Đánh giá một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn loratadin

Nội dung text: Đánh giá một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn loratadin

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch* TÓM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin (LOR) làm cơ sở khoa học cho việc làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Phương pháp: ứng dụng phương pháp nhiễu xạ tia X (X-ray), phương pháp quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR), phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phương pháp hiển vi điện tử quét (SEM) để nghiên cứu trạng thái kết tinh của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR. Kết quả: dựa vào phân tích phổ nhiễu xạ tia X, phổ hồng ngoại, giản đồ nhiệt và ảnh SEM của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR, đã xác định được trạng thái kết tinh của LOR. Kết luận: ở dạng nguyên liệu, LOR tồn tại dưới dạng tinh thể, còn ở trong HPTR, LOR tồn tại ở dạng vô định hình. Đây là nguyên nhân để độ tan của LOR ở trong HPTR tăng rõ rệt so với LOR ở dạng nguyên liệu. * Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Tinh thể; Vô định hình. Evaluation of some Physico-Chemical Characters of Loratadine Solid Dispersions Summary Objectives: To evaluate the physico-chemical characters of loratadine (LOR) solid dispersions and to explain how increase solubility and enhance bioavailability of LOR. Methods: X-ray, infrared spectroscopy (IR), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM) were applied to study the crystallinity of LOR in pure and solid dispersions. Result: X-ray, DSC, IR, SEM studies showed the crystallinity of LOR. Conclusion: The conversion of LOR from the crystalline to the amorphous state. This is the reason for the solubility of LOR from the solid dispersions exhibited higher values over that of pure. * Key words: Loratadine; Solid dispersions; Crystalline; Amorphous. ĐẶT VẤN ĐỀ phương pháp thích hợp [1, 5]. HPTR có tác dụng làm tăng mức độ và tốc độ tan Hệ phân tán rắn là hệ có một pha rắn (trong đó có chứa một hay nhiều dược của các dược chất ít hoặc không tan chất) được phân tán hoặc hòa tan trong trong nước. Từ đó, làm tăng sinh khả một hoặc hỗn hợp chất mang (cariers), dụng của thuốc. LOR là dược chất thuộc trơ về mặt dược lý và được bào chế bằng nhóm kháng histamin thế hệ 2, có tác dụng * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan295@gmail.com) Ngày nhận bài: 22/09/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/01/2016 Ngày bài báo được đăng: 22/01/2016 5
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 điều trị các bệnh dị ứng. Nhưng dược - Máy quang phổ hồng ngoại PERKIN chất này hầu như không tan trong nước, ELMER (Đức). có sinh khả dụng thấp. Bằng phương pháp - Máy phân tích nhiệt vi sai Setaram tạo hỗn hợp vật lý, phương pháp đun DSC 131 (Pháp). chảy và phương pháp bốc hơi dung môi, - Kính hiển vi điện tử quét S-4800 chúng tôi thấy LOR trong HPTR có tốc độ (Nhật Bản). và mức độ hòa tan tăng rõ rệt so với độ - Cân phân tích Meller Toledo có độ tan của LOR ở dạng nguyên liệu. Trong chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ). đó, tốc độ và mức độ hòa tan của LOR từ HPTR lớn nhất khi HPTR được bào chế - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu bằng phương pháp bốc hơi dung môi. chuẩn phân tích. Để lý giải về vấn đề này, một số nhà khoa 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. học [6, 7] đã nghiên cứu ảnh hưởng cấu Để xác định cấu trúc lý hóa của HPTR trúc của HPTR đến mức độ và tốc độ hòa LOR, chúng tôi ứng dụng các phương tan của LOR. Để đánh giá cấu trúc của pháp của Ingle US [3] và Meenakshi J [4] HPTR được bào chế bằng phương pháp để phân tích trạng thái tinh thể hay vô bốc hơi dung môi, chúng tôi tiến hành: định hình của LOR trong HPTR, cụ thể: Đánh giá một số đặc tính lý hóa của * Phương pháp nhiễu xạ tia X: HPTR LOR, làm cơ sở khoa học cho việc nghiên cứu làm tăng độ tan của LOR HPTR LOR được nghiền mịn và đưa vào thiết bị để nhận tia X với các điều trong các HPTR. 0 kiện sau: góc quét từ 5 - 70 , tốc độ quét o o NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP 0,02 /0,5 giây, nhiệt độ 25 C và thời gian NGHIÊN CỨU quét 29,5 giây. 1. Nguyên vật liệu và thiết bị. * Phương pháp quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR): * Nguyên liệu và hóa chất: HPTR LOR được nén với KBr với một - LOR chuẩn: tiêu chuẩn DĐVN IV, tỷ lệ nhất định (2 - 5% về khối lượng). hàm lượng 99,16%, do Viện Kiểm nghiệm Sử dụng máy đo phổ hồng ngoại Perkin Thuốc TW cung cấp. Elmer. Ghi phổ trong dải tần số từ 400 - - LOR nguyên liệu: theo tiêu chuẩn 4000 cm-1. USP 30 (Ấn Độ). * Phương pháp phân tích nhiệt vi sai - PVP K30: theo tiêu chuẩn BP 2003 (DSC): (Trung Quốc). HPTR LOR được đưa vào máy phân - HPTR LOR với chất mang PVP K30 tích DSC với các thông số sau: (theo tỷ lệ 1:10 được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi). - Khối lượng mẫu cân: 5 - 8 mg. * Thiết bị: - Tốc độ quét nhiệt: 10,00 K/phút. o - Thiết bị nhiễu xạ tia X D8 BRUCKER - Khoảng nhiệt độ quét: 25 - 300 C. ADVANCE (Đức). - Tốc độ khí Ar: 50,0 ml/phút. 6
