Đánh giá một số biến đổi sinh hóa và virut trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn bằng tenofovir

Nội dung text: Đánh giá một số biến đổi sinh hóa và virut trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn bằng tenofovir

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ BIẾN ĐỔI SINH HÓA VÀ VIRUT TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN BẰNG TENOFOVIR NguyÔn ThÞ B¹ch LiÔu* TÓM TẮT Nghiên cứu kết quả điều trị tenofovir ở 40 bệnh nhân (BN) (25 nam, 15 nữ) viêm gan virút B mạn tính trong 12 tháng. 60% BN có HBeAg (+), hàm lượng HBV-ADN trung bình 6,97 ± 1,86 (104 - 1010) copies/ml, enzym ALT trung bình: 203,5 ± 163,5 U/l. Sau điều trị, kết quả cho thấy: - Tỷ lệ bình thường hóa ALT tại các thời điểm 3, 6, 9, và 12 tháng là 40%; 62,5%; 72,5% và 82,5%. Tỷ lệ này ở nhóm BN có HBeAg (+) cao hơn nhóm có HBeAg (-). - Hàm lượng HBV-AND giảm trung bình: 0,85; 1,82; 2,79; 3,16 (Log10 copies/ml). Trong đó, tỷ lệ BN có hàm lượng HBV-ADN giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện. Tỷ lệ này ở nhóm BN HBeAg (+) cao hơn nhóm có HBeAg (-). Tác dụng thuốc tenofovir trên nhóm HBeAg (+) tốt hơn nhóm HBeAg (-). * Từ khóa: Viêm gan virut B mạn tính; Biến đổi sinh hóa; Tenofovir. EVALUATION OF BIOCHEMICAL and virus CHANGES in patients with hepatitis B virus treated by tenofovir Summary The study was conducted on 40 patients with chronic hepatitis B (CHB) treated by tenofovir during 12 months, including 25 males and 15 females. 60% of CHB patients was positive with HBeAg; mean HBV-DNA level was 6.97 ± 1.86 (104 - 1010) copies/ml; mean ALT was 203.5 ± 163.5 U/l. The results showed that ALT normalization rates were 39%, 63%, 71.5% and 79.5% at the months 3, 6, 9 and 12. 32.5%, 42.5%, 50% and 72.5% of the patients, who had undetectable HBV-DNA level. This rate in the group with HBeAg (+) was higher than the one with HBeAg (-). In conclusion, tenofovir is useful for the patients with HBeAg (+) rather than the ones with HBeAg (-). * Key words: Chronic hepatitis B; Biochemical changes; Tenofovir. ĐẶT VẤN ĐỀ mạn, chỉ có một người tử vong do xơ gan hoặc ung thư gan [4]. Hiện nay, có rất nhiều Viêm gan virut B mạn tính (VGBMT) luôn thuốc điều trị VGBMT, mỗi thuốc có những là vấn đề có tính thời sự của y học hiện ưu nhược điểm riêng. nay. Viêm gan B mạn làm tăng nguy cơ ung thư gan gấp 60 lần. Cứ 4 người viêm gan B * Bệnh viện 103 Phản biện khoa học: GS. TS. Nguyễn Văn Mùi PGS. TS. Trịnh Thị Xuân Hoà 109
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 Tenofovir lµ acyclic nucleotide øc chÕ + ALT, AST, ure, creatinin, bilirubin làm men HBV-ADN polymerase vµ men sao tại Khoa Sinh hóa, Bệnh viện 103. chÐp ng•îc HIV. Thµnh phÇn hãa häc cña + HBsAg, HBeAg, anti-HBe, HBV-ADN nã gièng adefovir, nh•ng cã kh¶ n¨ng øc làm tại Trung tâm Nghiên cứu Sinh-Y-Dược chÕ siªu vi tèt h¬n adefovir vµ cã hiÖu qu¶ học quân sự Học viện Quân y. trong tr•êng hîp kh¸ng lavimudin. Vì vậy, chúng tôi tiÕn hµnh nghiªn cứu này nhằm: Làm các xét nghiệm trước và sau điều trị Đánh giá kết quả điều trị b»ng tenofovir ở 3, 6, 9, 12 tháng. BN viêm gan mạn tính do virut B ở 2 nhóm * Vật liệu nghiên cứu: HBeAg (+) vµ HBeAg (-). - Thuốc tenofovir (biệt dược hepazol), viên nén 300 mg của Công ty Eco. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU * Các chỉ tiêu theo dõi, đánh giá kết quả: đáp ứng sinh hoá, đáp ứng virut. 1. Đối tƣợng nghiên cứu. * Xử lý và phân tích số liệu: dùng phần 40 BN VGBMT, điều trị ngoại trú từ tháng mềm Epi.SPSS 17.0 tại Học viện Quân y. 2 - 2010 đến 4 - 2011 ở Khoa Khám bệnh, Bệnh viện 103. * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ - HBeAg (+) > 6 tháng. BÀN LUẬN - HBV-ADN (+) 105 coppies/ml với 1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu. HBeAg (+). * Tuổi và giới: 4 - HBV-ADN (+) 10 coppies/ml với - Phân bố BN theo các nhóm tuổi: < 30 HBeAg (-). tuổi: 13 BN (32,5%); 30 - 45 tuổi: 17 BN - Enzym transaminase 1,5 lần so với (42,5%); 46 - 60 tuổi: 8 BN (20%); > 60 tuổi: giá trị bỡnh thường ở mức cao nhất. 2 BN (5%). Viêm gan B mạn có thể gặp ở * Tiêu chuẩn loại trừ: mọi lứa tuổi, chủ yếu từ 30 - 45 tuổi (42,5%), - BN không hợp tác. thấp nhất 17 tuổi, cao nhất 65 tuổi. Tỷ lệ nam - Trẻ em < 17 tuổi. cao hơn nữ. - Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú. * Đặc điểm cận lâm sàng: - Có bệnh lý mạn tính kèm theo ở tim, - Xét nghiệm sinh hóa máu trước điều trị: phổi, thận, đái đường, goute AST: 185,7 ± 132,3 U/I; ALT: 203,5 ± - BN đã dùng thuốc ức chế miễn dịch 163,5 U/I; bilirubin toàn phầ mol/l; trong vòng 6 tháng trước điều trị. creatinin: 93 ± 1 mol/l. - Đồng nhiễm HCV, HIV, HDV Tất cả BN đều tăng enzym gan. AST 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. tăng từ 60 - 698 U/l, ALT tăng 67 - 819 U/l. * Thiết kế nghiên cứu: Bilirubin toàn phần trong máu tăng từ 31 - Mô tả, tiến cứu, theo dõi dọc. 79 mol/l (trung bình 58 ± 16 mol/l), phần lớn BN chỉ tăng bilirubin mức độ nhẹ, không * Các chỉ tiêu nghiên cứu: gặp trường hợp nào tăng bilirubin quá cao. - Lâm sàng: mệt mỏi, đau hạ sườn phải, chán ăn, vàng da niêm mạc, gan to * Các dấu ấn virut viêm gan B: - Xét nghiệm: 111
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 HBeAg (+), anti-Hbe (-): 24 BN (60%); HÀM NỒNG ĐỘ ENZYM ALT HBeAg (-), anti-Hbe (+): 16 BN (40%). LƯỢNG TỔNG HBV-ADN 1,5 - 5 6 - 10 lần > 10 lần Trong nhóm HBeAg (-), không BN nào có (copies/ml) lần bình bình bình anti-HBe (-). thường thường thường Với BN VGBMT HbeAg (-) nhưng ADN 104 - 106 1 3 1 5 (+) thường do hiện tượng đột biến tiền (4,2%) (12,6%) (4,2%) (21%) nhân. Virut vẫn nhân lên, nhưng HBeAg 107 - 109 4 5 5 14 không sản xuất được, hay gặp ở các nước (16,8) (21%) (21%) (58,8%) vùng Địa Trung Hải và châu Á [4]. Trong > 109 1 2 2 5 nghiên cứu của chúng tôi, 40% BN có (4,2%) (8,4%) (8.4%) (21%) HBeAg (-). Theo Hadziyannis ST [3], BN có Tổng 6 10 8 24 đột biến tiền nhân với HBeAg (-) thường (25,2%) (42%) (33,6%) (100%) không nhạy cảm với thuốc kháng virut. p < 0,05 < 0,05 < 0,05 * Hàm lượng HBV-ADN (n = 40): 104 - 106 copies/ml: 10 BN (25%); > 106 - 109 18/24 BN có nồng độ ALT tăng ≥ 10 lần copies/ml: 20 BN (50%); > 109 copies/ml: 10 bình thường, với hàm lượng HBV-ADN ở BN (25%). mức cao, rất cao chiếm 75%. Như vậy, hàm Bảng 1: Hàm lượng HBV-ADN theo các lượng HBV-ADN và nồng độ ALT liên quan nhóm enzym ALT. với nhau (p < 0,05). NỒNG ĐỘ ENZYM ALT HÀM LƯỢNG Bảng 3: Hàm lượng HBV-ADN theo các HBV-ADN TỔNG 1,5 - 5 lần 6 - 10 lần > 10 lần nhóm ALT trên BN có HBeAg (-) (n = 16). (copies/ml) bình bình bình thường thường thường NỒNG ĐỘ ENZYM ALT 4 6 10 - 10 2 7 1 10 HÀM LƯỢNG TỔNG (5%) (17,5%) (2,5%) (25%) HBV-ADN 1,5 - 5 lần 6 - 10 lần > 10 lần bình bình bình > 106 - 109 4 8 8 20 (copies/ml) thường thường thường (10%) (20%) (20%) (50%) 4 6 > 109 2 4 4 10 10 - 10 4 2 0 6 (5%) (10%) (10%) (25%) > 106 - 109 3 4 1 8 Tổng 14 19 10 40 (20%) (47,5%) (32,5%) (100%) > 109 0 1 1 2 p < 0,05 < 0,05 < 0,05 Tổng 7 7 2 16 Hàm lượng HBV-ADN liên quan với nồng độ ALT (p < 0,05). Trong nghiên cứu của chúng Trong nhóm HBeAg (-), hàm lượng HBV- tôi, 100% BN đều có ALT tăng (trung bình ADN thấp hơn, chỉ có 2 BN có hàm lượng 203,5 ± 163,5 U/l) từ 67 - 819 U/l, trong ®ã HBV-ADN ở mức rất cao (ALT tăng > 10 20% BN có ALT tăng từ 1,5 - 5 lần, 47,5% BN có ALT tăng 6 - 10 lần và 32,5% BN có lần trị số bình thường). ALT tăng > 10 lần trị số bình thường. 2. Kết quả điều trị BN VGBMT bằng Bảng 2: Hàm lượng HBV-ADN theo các tenofovir. nhóm ALT trên BN có HBeAg (+) (n = 24). 112
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 Mục tiêu điều trị VGBMT có HBeAg (+) trị, tỷ lệ này ở nhóm BN có HBeAg (+) cao là đạt được chuyển đảo huyết thanh, viêm hơn nhóm BN có HBeAg (-). gan B mạn có HBeAg (-) ức chế kéo dài * Đáp ứng virut trong thời gian điều trị: nhân bản của virut đến mức không phát Đáp ứng virut là một trong những chỉ hiện được và bình thường hóa ALT. Đáp tiêu quan trọng nhất đánh giá kết quả thuốc ứng với điều trị đầu tiên là đáp ứng sinh kháng virut. Hàm lượng HBV-ADN tăng cao hóa. là biểu hiện của virut đang sao chép nhân * Đáp ứng sinh hóa: lên và gây bệnh, làm tổn thương gan. Vì Bảng 4: Tỷ lệ bỡnh thường hoá enzym vậy, một trong những mục tiêu chính của ALT và AST theo thời gian điều trị. điều trị VGBMT là loại trừ virut tối đa khỏi máu. Điều đó đồng nghĩa với việc hạ hàm THỜI GIAN lượng HBV-ADN tới mức thấp nhất; tốt nhất ĐIỀU TRỊ 0 3 6 9 12 (tháng) là dưới ngưỡng phát hiện [1, 2]. Tỷ lệ BN có hàm lượng HBV-ADN dưới ALT trung 0 16 25 29 33 ngưỡng phát hiện tăng dần theo thời gian bình (U/l) (40%) (62,5%) (72,5%) (82,5%) điều trị. 3 tháng: 6 BN (15%); 6 tháng: 9 BN AST trung 0 10 23 27 31 (22.5%); 9 tháng: 17 BN (42,56%); 12 tháng: bình (U/l) ((25%) (57,5%) (67,5%) (77,5%) 25 BN (62,5%). Nhiều tác giả cho rằng, kết p > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 quả cao hay thấp phụ thuộc vào hàm lượng