Hiệu quả lâm sàng của anaferon trong điều trị viêm đường hô hấp trên cấp ở trẻ em

Nội dung text: Hiệu quả lâm sàng của anaferon trong điều trị viêm đường hô hấp trên cấp ở trẻ em

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 HIỆU QUẢ LÂM SÀNG CỦA ANAFERON TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM ĐƢỜNG HÔ HẤP TRÊN CẤP Ở TRẺ EM Lê Thị Minh Hương*; Trần Minh Điển* Thục Thanh Huyền*; PhùngThị Thủy* và CS TÓM TẮT Virut là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh trên thế giới hiện nay. Gamma-anaferon là chế phẩm kháng thể gắn interferon liều siêu nhỏ có tác dụng điều hòa miễn dịch và kháng virut. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả lâm sàng, khả năng kích thích sản xuất các IFN nội sinh và mức độ an toàn của anaferon trong điều trị viêm đường hô hấp cấp do virut ở trẻ em từ 6 tháng - 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi TW. Kết quả cho thấy so với nhóm chứng, nhóm sử dụng anaferon trong điều trị kết hợp cải thiện nhanh các triệu chứng lâm sàng của bệnh như sốt, triệu chứng nhiễm độc, viêm long đường hô hấp trên, giảm ngày điều trị trung bình và tỷ lệ bội nhiễm. Anaferon làm tăng nồng độ IFN trong huyết thanh ở ngày thứ 3 sau điều trị. Không có tác dụng phụ nào xảy ra trong thời gian sử dụng anaferon. * Từ khóa: Viêm đường hô hấp trên cấp; IFN-anaferon; Trẻ em. CLINICAL BENEFITS OF ANAFERON IN treatment of PEDIATRIC ACUTE UPPER RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS SUMMARY Viral infections are at present the leading cause of morbidity in the world. Gamma-anaferon is an immunomodulator with antiviral activity containing ultralow doses of antibodies to interferon. The clinical trials of gamma-anaferon (pediatric formulation) in the treatment of acute respiratory viral infections in children from 6 months to 5 years old at National Hospital of Pediatrics, Hanoi, Vietnam, the results showed that compared to the placebo group, anaferon therapy decreased the severity and duration of symptoms such as fever, intoxication, runny nose, cough as well as the rate of complications associated with acute respiratory infections. Anaferon treatment resulted in an induction of interferon-gamma and alpha by the third day. The participants suffered from no anaferon-related adverse events during this study. * Key words: Acute respiratory infections; IFN-anaferon; Children. ĐẶT VẤN ĐỀ tỷ lệ VĐHHTC có xu hướng gia tăng và nguyên Viêm đường hô hấp trên cấp (VĐHHTC) nhân chủ yếu do virut (80%). Tuy nhiên, ở trẻ em < 5 tuổi chiếm 40 - 60% tổng số ngoài điều trị triệu chứng, hiện nay chưa có bệnh nhi đến khám và điều trị tại các cơ sở thuốc đặc trị trong các bệnh nhiễm virut nói y tế tại Việt Nam. Vào thời điểm giao mùa, chung và viêm đường hô hấp nói riêng. * Bệnh viện Nhi TW Người phản hồi (Corresponping): Lê Thị Minh Hương lehuong@gmail.ru 107