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 * Phương pháp hiển vi điện tử quét (SEM): 100 nm. Sau đó, phủ một lớp mỏng platinum Khối lượng HPTR LOR dùng để phân dẫn điện lên trên bề mặt HPTR LOR và tích khoảng 2,0 mg. Mẫu được cố định đưa vào buồng mẫu của máy chụp kính trên lưới đỡ bằng đồng, trước đó đã phủ hiển vi điện tử quét. Hình ảnh thu được một lớp màng đỡ bằng collodion, formvar chụp ở môi trường chân không với điện hay cabon... Màng có độ dày khoảng 50 - áp gia tốc 10 kV. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phƣơng pháp nhiễu ti . Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp nhiễu xạ tia X theo phương pháp được trình bày ở trên. (a) Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - PVPK30 50 0 40 0 (b) 30 0 Lin (Cps) Lin 20 0 10 0 0 5 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: PVPK30.raw - Type: 2Th/ThFaculty locked - Start: of 5.000Chemistry, ° - End: 50.000 HUS, ° - Step: 0.030 VNU, ° - Step D8 tim e:ADVANCE-Bruker 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room ) - Time - Started:HPTR-PVPK30 11 s - 2-Theta: 5.000 ° - Theta: 2.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 500 400 (c) 300 Lin (Cps) Lin 200 100 0 5 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale HìnhFile: HPTR-PVPK30.raw 1: Phổ - Type: nh 2Th/Thiễu locked - Start:xạ 5.000 tia ° - End: X 50.000 của ° - Step: 0.030 LOR ° - Step time: nguyên 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) liệu - Time Started:(a), 15 sPVP - 2-Theta: 5.000 K30 ° - Theta: 2.500 (b) ° - Chi: và 0.00 ° - Ph HPTR LOR/PVP K30 (c). 7
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 Kết quả phân tích phổ nhiễu xạ của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR cho thấy: LOR nguyên liệu (hình 1a) tồn tại ở dạng tinh thể, còn PVP K30 (hình 1b) không có đỉnh đặc trưng nên ở dạng vô định hình. HPTR chứa LOR/PVP K30 (hình 1c) được tạo thành do các đỉnh nhiễu xạ gần giống với PVP K30, không thấy xuất hiện các đỉnh nhiễu xạ hẹp và nhọn như của LOR ở dạng nguyên liệu. Điều này chứng tỏ: các phân tử LOR trong HPTR đã chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Kết quả nghiên cứu này cũng chứng minh HPTR của LOR và PVP K30 có thể cải thiện được độ tan của LOR. Kết quả này phù hợp với nhận định của Fenando Frizona và CS [2]. Các tác giả cho rằng: ở HPTR của LOR và PVP K30 với tỷ lệ 1:9 được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi, LOR đã chuyển hoàn toàn từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Đó là nguyên nhân chủ yếu để làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của LOR từ HPTR. 2. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ hồng ngo i. Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp quang phổ hấp thụ hồng ngoại theo phương pháp ở phần phương pháp nghiên cứu. (a) (b) 8
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 (c) Hình 2: Phổ hồng ngoại của LOR nguyên liệu (a), PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c). Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 3. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng LOR cho thấy: phƣơng pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC). Ở dạng nguyên liệu, LOR có các píc ở Phân tích HPTR LOR với chất mang là -1 số sóng 1.697,36 cm đặc trưng cho liên PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp -1 kết C=O; 1.643,35 cm đặc trưng cho liên phân tích nhiệt theo phương pháp được -1 kết C=N; 1.219,01 cm đặc trưng cho liên trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu. kết C-N (hình 2a). So sánh giữa phổ IR của LOR ở dạng nguyên liệu và LOR trong HPTR (hình 2c) (LOR/PVP K30) cho thấy: - Xuất hiện thêm píc có số sóng 3.419,78 cm-1 của nhóm -OH trong HPTR. - Píc của nhóm C=O chuyển từ số sóng 1.697,36 cm-1 xuống số sóng 1.649,14 cm-1 và píc này có độ rộng lớn hơn so với píc (a) của LOR ở dạng nguyên liệu. Một số tác giả cho rằng: khi cầu nối hydro hình thành sẽ làm thay đổi píc đặc trưng của các nhóm chức, có thể làm giảm dải tần và làm tăng độ rộng của píc so với dạng nguyên liệu. Do vậy, có thể dự đoán sự tạo thành liên kết hydro giữa nhóm chức của phân tử LOR và PVP K30. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của LOR trong HPTR cho thấy: có sự tương (b) tác tạo thành liên kết hydro giữa LOR và PVP K30. Tuy nhiên, tương tác này không làm thay đổi cấu trúc khung của LOR và PVP K30 trong HPTR. 9
