Gnrh đồng vận gây trưởng thành noãn trong các chu kỳ ivf sử dụng phác đồ gnrh đối vận

Nội dung text: Gnrh đồng vận gây trưởng thành noãn trong các chu kỳ ivf sử dụng phác đồ gnrh đối vận

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 GnRH ĐỒNG VẬN GÂY TRƢỞNG THÀNH NOÃN TRONG CÁC CHU KỲ IVF SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ GnRH ĐỐI VẬN Đoàn Xuân Kiên*; Nguyễn Thanh Tùng**; Quản Hoàng Lâm** TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá tác dụng của GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn và tỷ lệ có thai trong thụ tinh ống nghiệm. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang trên 65 bệnh nhân (BN) thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm được gây trưởng thành nang noãn bằng GnRH đồng vận tại Trung tâm Đào tạo Nghiên cứu Công nghệ Phôi - Học viện Quân y. Kết quả: trong 1.052 noãn lấy được, 863 noãn trưởng thành (82%), tỷ lệ thụ tinh bình thường 71%. Trong 613 phôi tạo được, 344 phôi tốt (56,1%). Tỷ lệ phôi làm tổ 13,1%, tỷ lệ thai sinh hoá 30,8%, tỷ lệ thai lâm sàng 27,7% và thai diễn tiến 24,6%. Kết luận: GnRH đồng vận có thể thay thế hCG gây trưởng thành noãn trong phác đồ GnRH đối vận trên BN có nguy cơ quá kích buồng trứng. * Từ khoá: Thụ tinh ống nghiệm; GnRH đồng vận; GnRH đối vận; IVF. GnRHagonist for Triggering of Final Oocyte Maturation in GnRHantagonist IVF Cycles Summary Objectives: To evaluate effect of GnRHagonist on the final oocyte maturation and the pregnancy rate in IVF. Subjects and methods: Progressive cross-sectional descriptive study was conducted on 65 infertility patiens treated in IVF Centre of Vietnam Military Medical University. Results: 1.052 oocytes were picked up with 863 mature oocytes (82%), normal fertilization rate was 71%, 334 good embryos (56.1%) of 613 embryos were produced, implantation rate was 13.1%, chemical pregnancy rate was 30.8%, clinical pregnancy rate was 27.7% and ongoing pregnancy rate was 24.6%. Conclusion: hCG can be replaced by GnRHagonist for final oocytes maturation on ovarian hyperstimulation syndrome risk patients using GnRHantagonist protocol. * Key words: In vitro fertility; GnRHagonist; GnRHantagonist; IVF. ĐẶT VẤN ĐỀ thuật thụ tinh trong ống nghiệm. Tuy nhiên, trên BN có nhiều nang noãn phát triển Trong một thời gian dài hCG (Human thường dễ mắc hội chứng quá kích buồng chorionic gonadotropin) được sử dụng trứng (HCQKBT) xuất hiện vài ngày sau gây trưởng thành noãn cuối cùng trong tiêm thuốc kích thích rụng trứng bằng phác đồ kích thích buồng trứng của kỹ hCG và diễn biến nặng lên khi có thai. * Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Thanh Tùng (tung_ttcnp@yahoo.com) Ngày nhận bài: 26/02/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 16/05/2016 Ngày bài báo được đăng: 25/05/2016 35
