Hiệu quả của gnrh đồng vận gây trưởng thành noãn trong tránh quá kích buồng trứng trên bệnh nhân thụ tinh trong ông nghiệm

Nội dung text: Hiệu quả của gnrh đồng vận gây trưởng thành noãn trong tránh quá kích buồng trứng trên bệnh nhân thụ tinh trong ông nghiệm

1. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016 HI ỆU QU Ả CỦA GnRH ĐỒNG V ẬN GÂY TR ƯỞNG THÀNH NOÃN TRONG TRÁNH QUÁ KÍCH BU ỒNG TR ỨNG TRÊN BỆNH NHÂN TH Ụ TINH TRONG ÔNG NGHI ỆM Nguy ễn Thanh Tùng*; Nguy ễn Th ị Th ục Anh*; Đoàn Xuân Kiên** TÓM T ẮT Mục tiêu: đánh giá hi ệu qu ả ng ăn c ản quá kích bu ồng tr ứng (QKBT) c ủa GnRH đồng v ận gây tr ưởng thành noãn. Đối t ượng và ph ươ ng pháp: nghiên c ứu mô t ả ti ến c ứu 65 b ệnh nhân (BN) th ực hi ện th ụ tinh trong ống nghi ệm (TTTON) có nguy c ơ QKBT được gây tr ưởng thành nang noãn b ằng GnRH đồng v ận t ại Trung tâm Đào t ạo Nghiên c ứu Công ngh ệ Phôi, H ọc vi ện Quân y. Kết qu ả: ch ỉ 1 BN b ị quá kích nh ẹ sau 2 ngày ch ọc hút noãn. K ết qu ả lâm sàng cho th ấy s ố phôi chuy ển trung bình 2,86 ± 0,5; t ỷ lệ phôi làm t ổ 13,1%; t ỷ lệ thai sinh hoá 30,8%; t ỷ lệ thai lâm sàng 27,7% và thai di ễn ti ến 24,6%. Kết lu ận: BN TTTON có th ể tránh được nguy c ơ QKBT khi s ử dụng GnRH đồng v ận gây tr ưởng thành noãn trong phác đồ GnRH đối v ận. * T ừ khoá: Th ụ tinh trong ống nghi ệm; GnRH đồng v ận; GnRH đối v ận; Hội ch ứng quá khích bu ồng tr ứng. Efficacy of GnRH Agonist for Triggering of Final Oocyte Maturation in Avoiding Ovarian Hyper-stimulation Syndrome on IVF Patients Summary Objective: To evaluate the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) by GnRHagonist for triggering of final oocyte maturation. Subjects and methods: A prospective descriptive study was conducted on 65 infertility patients at high risk of OHSS treated in IVF Centre of Vietnam Military Medical University. Results: Only one patient suffer from mild OHSS after 2 days of triggering oocyte. The resuls showed that transfered embryo number was 2.86 ± 0.5; implantation rate was 13.1%; chemical pregnancy rate was 30.8%; clinical pregnancy rate was 27.7% and ongoing pregnancy rate was 24.6%. Conclusions: IVF patients can avoid OHSS by GnRHagonist for triggering of final oocytes maturation on GnRH antagonist protocol. * Key words: IVF; GnRHantagonist; GnRHagonist; Ovarian hyperstimulation syndrome. ĐẶT V ẤN ĐỀ TTTON, ước tính có kho ảng 1,9% BN TTTON Hội ch ứng QKBT là m ột trong các bi ến ph ải nh ập vi ện do QKBT [6]. H ội ch ứng ch ứng th ường g ặp và nghiêm tr ọng trên BN QKBT là k ết qu ả của bu ồng tr ứng đáp vô sinh được điều tr ị bằng ph ươ ng pháp ứng quá m ức với các thu ốc gây r ụng tr ứng, * H ọc vi ện Quân y ** B ệnh vi ện Đa khoa Phú Th ọ Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Nguy ễn Thanh Tùng (tung_ttcnp@yahoo.com) Ngày nh ận bài: 18/07/2016; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 06/09/2016 Ngày bài báo được đă ng: 16/09/2016 68
2. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016 cùng v ới vi ệc s ử sụng hCG ngo ại sinh + BN có b ệnh lý bu ồng tr ứng: u bu ồng gây tr ưởng thành noãn cu ối cùng tr ước tr ứng, l ạc n ội m ạc t ử cung t ại bu ồng khi ch ọc hút noãn. Hậu qu ả là m ất cân tr ứng. bằng d ịch c ơ th ể, d ịch trong tu ần hoàn + BN có b ệnh lý t ử cung: u x ơ t ử cung, vào ổ bụng gây c ổ tr ướng, đôi khi gây polýp bu ồng t ử cung, d ị dạng t ử cung. tràn d ịch màng ph ổi và màng tim, do v ậy + Có ti ền s ử ph ẫu thu ật dính vùng ti ểu gây ra máu cô và hình thành c ục máu khung. đông, ảnh h ưởng đến tính m ạng c ủa BN. + M ẫu tinh trùng b ất th ường nhi ều v ề Đã có nhi ều chi ến l ược để ng ăn ch ặn và hình thái và s ố lượng. gi ảm bi ến ch ứng này nh ưng ch ưa có ph ươ ng pháp nào th ực s ự hi ệu qu ả, 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. ngo ại tr ừ hu ỷ chu k ỳ điều tr ị không s ử Nghiên c ứu h ồi c ứu, mô t ả cắt ngang. dụng hCG. Nh ững n ăm g ần đây, để ng ăn * Ch ỉ tiêu nghiên c ứu: ch ặn và gi ảm tối đa h ội ch ứng QKBT, - Một s ố đặc điểm lâm sàng: tu ổi, ch ỉ phác đồ kích thích bu ồng tr ứng s ử dụng số kh ối c ơ th ể, nguyên nhân vô sinh, GnRHantagonist (GnRH đối v ận) có s ử nồng độ FSH ngày 3 chu k ỳ kinh, nang dụng GnRHagonist (GnRH đồng v ận) để th ứ cấp đầu chu k ỳ, n ồng độ AMH, th ời tạo đỉnh LH n ội sinh, gây kh ởi động gian kích thích bu ồng tr ứng, li ều FSH, tr ưởng thành cu ối cùng c ủa nang noãn đã nồng độ E2 ngày cho GnRH đồng v ận. được áp d ụng. Chúng tôi th ực hi ện - Tỷ lệ QKBT. nghiên c ứu này v ới m ục tiêu: Đánh giá tác d ụng tránh QKBT c ủa GnRH đồng - Tỷ lệ có thai: t ỷ lệ có thai, t ỷ lệ làm t ổ, vận trên BN có nguy c ơ QKBT và m ột s ố tỷ lệ thai lâm sàng, t ỷ lệ thai ti ến tri ển. đặc điểm lâm sàng c ủa nh ững BN này. * Ph ươ ng pháp, k ỹ thu ật nghiên c ứu: - Quy trình kích thích nang noãn và ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP làm s ạch noãn: NGHIÊN C ỨU + Phác đồ GnRH đối v ận: FSH (gonal 1. Đối t ượng nghiên c ứu. F ho ặc puregon) kích thích nang noãn 65 BN th ực hi ện TTTON được gây được dùng b ắt đầu t ừ ngày 2 ho ặc 3 c ủa tr ưởng thành nang noãn b ằng GnRH chu k ỳ, GnRH