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 - Gia đình đồng ý cho con tham gia Anaferon là một chế phẩm bao gồm các nghiên cứu. kháng thể gắn IFN- (human interferon 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. gamma), được tinh chế bằng phương pháp - Thử nghiệm lâm sàng mở có đối chứng. sắc ký ái lực với lượng siêu nhỏ, có tác - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 1 - 4 - 2012 dụng điều hòa miễn dịch và kháng virut đến 31 - 7 - 2012. bằng ức chế quá trình nhân lên của virut và - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Miễn dịch, kích thích cơ thể sản xuất IFN nội sinh. Dị ứng, Bệnh viện Nhi TW. Nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Liên Bang Nga đã chứng minh anaferon có - Đạo đức nghiên cứu: Đề tài cấp cơ sở hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh virut như đã được thông qua hội đồng y đức của cúm influenza, parainfluenza, Herpes simplex bệnh viện. týp 1 và týp 2, virut viêm não truyền từ ve, - Sử dụng phương pháp thống kê y học. rotavirut, coronavirut, calicivirut, adenovirut, * Cách tiến hành nghiên cứu: virut hợp bào hô hấp [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. - Sàng lọc BN nhập viện do sốt virut kèm Anaferon hiện đã có mặt trên thị trường VĐHHTC đáp ứng đủ tiêu chuẩn thu dung Việt Nam. Tuy nhiên, chưa có một nghiên vào nghiên cứu. Lấy dịch tỵ hầu xét nghiệm cứu ứng dụng lâm sàng nào đánh giá hiệu virut: virut cúm, á cúm, RSV, rhinovirut, adenovirut quả của anaferon trong phòng tránh cũng (kỹ thuật xét nghiệm bằng test nhanh ELISA như điều trị các bệnh virut ở trẻ em Việt và PCR tại Khoa Vi sinh). Nam. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài này - Đo nồng độ IFN (α, , γ) trong huyết nhằm: Đánh giá hiệu quả lâm sàng, cận lâm thanh trước và sau khi sử dụng anaferon sàng và mức độ an toàn của chế phẩm 3 ngày (tại Khoa Sinh học Phân tử, Bệnh anaferon trong điều trị VĐHHTC ở trẻ em từ viện Nhi TW). 6 tháng - 5 tuổi. - Chia các đối tượng nghiên cứu làm ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP 2 nhóm ngẫu nhiên theo số chẵn lẻ. NGHIÊN CỨU - Nhóm 1 (can thiệp): 1. Đối tƣợng nghiên cứu. + Sử dụng anaferon theo phác đồ được - Bệnh nhân (BN) 6 tháng - 5 tuổi, không khuyến cáo của nhà xản xuất: trong 2 giờ có bệnh mạn tính hoặc dị tật bẩm sinh. đầu, cứ 30 phút cho trẻ ngậm 1 viên, tiếp - Được chẩn đoán VĐHHTC do virut: sốt theo, ngậm 3 viên chia 3 lần trong khoảng > 37,80C, triệu chứng viêm long đường hô thời gian còn lại trong ngày (với trẻ nhỏ: hấp trên, bạch cầu máu ngoại vi < 10.000, nghiền viên thuốc với một chút nước nhiệt CRP < 6 mg/l, dịch tỵ hầu t×m virut cúm, á độ phòng, đổ vào khoang miệng). Từ ngày cúm, RSV, rhinovirut và adenovirut. điều trị thứ 2, mỗi ngày ngậm 3 viên, chia - Nhập viện vào ngày thứ 1 đến ngày 3 lần cho đến khi hồi phục hoàn toàn (lưu ý: thứ 3 của bệnh. trong 2 giờ đầu không dùng thuốc hạ nhiệt). - BN chưa điều trị loại thuốc kháng virut nào. + Điều trị triệu chứng theo phác đồ của bệnh viện: hạ nhiệt khi nhiệt độ cơ thể > 38,5oC, bù dịch khi cần, thuốc ho, vệ sinh 109