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Để ngăn chặn và giảm tối đa HCQKBT, - Có tiền sử phẫu thuật dính vùng tiểu phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng khung. GnRH antagonist (GnRH đối vận - - Mẫu tinh trùng bất thường nhiều về hormon giải phóng gonadotropin đối vận) hình thái và số lượng. có sử dụng GnRHagonist (GnRH đồng 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. vận - hormon giải phóng gonadotropin đồng vận) để tạo đỉnh LH nội sinh gây * Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến khởi động trưởng thành cuối cùng của cứu mô tả. nang noãn được áp dụng. Tuy nhiên, vẫn * Chỉ tiêu nghiên cứu: còn nhiều tranh cãi về tác dụng gây - Đặc điểm noãn và phôi: trưởng thành nang noãn và hạn chế tỷ lệ + Số lượng noãn chọc hút được. có thai trong phác đồ này. Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu: + Phân loại mức độ trưởng thành của Đánh giá tác dụng của GnRH đồng vận noãn. gây trưởng thành noãn và tỷ lệ có thai + Số lượng phôi, phân loại phôi. trong thụ tinh ống nghiệm. + Số lượng phôi chuyển, phôi lưu. - Tỷ lệ có thai: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU + Tỷ lệ thai sinh hoá. + Tỷ lệ làm tổ. 1. Đối tƣợng nghiên cứu. + Tỷ lệ thai lâm sàng. 65 BN thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm được gây trưởng thành nang + Tỷ lệ thai tiến triển. noãn bằng GnRH đồng vận thay cho hCG * Phương pháp, kỹ thuật nghiên cứu: trên phác đồ GnRH đối vận tại Trung tâm - Quy trình kích thích nang noãn và Đào tạo Nghiên cứu Công nghệ Phôi - làm sạch noãn: Học viện Quân y từ tháng 8 - 2014 đến + Phác đồ GnRH đối vận: FSH (Gonal 5 - 2015. F hoặc Puregon) kích thích nang noãn * Tiêu chuẩn lựa chọn: được dùng bắt đầu từ ngày 2 hoặc 3 của BN có nguy cơ quá kích buồng trứng chu kỳ, bắt đầu bổ sung GnRH đối vận từ trên siêu âm có > 20 nang noãn có kích ngày 6 dùng FSH và khoảng cách giữa thước ≥ 15 mm sẽ được gây trưởng hai mũi GnRH đối vận không quá 30 giờ. thành noãn bằng GnRH đồng vận thay Siêu âm nang noãn hàng ngày cho đến cho hCG. khi có ít nhất 3 nang noãn, kích thước > * Tiêu chuẩn loại trừ: 17 mm, tiến hành gây kích thích rụng - BN có bệnh lý buồng trứng: u buồng trứng bằng dipherelin 0,2 mg. Sau 35 - 36 trứng, lạc nội mạc tử cung tại buồng giờ tiêm dipherelin sẽ tiến hành chọc hút trứng. noãn. - BN có bệnh lý tử cung (u xơ tử cung, + Noãn sau khi chọc hút sẽ ủ trong tủ 0 polýp buồng tử cung, dị dạng tử cung). ấm 37 C, 5% CO2 trong 2 giờ, sau đó làm 36
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 sạch khối tế bào nang bao quanh bằng (2011) [3]. Phôi được lựa chọn và chuyển enzym hyaluronidase kết hợp với pipette vào buồng tử cung dưới hướng dẫn của kéo có kích thước hợp lý. Noãn được làm siêu âm. sạch tế bào nang tiếp tục ủ ấm trong tủ - Phác đồ hỗ trợ hoàng thể: 0 ấm 37 C, 5% CO2 trong 1 giờ. Trước khi Ngay sau chọc hút noãn, BN được hỗ thực hiện tiêm tinh trùng vào bào tương trợ hoàng thể bằng progesterone dạng noãn (ICSI), đánh giá mức độ trưởng tiêm 50 mg/ngày, estrogen 4 mg/ngày thành của noãn. (progynova), crinone 180 mg/ngày. * Kỹ thuật ICSI (tiêm tinh trùng vào bào - Xác định tỷ lệ có thai, tỷ lệ phôi làm tương noãn) theo phương pháp của tổ, thai diễn tiến: Palermo (1992) [8]. + Thai sinh hoá sau 14 ngày chuyển * Phương pháp