện trong dị hợp tử ở cả cha lẫn mẹ và đồng hợp tử ở LDGM dạng lưới týp I ở người châu Á con trai, nên tổn thương giác mạc ở con trai (Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc) và rất nặng. người châu Âu. Hình thái LDGM dạng lưới týp IIIB có đột biến H626R chưa phát hiện thấy ở người Nhật và người Hàn Quốc, nhưng đã được phát hiện ở người Trung Quốc [4, 7, 10] và người châu Âu. Thực tế, LDGM dạng lưới týp IIIB gây ra do đột biến H626R, là dạng trung gian giữa týp I và týp IIIA (gần với týp III hơn), là dạng hay gặp ở người Việt Nam [2]. 2. LDGM dạng hạt. Ảnh 2: LDGM dạng hạt, týp I. LDGM dạng hạt (granular corneal dystrophy) týp I là bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể, khởi phát sớm, tổn thương giác mạc dạng hạt nhỏ, bờ rõ, màu trắng xám ở lớp nhu mô nông, tăng dần theo tuổi. Mặc dù chưa rõ bản chất nhưng chất lắng đọng ở giác mạc trong LDGM dạng hạt nhuộm màu đỏ tươi với Masson trichrome. Hình thái LDGM phối hợp tổn thương dạng hạt với dạng lưới ở cùng 1 mắt gọi là LDGM dạng Avellino. Ảnh 3: LDGM Avellino, đồng hợp tử. 4
5. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 Trong gia đình còn lại, BN nam 42 tuổi, cũng như codon 555 (exon 12), nhưng lại khám sinh hiển vi thấy tổn thương giác mạc phát hiện codon số 123 bình thường là dạng chấm mờ đục, nhỏ, nằm rải rác ở lớp GAC đã biến đổi thành CAC, làm thay đổi nhu mô nông và nhu mô giữa, không thấy axít amin asparagine bằng histidine (đột tổn thương dạng lưới, không thấy dấu hiệu biến D123H). Đột biến D123H phát hiện ở trợt biểu mô giác mạc. Giải mã gen TGFBI, 3/5 thân nhân khỏe mạnh, nhưng không tìm không thấy biến đổi ở codon 124 (exon 4) thấy ở nhóm đối chứng. Ảnh 4: LDGM dạng hạt Hình 2: Giải mã gen TGFBI, không điển hình. codon 123 (GAC CAC, dị hợp tử). Bảng 2: Đột biến gen TGFBI trong 8 gia đình LDGM dạng hạt. LOẠI LDGM KIỂU BIẾN ĐỔI AXÍT AMIN S Ố KIỂU GEN DẠNG HẠT ĐỘT BIẾN (đột biến) GIA ĐÌNH Týp I CGG TGG Dị hợp tử Arginine Triptophan (R555W) 6 Avellino CGC CAC Dị hợp tử Arginine Histidine (R124H) 1 Không điển hình GAC CAC Dị hợp tử Asparagine Histidine (D123H) 1 Kết quả giải mã gen TGFBI cho thấy đột hạt týp I với đột biến R555W hay gặp hơn biến R555W ở BN LDGM dạng hạt týp I và so với LDGM Avellino. Ở người châu Âu, R124H ở BN LDGM Avellino ở dạng dị hợp LDGM dạng hạt týp I với đột biến R555W tử, không tìm thấy ở thân nhân cũng như ở cũng hay gặp hơn, trong khi đó ở người nhóm đối chứng, phù hợp với kiểu hình của Nhật Bản và Hàn Quốc, LDGM Avellino với bệnh. Như vậy, đã gây LDGM dạng hạt týp đột biến R124H lại gặp nhiều hơn [3, 4, 7, 10]. I và Avellino ở người Việt Nam. Đột biến Đột biến D123H dạng dị hợp tử, lần đầu R555W và R124H cũng đã phát hiện trong tiên được phát hiện ở người Việt Nam bị LDGM dạng hạt týp I và Avellino ở người LDGM dạng hạt, hình thái không điển hình, châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc) không tìm thấy ở nhóm đối chứng, nhưng và người châu Âu. Tuy với số lượng còn lại tìm thấy ở 3/5 thân nhân khỏe mạnh, hạn chế, nhưng ở Việt Nam, LDGM dạng chứng tỏ D123H có thể gây LDGM dạng hạt 5
6. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 hình thái không điển hình, với mức độ xuyên Hình 3: Giải mã gen CHST6, thấu thấp [3]. codon 211 (CGG CAG). Bảng 3: Đột biến gen CHST6 trong 19 3. LDGM dạng đốm. gia đình LDGM dạng đốm. Loạn dưỡng giác mạc dạng đốm (macular corneal dystrophy) là bệnh hiếm gặp, di KIỂU KI Ể U GEN BIẾN ĐỔI SỐ ĐỘT BIẾN AXÍT AMIN GIA truyền lặn nhiễm sắc thể thường, tổn thương ĐÌNH giác mạc có đặc điểm là mờ đục nhu mô và T868C Đồng hợp tử L59P 2 mỏng giác mạc trung tâm, tiến triển tăng G888C Đồng hợp tử V66L 1 dần. Bệnh khởi phát từ trẻ nhỏ, với những G1324A Đồng hợp tử R211Q 8 tổn thương ở lớp nhu mô nông vùng giác mạc trung tâm, dần dần đốm mờ đục lan G1388A Đồng hợp tử W232X 1 về phía giác mạc chu biên và xâm lấn toàn A1495G Đồng hợp tử Y268C 1 bộ chiều dày giác mạc. Chất lắng đọng 1067-1068ins Đồng hợp tử Frameshift 2 (GGCCGTG) sau 125V glycosaminoglycan tìm thấy trong biểu mô, [C844T + A1495G] Dị hợp tử S51L 1 màng Bowman, nhu mô, màng Descemet, Dị hợp tử Y268C nội mô và cả trong tế bào nhu mô. Nhiều [G1324A + C936T] Dị hợp tử R211Q 1 đột biến ở gen CHST6 (new carbohydrate Dị hợp tử Q82X sulfotransferase), nhiễm sắc thể số 16 (16q22) [A1495G + 1067- Dị hợp tử Y268C 1 đã được xác định gây LDGM dạng đốm [1, 8]. 1068ins(GGCCGTG)] Dị hợp tử Frameshift sau 125V Nghiên cứu 19 gia đình bị LDGM dạng G918A Dị hợp tử V76M 1 đốm, bao gồm: 35 BN và 38 thân nhân, khám sinh hiển vi thấy giác mạc có những đốm mờ Kết quả giải mã gen CHST6, nhiễm sắc đục, màu trắng xám, xen giữa là nhu mô mờ thể 16 tìm thấy 6 đột biến dạng đồng hợp tử đục, điển hình của LDGM dạng đốm. Kết và 3 đột biến dạng dị hợp tử phối hợp. Đột quả mô bệnh học cho thấy chất lắng đọng biến đồng hợp tử là L59P (2 gia đình), V66L glycosaminglycan, bắt màu khi nhuộm sắt keo. (1 gia đình), R211Q (8 gia đình), W232X (1 gia đình), Y268C (1 gia đình) và 1067- 1068ins (GGCCGTG) (2 gia đình). Phối hợp 2 đột biến dị hợp tử là R211Q/Q82X (1 gia đình), S51L/Y268C (1 gia đình), Y268C/1067-1068ins (GGCCGTG) (1 gia đình). Trong gia đình còn lại, tìm thấy biến đổi ở codon số 76 (GTG ATG) làm thay đổi axít amin valine bằng methionine (đột biến V76M, dị hợp tử). Ngoài ra, không thấy Ảnh 5: LDGM dạng đốm. biến đổi nào khác của gen CHST6 ở vùng mã hóa (coding), vùng khởi động (promoter), hay đoạn trước gen (upstream). LDGM dạng đốm ít gặp nhất trong các loại LDGM nhu mô kinh điển, thường gặp ở Iceland [8]. Trong 19 gia đình Việt Nam, LDGM dạng đốm xuất hiện đơn lẻ, không 6
7. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 ghi nhận trường hợp nào kết hôn cùng nt243insC dạng đồng hợp tử, làm chuyển huyết thống. Về biểu hiện lâm sàng, tổn dịch thứ tự axít amin sau 81S. thương giác mạc điển hình của LDGM dạng đốm và kết quả mô bệnh học cũng khẳng định chẩn đoán LDGM dạng đốm. Phân tích gen CHST6 phát hiện 6 đột biến dạng đồng hợp tử và 3 đột biến dạng dị hợp tử phối hợp. Những đột biến này phù hợp với kiểu hình của bệnh và không tìm thấy trong nhóm đối chứng. Như vậy, đã gây LDGM dạng đốm ở người Việt Nam. Đột biến V76M Ảnh 6: LDGM dạng giọt gelatin. dị hợp tử tìm thấy ở gia đình L chưa thể coi là nguyên nhân gây LDGM dạng đốm, cần phải phân tích thêm gen CHST4 và CHST5 [5]. Cùng với những đột biến gen CHST6 gây LDGM dạng đốm ở nhiều dân tộc khác, kết quả của chúng tôi càng chứng tỏ tính đa dạng của tổn thương gen gây bệnh. 4. LDGM dạng giọt gelatin. Loạn dưỡng giác mạc dạng giọt gelatin (gelatinous drop-like corneal dystrophy) là Hình 4: Giải mã gen M1S1: đột biến bệnh hiếm gặp, di truyền lặn nhiễm sắc thể 772-783del (ATCTATTACCTG) và 772insT. thường. Bệnh khởi phát sớm, với những LDGM dạng giọt gelatin rất hiếm gặp, tổn thương dạng cục ngay dưới biểu mô, thường thấy ở Nhật. Trong 2 gia đình Việt sau đó đúc nhập lại như hình quả dâu, gây Nam, LDGM dạng giọt gelatin xuất hiện đơn giảm thị lực, cộm, sợ ánh sáng. Theo thời lẻ, không ghi nhận kết hôn cùng huyết gian, tổn thương dạng cục tăng về số lượng, thống. Hai đột biến dạng đồng hợp tử tìm chiều sâu dẫn đến mất thị lực hoàn toàn. thấy trong 2 gia đình, phù hợp với kiểu hình Đã phát hiện gen gây LDGM dạng giọt của bệnh và không tìm thấy ở nhóm đối gelatin nằm ở nhiễm sắc thể số 1, gen M1S1 chứng, như vậy, đã gây LDGM dạng giọt (membrane component, chromosome 1, gelatin ở người Việt Nam [6]. Mặc dù chưa surface marker 1) [4, 6]. rõ cơ chế, nhưng mất 4 axít amin và chuyển Trong hai gia đình LDGM dạng giọt gelatin dịch thứ tự axít amin sẽ tạo protein M1S1 được nghiên cứu (2 BN và 4 thân nhân), có chuỗi axít amin hoàn toàn khác, dẫn đến giải mã gen M1S1, nhiễm sắc thể 1, quanh lắng đọng amyloid trong giác mạc. Đột biến codon 257 tìm thấy đột biến dạng đồng hợp mới 772-783del (ATCTATTACCTG) và 772insT tử 772-783del (ATCTATTACCTG) và 772insT lần đầu tiên được phát hiện ở người Việt dẫn đến mất các axít amin L258 ~ L261 và Nam cùng với 5 đột biến gen M1S1 đã báo chuyển dịch thứ tự axít amin (frameshift) cáo trước đây, chứng tỏ tính đa dạng của sau 257L trong 1 gia đình. Ở gia đình còn tổn thương gen gây bệnh. lại, giải mã gen M1S1 tìm thấy đột biến 7
8. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 KẾT LUẬN 4. Fujiki K, Hotta Y, Nakayasu K, Yamaguchi T, Kato T, Uesugi Y, Ha NT, Endo S, Ishida N, Kết quả phân tích gen ở người Việt Nam Lu WN, Kanai A. Six different mutations of bị LDGM di truyền đã góp phần khẳng định TGFBI (betaig-h3, keratoepithelin) gene found in đột biến gen TGFBI gây LDGM dạng lưới Japanese corneal dystrophies. Cornea. 2000, và LDGM dạng hạt; đột biến gen CHST6 19, pp.842-845. gây LDGM dạng đốm và đột biến gen M1S1 5. Ha NT, Chau HM, Cung le X, Thanh TK, gây LDGM dạng giọt gelatin. Nghiên cứu Fujiki K, Murakami A, Hiratsuka Y, Kanai A. Mutation analysis of the carbohydrate của chúng tôi đã phát hiện ra những đột sulfotransferase gene in Vietnamese with biến mới như D123H ở gen TGFBI gây macular corneal dystrophy. Invest Ophthalmol LDGM dạng hạt hình thái không điển hình Vis Sci. 2003, 44, pp.3310-3316. với độ xuyên thấu thấp, đột biến 772-783del 6. Ha NT, Chau HM, Cung le X, Thanh TK, (ATCTATTACCTG) và 772insT ở gen M1S1 Fujiki K, Murakami A, Kanai A. A novel mutation gây LDGM dạng giọt gelatin và nhiều đột of M1S1 gene found in a Vietnamese patient biến gen CHST6 gây LDGM dạng đốm. with gelatinous droplike corneal dystrophy. Am J Điều này chứng tỏ tính đa dạng của tổn Ophthalmol. 2003, 135, pp.390-393. thương gen gây bệnh ở các dân tộc khác 7. Kim HS, Yoon SK, Cho BJ, Kim EK, Joo nhau. Ngoài ra, kết quả chẩn đoán gen CK. BIGH3 gene mutations and rapid detection in Korean patients with corneal dystrophy. trong LDGM di truyền ở người Việt Nam Cornea, 2001, 20, pp.844-849. cũng cho thấy đặc điểm khác biệt so với 8. Liu NP, Dew-Knight S, Rayner M, et al. người châu Á: LDGM dạng lưới týp IIIB có Mutations in corneal carbohydrate sulfotransferase6 đột biến H626R hay gặp hơn so với LDGM gene (CHST6) cause macular corneal dystrophy dạng lưới týp I và LDGM dạng hạt týp I có in Iceland. Mol Vis. 2000, 6, pp.261-264. đột biến R555W hay gặp hơn LDGM Avellino. 9. Munier FL, Korvatska E, Djemai A, et al. Kerato-epithelin mutations in four 5q31-linked corneal TÀI LIỆU THAM KHẢO dystrophies. Nat Genet. 1997, 15, pp.247-251. 10. Yang J, Han X, Huang D, et al. Analysis 1. Akama TO, Nishida K, Nakayama J, et al. of TGFBI gen mutations in Chinese patients with Macular corneal dystrophy type I and type II are corneal dystrophies and review of the literature. caused by distinct mutations in a new Mol Vis. 2010, 16, pp.1186-1193. sulfotransferase gene. Nat Genet. 2000, 26, pp.237-241. 2. Chau HM, Ha NT, Cung LX, Thanh TK, Fujiki K, Murakami A, Kanai A. H626R and R124C mutations of the TGFBI (BIGH3) gene caused lattice corneal dystrophy in Vietnamese people. Br J Ophthalmol. 2003, 87, pp.686-869. Ngµy nhËn bµi: 29/9/2012 3. Cung le X, Ha NT, Chau HM, Thanh TK, Ngµy giao ph¶n biÖn: 30/11/2012 Fujiki K, Murakami A, Hiratsuka Y, Kanai A. Ngµy giao b¶n th¶o in: 28/12/2012 Mutation analysis of the TGFBI gene in Vietnamese with granular and Avellino corneal dystrophy. Jpn J Ophthalmol. 2004, 48, pp.12-16. 8
9. TẠP CHÍ Y – DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2013 9