đối v ận s ử dụng t ừ ngày 6 đồng v ận trên phác đồ GnRH đối v ận t ại dùng FSH và kho ảng cách gi ữa hai m ũi Trung tâm Đào t ạo Nghiên c ứu Công GnRH đối v ận không được quá 30 gi ờ. ngh ệ Phôi, H ọc vi ện Quân y t ừ tháng 8 - Siêu âm nang noãn hàng ngày cho đến 2014 đến 05 - 2015. khi th ấy có ít nh ất 3 nang noãn, kích - Tiêu chu ẩn l ựa ch ọn: BN có nguy c ơ th ước > 17 mm thì gây kích thích r ụng QKBT trên siêu âm, có ≥ 20 nang noãn, tr ứng b ằng dipherelin 0,2 mg. Sau 35 - 36 kích th ước ≥ 15 mm s ẽ được gây tr ưởng gi ờ tiêm dipherelin, ti ến hành ch ọc hút thành noãn b ằng GnRH đồng v ận thay noãn. cho hCG. + Noãn sau khi ch ọc hút được ủ trong - Tiêu chu ẩn lo ại tr ừ: tủ ấm 370C, 5% CO 2 trong 2 gi ờ, sau đó 69
3. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016 0 được làm s ạch kh ối t ế bào nang bao ủ ấm trong t ủ ấm 37 C, 5% CO 2 trong 1 quanh b ằng enzym hyaluronidase k ết h ợp gi ờ. Tr ước khi th ực hi ện tiêm tinh trùng với pipette kéo có kích th ước h ợp lý. vào bào t ươ ng noãn (ICSI), đánh giá m ức Noãn được làm s ạch t ế bào nang, ti ếp t ục độ tr ưởng thành noãn. - Phân độ hội ch ứng QKBT theo Golan (1989) [4]: Bảng 1: Phân lo ại h ội ch ứng QKBT. Phân lo ại Phân độ Kích th ước bu ồng tr ứng Tri ệu ch ứng 1 5 - 10 cm Căng b ụng, đau, khó ch ịu Nh ẹ 2 5 - 10 cm Độ 1 + bu ồn nôn, nôn, ỉa ch ảy Vừa 3 > 10 cm Độ 2 + c ổ ch ướng trên siêu âm Độ 3 + c ổ ch ướng trên lâm sàng, 4 > 12 cm Nặng tràn d ịch màng ph ổi và khó th ở nhi ều 5 > 12 cm Độ 4 + cô đặc máu, gi ảm th ể tích, thi ểu ni ệu - Kỹ thu ật ICSI theo ph ươ ng pháp c ủa 4 mg/ngày (progynova), crinone 180 Palermo (1992) [8]: mg/ngày. + Nuôi c ấy và theo dõi phôi: sau 16 - - Xác định t ỷ lệ có thai, t ỷ lệ phôi làm 18 gi ờ th ực hi ện k ỹ thu ật ICSI, đánh giá tổ, thai di ễn ti ến: th ụ tinh noãn, noãn th ụ tinh bình th ường + Thai sinh hoá sau 14 ngày chuy ển được chuy ển sang h ộp nuôi m ới trong phôi bhCG > 30 mIU/ml. môi tr ường G1 plus. Phôi được đánh giá + Thai lâm sàng khi siêu âm có túi ối phân lo ại ngày 2 và ti ếp t ục nuôi c ấy trong trong bu ồng t ử cung và có tim thai. môi tr ường G2 plus trong t ủ ấm Cook 0 + T ỷ lệ phôi làm t ổ được tính b ằng s ố 37 C, 6% CO 2, 5% O 2. Đến ngày th ứ 3, phân lo ại phôi dựa trên đánh giá đồng thai/t ổng s ố phôi chuy ển. thu ận Alpha c ủa Hi ệp h ội ESHRE (2011). + Thai di ễn ti ến là thai v ẫn phát tri ển Lựa ch ọn và chuy ển phôi vào bu ồng t ử trong tu ần 12. cung d ưới h ướng d ẫn của siêu âm. * Phân tích và x ử lý s ố li ệu: kết qu ả - Phác đồ hỗ tr ợ hoàng th ể: ngay sau