HBV-ADN từ đầu và BN có HBeAg (+) hay Tỷ lệ bỡnh thường hoá ALT và AST tăng HBeAg (-). dần theo thời gian điều trị. Bảng 6: Tỷ lệ BN có hàm lượng HBV-ADN Bảng 5: So sánh bình thường hóa dưới ngưỡng phát hiện (< 500 copies/ml). enzym ALT tại thời điểm kết thúc điều trị THỜI GIAN 6 THÁNG 9 THÁNG 12 THÁNG giữa nhóm BN có HBeAg (+) và HBeAg (-). ĐIỀU TRỊ THỜI GIAN HBeAg (-) 3 4 5 3 THÁNG 6 THÁNG 9 THÁNG 12 THÁNG ĐIỀU TRỊ (16,3%) (21,7%) (29,6%) HBeAg (-) 5 8 9 11 HBeAg (+) 7 10 16 (29,5%) (54%) (56,1%) (69,5%) (27,2%) (43,5%) 68,3% HBeAg (+) 7 14 18 20 p < 0,01 < 0,01 < 0,01 (31,8%) (58,6%) (77,1 %) (82,5%) So sánh hiệu quả ức chế nồng độ HBV- So sánh đáp ứng sinh hóa của hai nhóm ADN ở 2 nhóm có HBeAg (+) và HBeAg (-), BN có HBeAg (+) và HBeAg (-). Kết quả kết quả cho thấy: nhóm BN HBeAg (-) hàm cho thấy nhóm BN có HBeAg (-), tỷ lệ bình lượng HBV-ADN giảm sau 3, 6, 9, 12 tháng thường hóa enzym ALT sau 3, 6, 9, 12 điều trị thấp hơn nhóm có HBeAg (+). tháng thấp hơn nhóm BN có HBeAg (+). Như vậy, tenofovir có tác dụng tốt với cả Như vậy, sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ phần 2 nhóm BN, nhưng có tác dụng tốt hơn rõ trăm BN bình thường hóa enzym ALT ở rệt với nhóm BN có HBeAg (+). Tuy nhiên, nhóm BN có HBeAg (+) tương tự như nhóm khi thời gian điều trị kéo dài, tỷ lệ này cao BN có HBeAg (-), nhưng sau 12 tháng điều hơn có ý nghĩa thống kê. Hadziyannis [4] 113
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 theo dõi điều trị đến 5 năm, kết quả HBV- TÀI LIỆU THAM KHẢO ADN < 1.000 copies/ml tăng 67%. 1. Dr. Nancy Leung. Update on treatment of KẾT LUẬN chronic B hepatitis. Especially in south East Asia. Tạp chí Y học Việt Nam. Tháng 12/2006, Tenofovir là loại thuốc kháng virut có tác tr.65-70. dụng tốt đối với VGBMT, kết quả nghiên cứu cho thấy: 2. Amarapurka DN. Telbivudin: A new treatment for chronic hepatitis B. World Journal of - Tỷ lệ bình thường hóa ALT tại các thời Gastroenterology. 2007, 13 (46), pp.6150-6155. điểm 3, 6, 9, và 12 tháng là 40%; 62,5%; 3. Deniz B, Buti M, Lasado M.A. et al. Cost- 72,5% và 82,5%. Tỷ lệ bình thường hóa effectiveness simulation analysis of tenofovir ALT ở nhóm BN có HBeAg (+) cao hơn disoproxil fumarate (tenofovir), lavimudin, nhóm BN có HBeAg (-). adefovir dipivoxil (adefovir) and entecavir of - Tỷ lệ BN có hàm lượng HBV-ADN giảm HBeAg negative patients with chronic hepatitis B in Spain. Journal of Hepatology. Abstract of the dưới ngưỡng phát hiện là 15%; 22,5%; rd 42,5% và 62,5%. Tỷ lệ này ở nhóm BN 43 Annual Meeting of EASL. 2008, April, S209. HBeAg (+) cao hơn nhóm BN có HBeAg (-). 4. Hadziyannis SJ, Tasspoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al. Long- - Tenofovir có tác dụng tốt hơn với BN term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg - có HBeAg (+) so với BN có HBeAg (-). negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006, 131, pp.1743-1751. 114
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 . 115