Gây tê tủy sống bằng ropivacain đẳng trọng liều thấp phối hợp với fentanyl trong phẫu thuật thay khớp háng ở người cao tuổi

Nội dung text: Gây tê tủy sống bằng ropivacain đẳng trọng liều thấp phối hợp với fentanyl trong phẫu thuật thay khớp háng ở người cao tuổi

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 GÂY TÊ TỦY SỐNG BẰNG ROPIVACAIN ĐẲNG TRỌNG LIỀU THẤP PHỐI HỢP VỚI FENTANYL TRONG PHẪU THUẬT THAY KHỚP HÁNG Ở NGƢỜI CAO TUỔI Nguyễn Trung iên*; Nguyễn Ngọc Thạch* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu quả vô cảm và tác dụng không mong muốn của gây tê tủy sống (GTTS) với liều 6 mg ropivacain 0,5% đẳng trọng + 30 µg fentanyl cho phẫu thuật thay khớp háng ở người cao tuổi. Phương pháp: GTTS bằng ropivacain đẳng trọng 0,5% liều 6 mg + 30 µg fentanyl cho 24 bệnh nhân (BN) > 60 tuổi thay khớp háng, ASA I-III. Theo dõi và đánh giá thời gian khởi phát tác dụng giảm đau, thời gian ức chế cảm giác đến T10, mức ức chế cảm giác cao nhất, chất lượng vô cảm trong mổ, mức độ ức chế vận động, thời gian tác dụng và các tác dụng không mong muốn. Kết quả: thời gian chờ ức chế cảm giác mức T10 là 3,1 ± 0,6 phút; thời gian ức chế cảm giác ở mức T10 trung bình 128,7 ± 25,6 phút, mức ức chế cao nhất T4 là 33,3% (8/24); tỷ lệ ức chế vận động ở mức M0, M1, M2 lần lượt là 83,3%; 12,5%; 4,2%. Tỷ lệ vô cảm tốt trong mổ 95,8%, tụt huyết áp trong mổ 20,1%; buồn nôn và nôn 8,3%. Kết luận: GTTS bằng 6 mg ropivacain 0,5% đẳng trọng + 30 µg fentanyl có hiệu quả vô cảm tốt cho phẫu thuật thay khớp háng ở người cao tuổi, các tác không mong muốn gặp với tỷ lệ thấp. * Từ khóa: Phẫu thuật thay khớp háng; Gây tê tủy sống; Ropivacain đẳng trọng; Bệnh nhân cao tuổi. Spinal Anesthesia with Low Dose of Isobaric Ropivacaine and Fentanyl for Hip Arthriplasty in Elderly Patients Summary Objectives: To evaluate the efficacy and safety of spinal anesthesia with mixture of 6 mg isobaric ropivacaine added 30 µg fentanyl for hip arthroplasty in elderly patients. Methods: Spinal anesthesia with 6 mg of isobaric ropivacaine added 30 µg fentanyl for hip replacement surgery in 24 elderly patients, ASA I-III. The onset and offset of sensory block at dermatome level T10; maximum upper spread of sensory block level were monitored. Intensity and duration of motor block, the quality of anesthesia, duration and unwanted effects were recorded. Results: The median time of onset of sensory block at the T10 dermatome level was 3.1 ± 0.6 min. The median duration of sensory block at the T10 dermatome was 128.7 ± 25.6 min. Maximum upper spread of sensory block level at T4 was 33.3%. Intensity of motor block at M0, M1, M2 level according Bromage score were 83.3%; 12.5%; 4.2%, respectively. Anesthetic conditions intraoperative procedure were in good at 95.8%. Side effects included hypotension (20.1%); nause and vomiting (8.3%). Conclusions: Spinal anesthesia with mixture of 6 mg isobaric ropivacaine added 30 µg fentanyl for hip arthroplasty in elderly patients provided effective and safe anesthesia, side effects was low and well tolerated. * Key words: Hip arthroplasty; Spinal anesthesia; Isobaric ropivacaine; Elderly patients. * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Trung iên (drkien103@gmail.vn) Ngày nhận bài: 12/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/01/2016 Ngày bài báo được đăng: 25/01/2016 159