các bi ến được th ể hi ện b ằng tr ị số trung ch ọc hút noãn, BN được h ỗ tr ợ hoàng th ể bình, b ằng s ố và t ỷ lệ % d ựa trên ph ần bằng progesterone 50 mg/ngày, estrogen mềm th ống kê SPSS 13.0. KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU Bảng 2: Đặc điểm BN tr ước điều tr ị (n = 65). Tu ổi AMH (ng/ml) Số nang th ứ cấp FSH (mIU/ml) 29,9 ± 4,25 7,35 ± 4,57 18,62 ± 6,49 6,24 ± 1,78 Tu ổi trung bình nhóm nghiên c ứu là 29,9 ± 4,25. Hormon n ội ti ết g ồm AMH (7,35 ± 4,57 ng/ml), FSH (6,24 ± 1,78 mIU/ml), s ố nang th ứ cấp c ủa hai bu ồng tr ứng trên siêu âm 18,62 ± 6,49. 70
4. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016 * Ch ỉ số BMI: BÀN LU ẬN BMI ở nhóm 18,5 - 22,9 chi ếm t ỷ lệ 1. M ột s ố đặc điểm c ủa BN có nguy cao nh ất (46 BN = 70,8%), đây là ch ỉ số cơ QKBT. kh ối c ơ th ể bình th ường. BMI ở nhóm < Ph ụ nữ tr ẻ th ực hi ện TTTON có nguy 18,5 chi ếm 12,3% (8 BN) và > 23 là cơ m ắc h ội ch ứng QKBT cao h ơn ph ụ nữ 16,9% (11 BN). lớn tu ổi. Delvige (1993) nghiên c ứu trên * Nguyên nhân vô sinh: 128 tr ường h ợp m ắc h ội ch ứng QKBT t ại Bu ồng tr ứng đa nang: 17 BN (26,2%); Bỉ: độ tu ổi 30,2 ± 3,5 th ấp h ơn so v ới độ do vòi t ử cung: 14 BN (21,5%); do b ất tu ổi nhóm ch ứng không m ắc h ội ch ứng th ường tinh trùng: 19 BN (29,2%); ph ối QKBT là 32 ± 4,5 [2]. Enskog (1999) hợp: 65 BN (23,15). nghiên c ứu h ồi c ứu trên 428 BN th ực Bảng 3: Đặc điểm BN trong quá trình hi ện kích thích bu ồng tr ứng có ki ểm soát điều tr ị. th ấy: nhóm BN m ắc h ội ch ứng QKBT có tu ổi th ấp h ơn kho ảng 2 tu ổi so v ới nhóm Đặc điểm lâm sàng trong BN không m ắc h ội ch ứng QKBT [3]. điều tr ị X ± SD BN c ủa chúng tôi có tu ổi trung bình 29,9 ± Th ời gian kích thích bu ồng 9,97 ± 1,29 4,25, t ươ ng đươ ng v ới nhóm BN m ắc h ội tr ứng (ngày) ch ứng QKBT c ủa Delvige. Li ều FSH (IU/ngày) 140,69 ± 26,22 BN có ch ỉ số BMI th ấp c ũng liên quan Độ dày niêm m ạc t ử cung 11,82 ± 2,47 đến h ội ch ứng QKBT [7], m ặc dù trong (mm) nghiên c ứu c ủa chúng tôi ch ỉ có 8 BN Nồng độ E2 ngày dùng 4.940,83 ± 1.164,37 (12,3%) có BMI < 18,5. thu ốc GnRH đồng v ận (max 6.050, min (pg/ml) 3.400) Ph ụ nữ mắc h ội ch ứng bu ồng tr ứng đa nang (HCBT ĐN) chi ếm t ỷ lệ 4 - 12% s ố Số nang noãn kích th ước ≥ 15 mm ngày cho GnRH 23,22 ± 6,18 ph ụ nữ đang ở độ tu ổi sinh s ản. Nghiên đồng v ận cứu c ủa Rizk và CS (2005) cho th ấy HCBT ĐN là y ếu t ố chính d ẫn đến h ội * T ỷ lệ QKBT: ch ứng QKBT, trong 128 BN b ị HCBT ĐN, Có: 1 BN (1,5%), không: 64 BN tỷ lệ mắc hội ch ứng QKBT m ức độ vừa (98,5%). Trong 65 BN kích thích