đánh giá hình thái phôi bHCG > 30 mIU/ml. noãn và thụ tinh theo Kathy và CS (2000) + Thai lâm sàng khi siêu âm có túi ối [6]: trong buồng tử cung và có tim thai. + Noãn trưởng thành: trong bào tương + Tính tỷ lệ phôi làm tổ bằng số thai không có túi mầm, xuất hiện thể cực 1 trên tổng số phôi chuyển. trong khoang quanh noãn gọi là noãn MII + Thai diễn tiến là thai vẫn phát triển (Metaphase II). trong tuần 12. + Noãn chưa trưởng thành: * Xử lý và phân tích số liệu: . Trong bào tương xuất hiện túi mầm Kết quả các biến được thể hiện bằng gọi là noãn GV (Germinal vesicle). trị số trung bình và thể hiện bằng số, tỷ lệ . Trong bào tương không còn thấy túi % dựa trên chương trình thống kê SPSS mầm, nhưng chưa xuất hiện thể cực 1 gọi 13.0. là noãn MI (Metaphase I). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU + Noãn thụ tinh bình thường: xuất hiện cả tiền nhân đực và tiền nhân cái trong Tuổi trung bình của BN 29,9 ± 4,25, tổng liều FSH dùng cho BN là 1.399,34 ± bào tương, hai thể cực hiện diện trong 311,61 IU, liều FSH trung bình dùng cho khoang quanh noãn. 1 ngày là 140,69 ± 26,22 IU. * Nuôi cấy và theo dõi phôi: Sau 16 - 18 giờ thực hiện kỹ thuật Bảng 1: Số lượng noãn chọc hút được. ICSI, đánh giá thụ tinh noãn, chuyển noãn Số lƣợng Tỷ lệ Số noãn ( X SD) thụ tinh bình thường sang hộp nuôi mới (n) (%) Min - Max trong môi trường G1 plus. Phôi được 10 - 15 30 46,2 đánh giá phân loại ngày 2 và tiếp tục nuôi 16,25 5,82 16 - 20 29 44,6 cấy trong môi trường G2 plus trong tủ ấm 10 - 28 0 Cook 37 C, 6% CO2, 5% O2. Đến ngày > 20 6 9,2 thứ 3, phân loại phôi dựa trên đánh giá đồng thuận alpha của Hiệp hội ESHRE Tổng 65 100,0 37
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Bảng 2: Phân loại noãn trưởng thành. GnRH đối vận, do phác đồ này thân thiện với BN, ngăn chặn hiệu quả đỉnh LH sớm, Noãn trƣởng Phân Số lƣợng Tỷ lệ thành (MII) thời gian điều trị ngắn, liều sử dụng loại noãn (n) (%) gonadotropin ít hơn và giảm có ý nghĩa SD tần suất mắc HCQKBT. GnRH đối vận có MII 863 82,0 ái lực với các thụ cảm thể của GnRH. Do MI 124 11,8 13,33 ± 5,36 vậy, sau khi sử dụng GnRH đối vận, lập 9 - 26 GV 65 6,2 tức ức chế tuyến yên. Tuy nhiên, ái lực Tổng 1052 100,0 với thụ thể của GnRH giữa các chất GnRH đồng vận và đối vận khác nhau và Trong 1.052 noãn lấy được có 863 nghiêng về GnRH đồng vận nên được noãn MII (noãn trưởng thành) (82%), ứng dụng gây khởi động trưởng thành noãn chưa trưởng thành gồm 124 noãn noãn bằng đỉnh LH nội sinh bằng tiêm MI (11,8%) và 65 noãn GV (6,2%). GnRH đồng vận sau khi kích thích buồng Bảng 3: Tỷ lệ thụ tinh, số phôi tạo được. trứng với gonadotropin và ức chế tuyến yên bằng GnRH đối vận. Yếu tố đỉnh LH Tỷ lệ Phân loại phôi là cơ hội giúp cho noãn trưởng thành ở thụ tinh (n = 613) giai đoạn cuối cùng và gây rụng noãn [7]. 