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 ĐẶT VẤN ĐỀ 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Gây tê tủy sống bằng bupivacain là Phương pháp: thử nghiệm lâm sàng, phương pháp vô cảm thường được áp cắt ngang kết hợp theo dõi dọc, không dụng cho phẫu thuật thay khớp háng ở nhóm chứng. người cao tuổi nhất [1]. Ropivacain là * Phương pháp tiến hành: thuốc tê mới trên thị trường Việt Nam - Hôm trước phẫu thuật: khám tiền mê, được cho là có nhiều ưu điểm khi GTTS bổ sung các xét nghiệm cần thiết. như ức chế chọn lọc cảm giác, ít ức chế - Tại phòng mổ: truyền tĩnh mạch vận động, ảnh hưởng trên tim mạch ít ngoại vi (kim luồn 18 G) dung dịch hơn so với bupivacain, đã được dùng để natriclorua 0,9% liều lượng 6 ml/kg/giờ GTTS cho nhiều tính chất phẫu thuật chi trong 10 - 15 phút trước khi GTTS. dưới với liều thay đổi từ 8 - 25 mg [3, 4, 7]. + Đặt catheter ngoài màng cứng tại Tuy nhiên, sử dụng liều thấp ropivacain khe liên đốt L2-L3 tư thế ngồi trên bàn mổ, đẳng trọng GTTS cho phẫu thuật thay đầu cúi gập vào ngực, lưng cong. Xác khớp háng ở BN cao tuổi vẫn chưa được định khoang ngoài màng cứng bằng nghiên cứu ở trong nước. Vì vậy, đề tài phương pháp mất sức cản, luồn catheter nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu quả vô 3 cm trong khoang ngoài màng cứng, liều cảm c a liều 6 mg ropivacain đẳng trọng test 3 ml lidocain 1,5% có adrenalin phối hợp 30 µg fentanyl trong phẫu thuật 1/200.000. thay khớp háng ở BN cao tuổi và các tác + GTTS: chọc kim ở khe liên đốt L -L , dụng không mong muốn. 3 4 đường giữa, khi có dịch não tủy chảy ra thì tiêm hỗn hợp thuốc tê (6 mg ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP ropivacain + 30 µg fentanyl) vào khoang NGHIÊN CỨU dưới nhện trong thời gian 30 giây; rút kim, 1. Đối tƣợng nghiên cứu. dán opsite vào vị trí chọc kim, đặt BN về - Đối tượng: 24 BN > 60 tuổi phẫu tư thế phẫu thuật. thuật thay khớp háng nhân tạo, được vô + Thở oxy qua mũi 3 lít/phút, theo dõi cảm dưới GTTS bằng ropivacain đẳng nhịp tim, huyết áp, tần số thở, độ bão hoà trọng tại Khoa Gây mê, Bệnh viện Quân y oxy mạch nảy (SpO2) qua máy NIHON 103 từ 11 - 2014 đến 6 - 2015. KOHDEN (Nhật Bản). + Lựa chọn BN: ASA I-III; đồng ý với - Các chỉ tiêu theo dõi và đánh giá: phương pháp GTTS. + Chỉ tiêu chung: tuổi, cân nặng, chiều + Loại trừ: BN từ chối tham gia nghiên cao, bệnh kết hợp, thời gian phẫu thuật. cứu; chống chỉ định GTTS; dị ứng với + Mức ức chế cảm giác đau trên da: thuốc ropivacain, fentanyl. Đưa ra khỏi xác định bằng phương pháp Pin-prick, nghiên cứu các BN tai biến, biến chứng dùng kim đầu tù 20 G châm trên da theo phẫu thuật; không thu thập đủ chỉ tiêu đường trắng giữa trên rốn, dưới rốn, hỏi nghiên cứu. BN nhận biết cảm giác đau. 160