bu ồng và n ặng chi ếm đến 37%; trong khi tr ứng, ch ỉ 1 BN b ị hội ch ứng QKBT m ức 256 BN không m ắc HCBT ĐN ch ỉ có 15% độ nh ẹ di ễn ra sau 2 ngày ch ọc noãn, k ết mắc h ội ch ứng QKBT [9]. Trong nghiên thúc sau vài ngày. cứu c ủa chúng tôi, 17 BN (26,2%) m ắc * K ết qu ả lâm sàng: HCBT ĐN. Số phôi chuy ển: 2,86 ± 0,5; t ỷ lệ phôi Vai trò định l ượng estrogen trong làm t ổ: 13,1% (24/183); t ỷ lệ thai sinh huy ết t ươ ng để dự đoán và ng ăn ch ặn hoá: 30,8% (20/65); t ỷ lệ thai lâm sàng: hội ch ứng QKBT đã được kh ẳng định 27,7% (18/65); t ỷ lệ thai di ễn ti ến: 24,6% hơn 30 n ăm nay. Không có tr ường h ợp (16/65). nào b ị QKBT khi estradiol huy ết t ươ ng có 71
5. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016 nồng độ < 1.000 pg/ml vào ngày cho xảy ra trên 266 BN dùng GnRH đồng v ận hCG; khi n ồng độ estradiol > 4.000 pg/ml gây r ụng tr ứng có chuy ển phôi t ươ i, th ấp khi cho hCG, 100% BN có thai m ắc h ội hơn có ý ngh ĩa th ống kê khi so v ới nhóm ch ứng QKBT [5]. Asch và CS (1991) gây r ụng tr ứng b ằng hCG có 7/238 BN thông báo: khi n ồng độ estradiol > 6.000 xu ất hi ện QKBT [10]. Đến th ời điểm hi ện pg/ml, có đến 5/13 tr ường h ợp b ị hội tại v ẫn ch ưa có bi ện pháp nào lo ại tr ừ ch ứng QKBT n ặng [1]. Nghiên c ứu c ủa hoàn toàn QKBT. Chúng tôi ch ưa g ặp chúng tôi, trong ngày gây tr ưởng thành tr ường hợp nào QKBT mu ộn trên 20 BN noãn b ằng GnRH đồng v ận, 57 BN có thai. Nghiên c ứu c ủa Humaidan và CS (87,7%) có n ồng độ E2 > 4.300 pg/ml (2011) t ổng h ợp t ừ 9 nghiên c ứu s ử dụng thu ộc nhóm d ễ mắc h ội ch ứng QKBT nếu phác đồ GnRH đối v ận để kích thích dùng hCG. bu ồng tr ứng: t ỷ lệ mắc h ội ch ứng QKBT ở 2. Đánh giá tác d ụng d ự phòng nhóm tr ưởng thành noãn b ằng GnRH QKBT c ủa GnRH đồng v ận. đồng v ận là 0%, còn nhóm gây tr ưởng Bi ến ch ứng QKBT th ường x ảy ra cùng thành noãn b ằng hCG dao động t ừ với kích thích bu ồng tr ứng trong TTTON. 0 - 31% [6]. Có nhi ều bi ện pháp d ự phòng QKBT theo KẾT LU ẬN ch ứng c ứ y h ọc hi ện nay, trong đó vi ệc kh ởi động tr ưởng thành noãn b ằng GnRH GnRH đồng v ận gây tr ưởng thành agonist được xem là m ột b ước đột phá noãn trong phác đồ GnRH đối v ận trên mới trong phác đồ kích thích bu ồng tr ứng BN có nguy c ơ QKBT hoàn toàn có th ể nh ằm h ướng đến tri ệt tiêu h ội ch ứng dự phòng nguy c ơ này và v ẫn gi ữ được QKBT do n ồng độ LH n ội sinh sau khi tỷ lệ có thai. dùng GnRH agonist t ươ ng đươ ng v ới chu TÀI LI ỆU THAM KH ẢO kỳ tự nhiên, nh ưng th ời gian bán h ủy ng ắn h ơn nhi ều. N ồng độ LH t ồn t ại ng ắn 1. Asch RH, Li HP, Balmaceda JP et al. trong tu ần hoàn là y ếu t ố làm gi ảm VEGF Severe ovarian hyperstimulation syndrome in - một ch ất gây t ăng sinh m ạch và t ăng assisted reproductive technology: definition of high risk groups. Hum Reprod. 