613/863 Phôi tốt Phôi trung Phôi xấu Trong nghiên cứu của chúng tôi, số noãn (71%) bình trung bình chọc hút của mỗi BN là: 16,25 344 162 107 (56,1%) (26,4%) (17,5%) 5,82 . Kết quả này tương đương với nghiên cứu của Tal Imbar (2011), Lê Việt Bảng 4: Kết quả lâm sàng. Hùng (2013), Giang Huỳnh Như (2012) [1, 2, 9]. Trong tổng số 1.052 noãn thu Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả được, 863 noãn trưởng thành (82%), kết (n = 65) quả này tương đương với nghiên cứu của Số phôi chuyển 2,86 0,5 Humaidan (2005) với số noãn trưởng Số phôi lưu 4,22 2,43 thành chiếm 84% [4]. Bình thường, đỉnh Tỷ lệ phôi làm tổ 13,1% (24/183) LH của chu kỳ tự nhiên phải duy trì ít nhất 14 - 27 giờ để đảm bảo các nang noãn Tỷ lệ thai sinh hoá 30,8% (20/65) trưởng thành đầy đủ trước phóng noãn. Tỷ lệ thai lâm sàng 27,7% (18/65) Trong khi đó đỉnh LH nội sinh được tạo ra Tỷ lệ thai diễn tiến 24,6% (16/65) do tác dụng của GnRH chỉ kéo dài khoảng vài giờ, sau đó quay trởX về nồng BÀN LUẬN độ cơ bản sau 24 giờ. Ban đầu người ta Hai phác đồ được sử dụng nhiều nhất lo ngại về thời gian kéo dài của đỉnh LH trong kích thích buồng trứng là phác đồ ngắn sẽ không đảm bảo nang noãn phát GnRH đồng vận và GnRH đối vận, đều triển đầy đủ. GnRH đồng vận không chỉ sử dụng các chất tương tự GnRH nhằm gây đỉnh LH nội sinh mà còn làm xuất ngăn chặn đỉnh LH sớm. Các nghiên cứu hiện đỉnh FSH so với chu kỳ tự nhiên. Vai gần đây nghiêng về sử dụng phác đồ trò của FSH tăng lên giúp hình thành thụ 38
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 cảm thể LH trên các tế bào hạt, do vậy sẽ làm tổ của phôi. Điều này dẫn đến giảm làm tối ưu hoá chức năng hoàng thể. hiệu quả chuyển phôi trong chu kỳ kích Ngoài ra, FSH còn thúc đẩy trưởng thành trứng. Do vậy làm giảm tỷ lệ có thai và gia nhân (kết thúc quá trình phân bào giảm tăng tỷ lệ sảy thai ở nhóm BN này [5]. nhiễm của noãn và hình thành các tế bào Nhiều nghiên cứu tiến hành để đưa ra vòng tia) [5]. phác đồ hỗ trợ hoàng thể khác nhau, giúp duy trì hoàng thể và ổn định tỷ lệ có thai Bảng 5: Số lượng noãn trung bình trong cho các chu kỳ khởi động trưởng thành các nghiên cứu. noãn bằng GnRH đồng vận, nhưng chưa Tên tác giả Số Số noãn thống nhất được phác đồ tối ưu. Hiện BN trung bình nay, phác đồ chính được sử dụng là Nghiên cứu của chúng tôi 65 16,25 5,82 estrogen phối hợp với progesteron liều cao và bổ sung liều thấp hCG trong các Tal Imbar (2011) [9] 70 18,3 ± 7,1 pha hoàng thể ở những thời điểm khác Lê Việt Hùng (2013) [1] 15 20,73 ± 6,84 nhau. Trong nghiên cứu này, để dự Giang Huỳnh Như (2013) 33 20,27 ± 6,56 phòng quá kích buồng trứng, chúng tôi hỗ [2] trợ hoàng thể với liều progesteron và Sự trưởng thành của noãn được thể hiện estrogen cao gồm: progynova 4 mg/ngày, qua kết quả thụ tinh, trong nghiên cứu của crinone 180 mg/ngày, progesteron dạng chúng tôi tỷ lệ này tương đối khả quan dầu tiêm bắp 50 mg/ngày, các thuốc này (71,0%). Kết quả này cũng tương đương dùng ngay từ ngày chọc hút noãn. Nghiên với một số tác giả khác: Tal Imbar có tỷ lệ cứu của Humaidan (2011) có phác đồ hỗ thụ tinh 78,0%, Humaidan là 60% [5, 9]. trợ hoàng thể tương tự, cho tỷ lệ thai diễn tiến 23,7% phù hợp với kết quả của Trong phác đồ kích thích buồng trứng, chúng tôi (24,6%) [5]. chất lượng phôi sẽ quyết định đến kết quả lâm sàng