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 + Thời gian tiềm tàng ức chế cảm giác KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU đau mức T10 (phút): tính từ khi tiêm xong 1. Đặc điểm chung của BN thuốc tê vào khoang dưới nhện đến khi BN mất cảm giác đau ở mức T10. Bảng 1: Đặc điểm chung. + Đánh giá mức độ vô cảm cho phẫu Chỉ tiêu Kết quả thuật theo 3 mức: tốt: BN hoàn toàn không (n = 24) đau; trung bình: BN còn đau nhẹ, nhưng 72,7 ± 8,4 Tuổi (năm) chịu được, phải dùng thêm thuốc giảm [60 - 90] đau fentanyl 50 - 100 µg, vẫn tiến hành Nam/nữ 14/10 phẫu thuật bình thường; kém: BN đau nhiều, dùng thuốc giảm đau không kết Chỉ số BMI 18,8 ± 1,6 quả, phải chuyển sang gây tê ngoài màng Thời gian phẫu thuật (phút) 67,6 ± 6,7 [55 - 90] cứng hoặc chuyển phương pháp vô cảm. + Đánh giá vận động theo thang điểm Phương pháp phẫu thuật: thay khớp bán phần/toàn phần 17/7 Bromage (M0: không liệt; M1: chân duỗi thẳng không nhấc lên được khỏi mặt bàn, Bệnh kết hợp co được khớp gối; M2: không co được Tăng huyết áp 10 (41,7%) khớp gối, vẫn cử động được bàn chân; Đái tháo đường 2 (8,3%) M3: không cử động được chi dưới). Tăng huyết áp + đái tháo 7 (29,2%) + Thời gian phẫu thuật (phút): tính từ đường khi rạch da cho đến khi khâu da xong. Không 7 (29,2%) Trong quá trình phẫu thuật, theo dõi tần số tim, huyết áp: nếu tần số tim ≤ 60 chu Dịch truyền và máu mất trong mổ (ml) kỳ/phút (huyết áp bình thường), tiêm tĩnh Máu 250 mạch atropin 0,5 mg. Nếu huyết áp động Dịch tinh thể 1.336,6 ± 262,4 mạch trung bình giảm > 20% so với lúc trước gây tê hoặc huyết áp tối đa Lượ ng máu mất 326,3 ± 132,7 < 90 mmHg, tiêm tĩnh mạch chậm Chất lượng vô cảm; n (%) ephedrin 5 mg mỗi 2 - 3 phút và truyền Tốt 23 (95,8%) nhanh natriclorua 0,9%, haesteril 6% đến khi huyết áp trở về mức bình thường. Trung bình 1 (4,2%) + Các tác dụng không mong muốn: Kém 0 nôn, buồn nôn; ngứa; đau đầu. Tỷ lệ tụt huyết áp 5/24 (20,8%) - Thời điểm theo dõi: T0 (ngay trước Lượng ephedrin sử dụng (mg) 12,2 ± 5,6 lúc gây tê); T5, T5, T15, T20, T25, T30 sau gây tê 5, 10, 15, 20, 25, 30 phút; T40, Tác dụng không mong muốn T50, T60 sau gây tê 40, 50, 60 phút. Buồn nôn, nôn 8,3% - Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS Run 4,2% 16.0, biến định lượng mô tả dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, các (Giá trị trung bình ± SD hoặc giá trị %, biến rời rạc được mô tả bằng tỷ lệ %. hoặc [min-max]) 161