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 mũi, thêm kháng sinh cephalosporin thế hệ (1) (2) (3) 2 hoặc 3 khi có bằng chứng bội nhiễm bạch cầu cao > 12.000, CRP > 6 mg/l, triệu chứng Adenovirut 6 6 viêm phế quản, viêm phế quản phổi, viêm Rhinovirut 30 34 tai mũi họng. RSV 26 28 - Nhóm 2 (chứng): điều trị triệu chứng theo phác đồ của bệnh viện như trên. Cúm A 34 30 * Các biến số nghiên cứu: Cúm B 4 2 - Hiệu quả lâm sàng: thời gian thuyên giảm các triệu chứng của VĐHHTC như Hai nhóm BN vào điều trị tương đồng tình trạng nhiễm độc (sốt, kém ăn, mệt mỏi, nhau, không có sự khác biệt có ý nghĩa kém chơi), mức độ nặng của triệu chứng thống kê về đặc điểm dịch tễ lâm sàng và viêm long đường hô hấp trên (hắt hơi, sổ nguyên nhân gây bệnh giữa 2 nhóm (p > 0,05). ngạt mũi, ho, khản tiếng), tỷ lệ bội nhiễm cần dùng kháng sinh (viêm tai giữa, viêm Nguyên nhân gây viêm đường hô hấp phế quản, viêm phế quản phổi), thời gian cấp gặp với tỷ lệ: trẻ nhiễm cúm chiếm nằm viện trung bình. 32%, á cúm 3%, RSV 27%, rhinovirut 32%, - Cận lâm sàng: nồng độ các loại IFN (α, adenovirut 6%. , γ) trong huyết thanh trước và sau 3 ngày điều trị anaferon. 2. Hiệu quả lâm sàng của anaferon - Mức độ an toàn: ghi nhận tác dụng trong điều trị VĐHHCT. không mong muốn của anaferon trong quá Trong quá trình điều trị và theo dõi, 15 trình điều trị. BN rút khỏi nghiên cứu, trong đó nhóm can KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU thi ệ p 10 BN, nhóm chứng 5 BN. VÀ BÀN LUẬN Anaferon trẻ em (viên nén 3 mg) là một 1. Đặc điểm dịch tễ lâm sàng của đối sản phẩm chứa các kháng thể gắn với tƣợng nghiên cứu. interferon gamma ở người với liều rất thấp, được tinh chế bằng sắc ký ái lực. Cơ chế 100 BN đủ điều kiện tham gia vào tác dụng của anaferon là giảm mức độ nghiên cứu. thâm nhập của virut trong mô, tác động lên Bảng 1: hệ thống nội sinh của interferon và ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, NHÓM 1 NHÓM 2 cytokines. Shishkina LI và CS (2011) công LÂM SÀNG VÀ (n = 50) (n = 50) bố kết quả thực nghiệm, anaferon có thể NGUYÊN NHÂN giảm sự nhân lên của influenza virut A Tuổi (năm) 2,43 + 1,94 2,94 + 1,78 (H1N1/09) đến 10 lần, tương đương với Giới: tỷ lệ nam/nữ 2,12 2,33 hiệu quả của tamiflu [8]. Các nghiên cứu Thành thị/nông thôn 2,57 2,84 ứng dụng lâm sàng sử dụng anaferon trong điều trị bệnh virut đều cho kết quả khả quan Ngày mắc bệnh 2,21 2,32 như giảm triệu chứng và thời gian diễn biến Nhiệt độ khi vào viện (oC) 39,23 + 0,40 39,16 + 0,47 bệnh, giảm biến chứng, giảm thời gian nằm Tỷ lệ các loại virut xác định được trong dịch tþ hầu (%) viện [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. 110
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 Bảng 2: So sánh các biểu hiện lâm sàng của 2 nhóm nghiên cứu. NHÓM NGHIÊN THỜI GIAN XUẤT HIỆN CÁC TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG TỶ LỆ NGÀY ĐIỀU CỨU (Số BN) ngày (M ± m) % TRỊ TRUNG CÓ BỘI BÌNH (ngày) NhiÔm ®éc C¸c triÖu chøng trong h« hÊp NHIỄM Sèt Suy nh•îc BiÕng ¨n C¸c triÖu Ho chøng ë mòi Nhóm 1: anaferon n Nhóm 2: chứng 2,97 ± 0,89 1,86 ± 1,03 2,74 ± 1,31 3,60 ± 0,95 3,77 ± 37,1 5,7 ± 0,28 (n = 45) 1,61 ( Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05); ** Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01). 