của chuyển phôi tươi cũng KẾT LUẬN như chuyển phôi đông lạnh. Trong nghiên cứu này tỷ lệ phôi tốt 56,1%. Cho nên GnRH đồng vận có thể thay thế hCG ngoài chuyển phôi tươi, BN vẫn còn phôi gây trưởng thành noãn trong phác đồ dư để đông lạnh (trung bình 4,22 ± 2,43 GnRH đối vận trên BN thụ tinh trong ống phôi), phôi trữ lạnh sẽ giúp BN có phôi nghiệm có nguy cơ quá kích buồng trứng. chuyển ở các chu kỳ tiếp theo nếu Phác đồ này đảm bảo số noãn trưởng chuyển phôi tươi không có kết quả. thành, tỷ lệ thụ tinh, số phôi tốt tạo được, có thể chuyển trong chu kỳ kích trứng Đỉnh LH tạo ra bởi GnRH đồng vận chỉ cũng như có phôi dư để đông lạnh. có 2 pha kéo dài khoảng 20 giờ và trở về nồng độ bình thường sẽ đồng nghĩa với TÀI LIỆU THAM KHẢO việc loại bỏ hiện tượng quá kích buồng trứng. Tuy nhiên, LH không được duy trì 1. Lê Việt Hùng. Khởi động trưởng thành nang noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm và hCG ngoại sinh không bổ sung sẽ làm bằng GnRH đồng vận thay thế hCG ở đơn vị cho pha hoàng thể không được hỗ trợ, vô sinh hiếm muộn Bệnh viện Trung ương hoàng thể tiêu huỷ không hồi phục, niêm Huế. Tạp chí Y - Dược học Quân sự. 2013, mạc tử cung không đáp ứng tốt cho việc (15), tr.40-43. 39
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 2. Giang Huỳnh Như, Vương Thị Ngọc 6. Kathy L, Sharpe T, Randall L, Zimmer. Lan. Sử dụng GnRH đồng vận thay thế hCG Oocyte and pre-embryo classification. Hand trong khởi động trưởng thành noãn ở các chu book of the assisted reproduction laboratory. kỳ kích thích buồng trứng bằng phác đồ 2000, pp. 179-196. GnRH đối vận. Tạp chí Y học Thành phố Hồ 7. Orvieto R, Patrizio P. GnRH agonist Chí Minh. 2012, 16. versus GnRH antagonist in ovarian 3. Alpha Scientists in Reproductive stimulation an ongoing debate. Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group BioMedicine Online. 2013, 25, pp.4-8. 8. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van of Embryo. The Istabul consensus workshop Steirteghem AC. Pregnancies after on embryo assessment proceedings of an intracytoplasmic injection of single expert meeting. Human Reproduction. 2011, spermatozoon into an oocyte. Lancet. 1992, 26 (6), pp.1270-1283. 340 (8810), pp.17-18. 4. Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L, 9. Tal Imbar, Shahar Kol, Francine Lossos, Bungum M, Grondahl ML, Westergaard L, Yuval Bdolah, A. Hurwitz, and Ronit Haimov- Andersen CY. GnRH agonist (buserelin) or Kochoman. Reproductive outcome of fresh or hCG for ovulation induction in GnRH frozen-thawed embryo transfer is similar in antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective high-risk patients for ovarian hyperstimulation randomized study. Hum Reprod. 2005, 20, syndrome using GnRH agonist for final oocyte pp.1213-1220. maturation and intensive luteal support. Human Reproduction. 2011, 27 (3), pp.753-759. 5. Humaidan Peter, Kol S, Papanikolaou EG. GnRHagonist for triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice?. Human Reproductive Update. 2011, 17 (4), pp.510-514. 40