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 2. Kết quả về ức chế cảm giác và vận động. Bảng 2: Đặc điểm ức chế cảm giác và vận động. Chỉ tiêu Kết quả Thời gian tiềm tàng ức chế cảm giác mức T10 (phút) 3,1 ± 0,6 [2 - 4] Thời gian ức chế cảm giác mức T10 (phút) 128,7 ± 25,6 Mức tê cao nhất: T4 8/24 (33,3%) Mức tê thấp nhất: T8 16/24 (76,7%) Thời gian tiềm tàng ức chế ức chế vận động (M1) 5,4 ± 0,9 [4 - 7] Thời gian ức chế vận động (M1) 113,7 ± 13,2 [90 - 135] Mức ức chế vận động mức M0 20/24 (83,3%) Mức ức chế vận động mức M1 3/24 (12,5%) Mức ức chế vận động mức M2 1/24 (4,2%) (Giá trị trung bình ± SD hoặc giá trị %, hoặc [min-max]). 110 mmHg 100 90 80 70 T0 T5 T10 T15 T20 T25 T30 T40 T50 T60 T70 T80 T90 Thời gian sau gây tê tủy sống (phút) Biểu đồ 1: Thay đổi huyết áp động mạch trung bình ở các thời điểm. 3. Tần số thở và độ bão hòa oxy BÀN LUẬN mao mạch. Sau tiêm 15 phút, tần số thở trung bình 1. Đặc điểm chung của BN và tính có xu hướng giảm từ 18,6 ± 1,4 xuống chất phẫu thuật. 16,7 ± 1,2 nhịp/phút. Không BN nào bị ức Vô cảm phẫu thuật cho BN cao tuổi chế hô hấp (< 10 nhịp/phút). Độ bão hòa luôn tiềm ẩn nguy cơ biến chứng trong và oxy mao mạch (SpO2) trung bình từ 97,3 sau mổ vì thường suy giảm chức năng ± 0,4% đến 99,4 ± 0,7%. Không BN nào các cơ quan do lão hóa, nhiều bệnh kết có SpO2 < 95 tại các thời điểm theo dõi. hợp [2]. Trong nghiên cứu này, độ tuổi 162
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 trung bình 72,7 ± 8,4; BN có nhiều bệnh hơn. Nghiên cứu so sánh liều ropivacain kết hợp, chủ yếu là các bệnh tim mạch 15 mg gây tê khoang dưới nhện cho phẫu (như tăng huyết áp, bệnh mạch vành), đái thuật chi dưới, Kallio [4] thấy nhóm sử đường, vừa đái đường vừa tăng huyết dụng ropivacain đẳng trọng chỉ có 64% áp; các bệnh lý kết hợp làm nặng thêm ức chế lên tới T10 so với 100% trong tình trạng sức khỏe BN cũng như tăng nhóm sử dụng ropivacain ưu trọng, tất cả nguy cơ biến chứng trong vô cảm [1]. BN BN đều bị ức chế vận động hoàn toàn, nghiên cứu có độ tuổi > 60, cao nhất 90 điều này không có lợi cho sự hồi phục tuổi. Chỉ số BMI trong giới hạn thấp cho của BN sau mổ. Liều ropivacain 6 mg kết thấy thể trạng người cao tuổi ở Việt Nam hợp fentanyl 30 µg nhằm giảm thiểu tác nhỏ hơn so với thể trạng BN trong các dụng không mong muốn ở BN cao tuổi nghiên cứu ở châu Âu, nên liều thuốc phẫu thuật thay khớp háng. Ở tư thế gây trong GTTS cũng cần chuẩn độ một cách tê ngồi, với thuốc tê đẳng trọng không chính xác để tìm ra liều thích hợp, vừa ảnh hưởng đến sự lan tỏa của thuốc. Do tăng hiệu quả vô cảm, vừa giảm thiểu tác vậy, tiêm thuốc vào khoang dưới nhện dụng không mong muốn [5, 6]. xong có thể đặt BN sang tư thế để phẫu Đa số BN phẫu thuật khớp háng là do thuật được ngay (thường là nghiêng sang chấn thương gãy cổ xương đùi (83,3%), bên không tổn thương). đây là tổn thương chi dưới thường gặp Một số nghiên cứu trước đây ở người nhất do chấn thương ở người cao tuổi [7], nước ngoài dùng liều ropivacain cao từ số còn lại là thoái hóa tiêu chỏm xương 10 - 25 mg dù có hiệu quả vô cảm trong đùi. Phương pháp phẫu thuật là thay mổ tốt, nhưng tỷ lệ tụt huyết áp cao, phải khớp háng bán phần hoặc toàn phần. sử dụng thuốc co mạch liều cao nên nguy Thời gian phẫu