1999, 6, tính th ấm. Chúng tôi ch ỉ gặp duy nh ất 1 pp.1395-1399. BN (1,5%) QKBT s ớm m ức độ nh ẹ. 2. Delvigne A, Demoulin A, Smitz et al. Không có QKBT trung bình và n ặng, m ặc The ovarian hyperstimulation syndrome in in dù nghiên c ứu trên nhóm BN có nguy c ơ vitro fertilization: a Belgian multicencter study. QKBT v ới đặc điểm lâm sàng s ố nang I. Clinical and biological features. Hum Reprod. tr ứng th ứ cấp trung bình 18,62 ± 6,49, 1993, 8, pp.1353-1360. siêu âm bu ồng tr ứng ngày cu ối cùng 3. Enskog A, Henriksson M, Unander M et dùng FSH trên 20 nang có kích th ước ≥ al. Prospective study of the clinical and 15 mm. Th ư vi ện Cochrane (2010) t ập laboratory parameters of patients in whom hợp 5 nhóm tác gi ả nghiên c ứu ng ẫu ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. nhiên cho th ấy không có h ội ch ứng QKBT Fertil Steril. 1999, 71, pp.808-814. 72
6. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016 4. Golan A, Ron-EL R, Herman A, Soffer 8. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Y, Wainraub Z, Caspi E. Ovarian Steirteghem AC. Pregnancies after intracytoplasmic hyperstimulation syndrome, an update review. injection of single spermatozoon into an Obstetrics and Gynaecology Survey. 1989, oocyte. Lancet. 1992, 340 (8810), pp.17-18. 44, pp.430-444. 9. Rizk B, Aboulghar MA. Classification, 5. Haning RV, Strawn EY, Notten WE. pathophysiology and management of ovarian Pathophysiology of the ovarian hyperstimulation hyperstimulation syndrome. In. (Brinsden P, syndrome. Obstet Gynecol. 1985, 66, pp.220-224. Ed), A textbook of in-vitro fertilization and 6. Humaidan Peter, Kol S, Papanikolaou assisted reproduction. New York and London: EG. GnRHagonist for triggering of final oocyte Parthenon Publishing. 2005, 12, pp.217-258. maturation: time for a change of practice? 10. Youssef MA, Van der Veen F, Al-Inany Human Reproductive Update. 2011, 17 (4), HG, Mochtar MH, Griesinger G, Nagi Mohesen pp.510-514. M, Aboulfoutouh I, van Wely M. Gonadotropin- 7. Navot D, Relou A, Birkenfeld et al. Risk releasing hormone agonist versus hCG for factors and prognostic variables in the ovarian oocyte triggering in antagonist-assisted hyperstimulation syndrome. Am J Obstet reproductive technology. The Cochrane Library. Gynecol. 1988, 159, pp.210-215. 2010, Issue 11. 73