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 (c) Hình 3: Giản đồ nhiệt của LOR nguyên liệu (a), (a) PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c). Kết quả phân tích giản đồ nhiệt của LOR cho thấy: Ở dạng nguyên liệu, LOR cho một píc thu nhiệt ở khoảng 134oC, tương đương với nhiệt độ nóng chảy của LOR (hình 3a). Trên giản đồ nhiệt của PVP K30, không thấy xuất hiện píc có đỉnh cao, nhọn mà chỉ thấy một píc thu nhiệt rộng từ 50 - 1000C (hình 3b). Ở HPTR chứa LOR/PVP K30, không thấy xuất hiện píc thu nhiệt của LOR (hình 3c). Điều này chứng tỏ: HPTR có cấu trúc đồng nhất và LOR chuyển (b) từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Kết quả này cũng phù hợp với nhận định của Fenando Frizona và CS [2]. Các nhà nghiên cứu đã nhận định: LOR trong HPTR đã được chuyển hoàn toàn từ dạng tinh thể (ở nguyên liệu) sang dạng vô định hình và cũng giải thích: giản đồ nhiệt của PVP K30 xuất hiện píc thu nhiệt rộng trong khoảng 50 - 1000C là do mất nước, vì PVP K30 có tính hút ẩm mạnh. 4. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phƣơng pháp hiển vi điện tử quét (SEM). (c) Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp hiển vi điện tử quét theo phương pháp được Hình 4: Ảnh SEM của LOR nguyên liệu (a), trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu. PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c). 10
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016 Kết quả phân tích ảnh SEM của LOR TÀI LIỆU THAM KHẢO cho thấy: 1. Nguyễn Văn Long. Một số vấn đề về Ở dạng nguyên liệu, LOR tồn tại ở HPTR và ứng dụng trong bào chế các dạng dạng tinh thể hình que (hình 4a). PVP K30 thuốc. Tạp chí Dược học. 1993, số 6, tr.10-14. là chất vô định hình có dạng hình cầu 2. Fernando Frizona, Josimar de Oliveira (hình 4b), còn LOR trong HPTR không Eloy, Carmen Maria Donaduzzi, Márcia xuất hiện các tinh thể hình que như dạng Lina Mitsui, Juliana Maldonado Marchetti. nguyên liệu (hình 4c). Kết quả trên chứng Dissolution rate enhancement of loratadine in minh, PVP K30 đã tạo lớp vỏ thân nước polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by solvent methods, Powder Technology. 2013, bên ngoài bao quanh LOR. 235, pp.532-539. 3. Ingle US, Gaikwad PD, Bankar VH, KẾT LUẬN Pawar SP. A review on solid dispersion: Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X A dissolution enhancement technique. I J R A (X-ray), phương pháp quang phổ hấp thụ P. 2011, 2 (3), pp.751-757. hồng ngoại (IR), phương pháp phân tích 4. Meenakshi J et al. Solid dispersion: nhiệt vi sai (DSC) và phương pháp hiển vi A technology for the improvement of oral điện tử quét (SEM) đã xác định được bioavailability of poorly soluble drugs. C P R. 2012, 2 (4), pp.668-677. trạng thái kết tinh của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR. Trên cơ sở phân tích 5. Rahul M. Patil, Ajim H. Maniyar, Mangesh T. Kale, Anup M. Anup M. Akarte, các phổ nhiễu xạ tia X, phổ hấp thụ hồng Dheeraj T. Baviskar. Solid dispersion: strategy ngoại, giản đồ nhiệt và ảnh chụp SEM, đã to enhance solubility, Int J Pharm Tech Sci xác định được LOR đã chuyển hoàn toàn Rev and Res. 2011, 8 (2), pp.66-73. từ dạng tinh thể ở nguyên liệu sang trạng 6. Singh Pooja, Bajpai Meenakshi, Srivatava thái vô định hình trong HPTR được bào Shruti. Physicochemical characterization and chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi dissolution enhancement of loratadine-- với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10. hydroxypropyl-β-cyclodextrin binary systems. Đây là căn cứ khoa học để lý giải việc Journal of Pharmaceutical Sciences & Research. 2011, 3 (4), pp.1170-1175. tăng mức độ và tốc độ hòa tan của LOR trong HPTR. Đồng thời, kết quả nghiên 7. Szabados-Nacsa A1, Sipos P, Martinek T, Mándity I, Blazsó G, Balogh Á, Szabó-Révész P, cứu trên là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp Aigner. Physico-chemical characterization and theo về bào chế HPTR chứa LOR, nhằm in vitro/in vivo evaluation of loratadine: mục đích làm tăng độ tan và cải thiện sinh dimethyl-β-cyclodextrin inclusion complexes. khả dụng của dược chất này. J Pharm Biomed Anal. 2011, 55 (2), pp.294-300. 11