5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 Số có ngày triệu chứng Số ngày có triệu chứngSố ngày triệu có 0.5 0 Sốt Suy nhược Biếng ăn Viêm mũi Ho Có Có dùng dùng Anaferon anaferon Không Không dùng dùng Anaferonanaferon Biểu đồ 1: So sánh số ngày mắc triệu chứng lâm sàng của 2 nhóm nghiên cứu. Nhóm BN sử dụng anaferon giảm có ý nghĩa so với nhóm chứng về các biểu hiện lâm sàng của virut như: sốt, triệu chứng viêm long đường hô hấp, gồm hắt hơi, sổ mũi, ho và giảm ngày điều trị trung bình gần 2 ngày so với nhóm chứng (3,8 ± 0,24 ngày nhóm can thiệp so với 5,7 ± 0,28 ngày ở nhóm chứng, р < 0,05). Erman ES, Osidak LV và CS (2009) thấy anaferon có vai trò trong phòng tránh các bệnh đường hô hấp ở trẻ em từ 1 tháng - 4 tuổi, giảm tỷ lệ dương tính các kháng nguyên của virut ở dịch tỵ hầu [7]. Bảng 3: Thay đổi nhiệt độ trung bình theo thời gian điều trị của 2 nhóm nghiên cứu. NGÀY ĐIỀU TRỊ NHÓM 1 (điều trị anaferon) NHÓM 2 (chứng) p Ngày 1 (n = 50) (n = 50) 0,566 39,22 + 0,33 39,17 + 0,71 Ngày 2 (n2 = 46) (n2 = 49) 0,079 38,48 + 0,63 38,71 + 0,69 111
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 (1) (2) (3) (4) Ngày 3 (n3 = 40) (n3 = 45) 0,017 37,35 + 0,72 37,74 + 0,76 Ngày 4 (n4 = 32) (n4 = 38) 0,279 37,07 + 0,65 37,24 + 0,67 Ngày 5 (n5 = 14) (n5 = 16) 0,619 36,87 + 0,41 36,81 + 0,31 Ngày 6 (n6 = 7) (n6 = 11) 0,953 36,63 + 0,14 36,64 + 0,32 Sau 1 - 2 ngày dùng thuốc, nhiệt độ giảm nhanh, nhiệt độ trung bình ngày thứ 3 sau điều trị của nhóm dùng anaferon thấp hơn so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). 3. Nồng độ interferon trong huyết thanh của đối tƣợng nghiên cứu. Bảng 4: Nồng độ interferon trong huyết thanh trước và sau điều trị. TÝP IFN NHÓM NGHIÊN CỨU IFN TITRES, đơn vị/ml (M ± m) Tr•íc ®iÒu trÞ Sau ®iÒu trÞ Nhóm 1 (anaferon) 80,26 ± 38,95 113,15 ± 45,39* IFN-α Nhóm 2 (chứng) 76,05 ± 29,71 67,12 ± 27,59 Nhóm 1 (anaferon) 65,83 ± 37,21 87,73 ± 47,12* IFN-β Nhóm 2 (chứng) 61,36 ± 36,79 48,59 ± 32,16 Nhóm 1 (anaferon) 18,15 ± 12,69 32,08 ± 18,05* IFN-γ Nhóm 2 (chứng) 15,81 ± 13,44 20,58 ± 14,72* (* Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê). 180 160 140 120 Có uống có uống 100 Không uống ko uống 80 60 40 20 0 alpha beta gamma Biểu đồ 2: So sánh IFN sau điều trị của 2 nhóm. 112
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 Nghiên cứu tác dụng của anaferon lên 1. Martyushev-Poklad A.V, Drinevskiy V.P, tình trạng miễn dịch cho thấy anaferon tác Osidak L.V et al. Anaferon - A novel therapeutic động lên cơ chế điều hòa miễn dịch, cân for influenza in children. Clinical efficacy and bằng tỷ lệ СD4/СD8 và tăng sản xuất các immunomodulation. Proсeeding of the Sixth cytokine γ-IFN và α-IFN nội sinh. Nồng độ Congress of the European Association for cả α-IFN, β-IFN và γ-IFN huyết thanh của Clinical Pharmacology and Therapeutics. Istanbul. nhóm can thiệp cao gấp 1,4 - 1,8 lần so với 2003. p.99 nhóm chứng. Nồng độ IFN sau điều trị của 2. Martyushev-Poklad A.V, Kudin M.V, Dyldina nhóm dùng anaferon cao hơn có ý nghĩa N.V, Kachanova M.V, Epstein O.I, Sergeeva S.A. thống kê so với trước điều trị. A novel therapeutic for treatment of varicella: per 4. Tác dụng không mong muốn của oral anti-interferon gamma 46 antibodies. Book anaferon. of abstracts of the 4th world congress of the Bảng 5: world society for pediatric infectious diseases - WSPID. -Warsaw, Poland. 