thuật của 2 phương pháp cơ tai biến, biến chứng hệ tim mạch cao khác nhau không nhiều, khoảng hơn 60 hơn [3, 4, 5]. Thời gian tiềm tàng ức chế phút (bảng 1). Đường mổ hiện nay là cảm giác ở mức T10 trung bình 3,1 ± 0,6, đường bên, do vậy mức ức chế cảm giác thấp nhất 2 phút, dài nhất 4 phút. Thời đến T12 có thể phẫu thuật được. Trong gian này ngắn hơn so với kết quả của nghiên cứu, GTTS vô cảm trong phẫu Kallio [4] (trung bình 5 phút), có thể do thuật chỉnh hình dùng liều 15 mg người cao tuổi nhạy cảm hơn với thuốc tê ropivacain [3], Fettes thấy 21/68 BN ức nên cần lượng thuốc tê ít hơn. Chính vì chế cảm giác lên tận cổ. Điều này sẽ vậy, liều thuốc trong GTTS ở người cao nguy hiểm cho BN cao tuổi, vì khả năng tuổi cần giảm so với người trưởng thành, bù trừ của hệ tim mạch kém hơn. cần theo dõi cẩn thận trong và sau phẫu 2. Hiệu quả vô cảm của GTTS liều thuật. thấp bằng ropivacain trong phẫu thuật Thời gian kéo dài ức chế cảm giác ở thay khớp háng ở ngƣời cao tuổi. mức T10 trung bình 128,7 ± 25,6 phút, Ropivacain đẳng trọng khuếch tán ức khoảng thời gian này đủ dài để thực hiện chế lên cao ít hơn so với ropivacain ưu các tính chất phẫu thuật thay khớp háng trọng nên ít gây ảnh hưởng tới tim mạch bán phần hoặc toàn phần, vì thời gian 163
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 phẫu thuật trung bình nằm trong khoảng nền) cũng tăng lên theo liều sử dụng, với gần 70 phút, ngắn nhất 50 phút, dài nhất liều 6, 8, 10, 12 mg, tỷ lệ tụt huyết áp 90 phút (bảng 1). Ức chế vận động là tiêu nặng lần lượt là 53, 47, 87, 81% so với tỷ chí đánh giá mức độ mềm cơ, tạo thuận lệ tụt huyết áp của chúng tôi là 20,8%. lợi cho phẫu thuật. Tuy nhiên, người cao Trong nghiên cứu của chúng tôi, huyết tuổi thường có giảm trương lực cơ, đây là áp thường tụt nhiều nhất ở thời điểm từ đặc điểm khác với người lớn trưởng phút thứ 5 đến phút thứ 10, đó là kết quả thành nói chung. BN trong nhóm nghiên của ức chế thần kinh giao cảm hai bên cứu có chỉ số BMI trung bình 18,8 ± 1,6, cạnh sống lên cao. Vì vậy, cần bổ sung thuộc vào nhóm BN gày, khối lượng cơ dịch truyền và theo dõi sát hơn trong thời cũng như trương lực cơ không khỏe điểm này để sớm phát hiện tụt huyết áp mạnh như người trẻ. Chính vì vậy, việc để xử trí kịp thời. Thuốc co mạch nâng không hoặc ít ức chế vận động hầu như huyết áp được sử dụng thường xuyên khi không ảnh hưởng tới kết quả phẫu thuật huyết áp tụt, lượng ephedrin sử dụng chi dưới của BN. Trong nghiên cứu này, trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ ức chế vận động chủ yếu ở mức M0 là 12,2 ± 5,6 mg, thấp hơn trong nghiên (83,3%), do tính chất ưu tiên ức chế cảm cứu của Lilot là 24 mg. Kết quả cũng cho giác, ít ức chế vận động. Chỉ có 12,5% ức thấy, 1 BN (4,2%) đạt mức độ vô cảm chế vận động ở mức M1, 4,2% ức chế trung bình, giảm đau không thỏa đáng, vận động mức M2, thời gian ức chế vận BN có cảm giác đau ở phút 50 sau khi động trung bình 113,7 ± 13,2 phút. Điều