2005, September, TRIỆU CHỨNG NHÓM 1 NHÓM 2 1 - 4, p.144. (can thiệp) (chứng) 3. Martyushev-Poklad A.V, Uchaikin V.F, Dugina Dị ứng (mề đay, phù mạch, sốc) 0 0 I.L, Epstein O.I, Sergeeva S.A, Drinevsky V.P, Nôn 3% 4% Petrov V.I, Osidak L.V. Anaferon - a novel Rối loạn tiêu hoá (tiêu chảy nhẹ, 5% 4% antiviral agent: Controlled trials of efficacy in đầy hơi) pediatric upper respiratory infections. 22nd Annual Meeting of the European society for Không BN nào có phản ứng. 4 - 5% BN pediatric infections deseases. Tampere, Finland. có triệu chứng nôn, rối loạn tiêu hoá nhưng 2004, May, 26 - 28, p.11. biểu hiện nhẹ và thoảng qua, không có sự 4. Martyushev-Poklad A.V, Uchaikin V.F, Dugina khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm I.L, Epstein O.I, Sergeeva S.A, Drinevsky V.P, chứng. Osidak L.V. Prophylaxis of pediatric upper respiratory KẾT LUẬN infections with anaferon: Controlled clinical trial. 22nd Annual Meeting of the European society for Anaferon có hiệu quả trong điều trị viêm pediatric infections diseases. Tampere, Finland. 2004, đường hô hấp cấp do virut với bằng chứng May 26 28, p.111. (Book of Abstracts). giảm nhanh các triệu chứng lâm sàng như sốt, triệu chứng nhiễm độc, triệu chứng 5. Sergeeva S.A, Martyushev-Poklad A.V, viêm long đường hô hấp trên, giảm tỉ lệ Petrov V.I, Epstein O.I, Dugina I.L. Anaferon, biến chứng phải dùng kháng sinh, giảm oral anti-interferon gamma antibodies for treatment ngày điều trị trung bình và tăng sản xuất and prophylaxic of viral infections. Clinical and IFN-α, β và IFN-γ. Anaferon dễ sử dụng và Experimental Pharmacology and Psychology. 2004. an toàn cho trẻ em. Vol. 31, Suppl 1, A.114. (Abstracts of the 8th World Congress on Clinical Pharmacology & KHUYẾN CÁO Therapeutics Incorporating the Annual Scientific Meeting of ASCEPT, 1 - 6 August 2004, Brisbane, Có thể sử dụng anaferon trong điều trị Australia). các bệnh viêm đường hô hấp cấp do virut ở trẻ em. 6. Erman ES, Osidak LV, Sukhovetskaya VF, TÀI LIỆU THAM KHẢO Drinevskii VP. Efficiency of interferon inductor 113
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 anaferon (pediatric formulation) in prophylaxis of 8. Shishkina LI, Skarnovich MO, Kabanov acute respiratory infections in sickly children. AS, Sergeev AA, Tarasov SA, Sergeeva SA, Institute of Influenza, Russian Academy of Épshteĭn, Malkova EM, Stavskiĭ EA, Drozdov IG. Study of efficacy of anaferon pediatric in mice Medical Sciences, St. Petersburg. Bull Exp Biol infected by pandemic influenza virus A(H1N1/09). Med 2009, Aug, 148 (2), pp.270-274. Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2011, Jan-Feb, 7. Timchenko VN, Pavlova EB, Chernova TM, (1), pp.83-86. Bannova SL, Savel'eva TI, Tarasov SA, 9. Zuikova I.N, Vasilev N.A, Shulzhenko A.E. Kachanova MV, Siver'yanova MA. Evaluation of Efficiency of anaferon in complex therapy of the efficiency and safety of anaferon (pediatric genital herpes. Bulletin of Experimental Biology formulation) in the treatment of chickenpox in and Medicine. 2009, Vol 148, No 2, pp.297-300. children. Bull Exp Biol Med. 2009, Aug,148 (2), pp.291-294. 114
8. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 Ngµy nhËn bµi: 3/1/2013 Ngµy ph¶n biÖn ®¸nh gi¸ bµi b¸o: 10/5/2013 Ngµy bµi b¸o ®•îc ®¨ng: 23/5/2013 115