tiêm thuốc vào khoang dưới nhện. Thời này giúp BN có thể sớm vận động chi thể điểm này, phẫu thuật đã gần xong, BN tại chỗ ngay sau mổ, làm giảm thiểu nguy được tiêm bổ sung 50 µg fentanyl tĩnh cơ tắc mạch sau mổ ở người cao tuổi, vì mạch và tiếp tục tiến hành nốt quá trình đa số BN cao tuổi đều có thời gian nằm phẫu thuật mà không phải chuyển sang bất động trong thời gian chuẩn bị trước gây tê ngoài màng cứng hoặc gây mê nội mổ, gây tăng nguy cơ tắc mạch, xẹp phổi khí quản. hoặc biến chứng hô hấp [1]. 3. Ảnh hƣởng lên hô hấp và tác Mức vô cảm tốt đạt 95,8% với liều dụng không mong muốn. 6 mg ropivacain phối hợp 30 µg fentnayl GTTS liều thấp bằng ropivacain ảnh GTTS cho phẫu thuật thay khớp háng ở hưởng ít tới hô hấp. Tần số thở giảm nhẹ người cao tuổi. Lilot (2013) [6] nghiên cứu 68 BN cao tuổi phẫu thuật cổ xương đùi từ 18,6 ± 1,4 nhịp/phút xuống 16,7 1,2 dưới GTTS mức liều 6, 8, 10, 12 mg thấy nhịp/phút sau tiêm thuốc vào khoang dưới mức độ vô cảm tốt lần lượt là 71%; 94%; nhện 15 phút. Không BN nào bị ức chế 93%; 88% và thời gian ức chế cảm giác hô hấp (< 10 nhịp/phút). Không BN nào trung bình lần lượt là 105, 120, 140, 133 có SpO2 < 95% tại các thời điểm theo dõi. phút. Tác giả cho rằng liều thích hợp cho Tác dụng không mong muốn khác gặp GTTS ở người cao tuổi phẫu thuật cổ với tỷ lệ thấp gồm run 4,2%, BN nhanh xương đùi là 9 mg. Tuy nhiên, tỷ lệ tụt hồi phục sau điều trị bằng 30 mg dolargan huyết áp nặng (tụt trên 30% so với giá trị tiêm tĩnh mạch; buồn nôn và nôn 8,3%. 164
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 KẾT LUẬN anaesthesia. Br J Anaesth. 2005, 94 (1), Gây tê tủy sống bằng 6 mg ropivacain pp.107-11. phối hợp 30 µg fentanyl cho phẫu thuật 4. Kallio. H, EV Snall, CA Tuomas, PH thay khớp háng ở BN cao tuổi có hiệu Rosenberg. Comparison of hyperbaric and plain ropivacaine 15 mg in spinal anaesthesia quả vô cảm tốt trong mổ là 95,8%; ít ảnh for lower limb surgery. Br J Anaesth. 2004, 93 hưởng lên hô hấp, tim mạch. Các tác (5), pp.664-669. dụng không mong muốn nhẹ, thoáng qua. 5. Lee YY, WD Ngan, Kee HK. Spinal ropivacaine for lower limb surgery: a dose TÀI LIỆU THAM KHẢO response study. Anesth Analg. 2007, 105 (2), 1. Vũ Văn Dũng, Nguyễn Văn Chừng. Gây pp.520-523. mê hồi sức trong phẫu thuật ở người cao tuổi. 6. Lilot M, P Meuret, L Bouvet, L Caruso R. Y học TP. Hồ Chí Minh. 2005, 9 (1), tr.1-15. Hypobaric spinal anesthesia with ropivacaine 2. Antony S Leaver. Anaesthesia in older plus sufentanil for traumatic femoral neck people. The Australian Journal of Hospital surgery in the elderly: a dose-response study. Pharmacy. 1999, 29 (6), pp.330-334. Anesth Analg. 2013, 117 (1), pp.259-264. 3. Fettes, PD, G Hocking, MK Peterson, JF 7. Parker MJ, HH Handoll, R Griffiths. Luck, JA Wildsmith. Comparison of plain and Anaesthesia for hip fracture surgery in adults. hyperbaric solutions of ropivacaine for spinal Cochrane Database Syst Rev. 2001, 4, pp.1-71. 165