Đánh giá giá trị của các marker cea, cyfra21 - 1 và nse trong máu ngoại vi để chẩn đoán ung thư phổi

Nội dung text: Đánh giá giá trị của các marker cea, cyfra21 - 1 và nse trong máu ngoại vi để chẩn đoán ung thư phổi

1. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA CÁC MARKER CEA, CYFRA21-1 VÀ NSE TRONG MÁU NGOẠI VI ĐỂ CHẨN ĐOÁN UNG THƢ PHỔI Hồ Văn Sơn*; Nguyễn Hồng Sơn* TÓM TẮT Sử dụng các test không xâm lấn để chẩn đoán sớm ung thư phổi (UTP) có thể giúp giảm số bệnh nhân (BN) được chẩn đoán khi bệnh đã phát triển, yếu tố làm tiên lượng bệnh xấu hơn. Chúng tôi phân tích độ chính xác của một nhóm các marker máu ngoại vi trong chẩn đoán UTP. Phương pháp: 100 người cho khỏe mạnh và 126 BN bị UTP tham gia vào nghiên cứu. Các marker CEA, CYFRA 21-1, NSE được xác định bằng kỹ thuật điện hóa phát quang. Kết quả: CEA, CYFRA21-1 ở BN UTP cao hơn đáng kể so với người cho khỏe mạnh (p < 0,0001, p < 0,0001) tương ứng. CEA kết hợp với CYFRA21-1 cho diện tích dưới đường cong ROC 0,89%, với độ nhạy và độ đặc hiệu trên 85%. Kết luận: phân tích CEA kết hợp với CYFRA21-1 và NSE cho phép phân biệt chính xác giữa người khỏe mạnh và BN UTP. Phương pháp đa marker không xâm lấn này cần được nghiên cứu thêm để đánh giá vai trò tiềm năng của nó trong chẩn đoán hoặc sàng lọc các đối tượng nghi ngờ UTP. * Từ khóa: Ung thư phổi; Máu ngoại vi; Marker CEA; CYRA21-1; NSE. EVALUATION OF VALUE OF CEA, CYRA21-1 AND NSE IN PERIPHERAL BLOOD IN DIGNOSIS OF LUNG CANCER SUMMARY Background: Using non-invasive test in early detection of lung cancer could reduce the number of patients diangosed with advanced disease, a factor associated with a poor prognosis. We analysed the diagnostic accuracy of a panel of peripheral blood markers in detecting lung cancer. Method: 100 healthy donors and 126 lung cancer patients enrolled into this study. Tumor marker CEA, CYFRA 21-1, NSE were evaluated using a chemiluminescence method. Result: CEA, CYFRA21-1, NSE levels were significantly higher in lung cancer patients than in healthy donors (p < 0.001, p < 0.001 respectively). CEA in combination with CYFRA21-1 gave an area under the ROC curve of 0.89, with sensitivity and specificity over 85%. Conclusion: CEA analysis combined with CYFRA21-1 determination appears to accurately differentiate healthy donors and lung cancer patients. This non-invasive multimarker approach deserves further research to assess its potenital role in the diagnosis or screening of subjects with suspected lung cancer. * Key words: Lung cancer; Peripheral blood; Marker CEA; CYRA21-1; NSE. * Bệnh viện Quân y 175 Người phản hồi (Corresponding): Hồ Văn Sơn (hoson1967@gmail.com) Ngày nhận bài: 21/07/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2014 Ngày bài báo được đăng: 29/09/2014 71
2. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 ĐẶT VẤN ĐỀ 175 từ 11 - 2011 đến 11 - 2013, BN đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Nhóm đối chứng Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu bao gồm 100 người cho khỏe mạnh được gây tử vong do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Trong đó, UTP không tế bào tuyển từ đối tượng khám sức khỏe định nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% các kỳ tại Bệnh viện Quân y 175, trong cùng trường hợp [6, 8]. Tỷ lệ sống 5 năm chỉ thời gian. Cả người cho khỏe mạnh và khoàng 16% đối với BN được chẩn đoán BN đều không có tiền sử bệnh lý ác tính giai đoạn cuối so với 70 - 90% khi bệnh trước đó. Các mẫu máu đều lấy sau khi được chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn có bản cam kết đồng ý tham gia của BN. sớm hơn [1, 2]. Vì vậy, xác định sớm UTP là một chiến lược nhiều triển vọng để giảm 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. tỷ lệ tử vong do căn bệnh này. Mô tả cắt ngang Test không xâm lấn tiến hành trên máu ngoại vi có 2 ứng dụng tiềm năng: thứ * Lấy mẫu xét nghiệm: nhất, nó được sử dụng như một phương Lấy 3 ml máu ngoại vi từ nhóm chứng pháp sàng lọc sơ bộ để chọn ra đối tượng và nhóm bệnh vào các ống nghiệm không có nguy cơ cao đối với UTPKTBN. Thứ có chất chống đông, để đông tự nhiên ở hai, nó giúp phân biệt giữa bệnh ác tính nhiệt độ phòng trong 15 phút và quay ly và lành tính ở những đối tượng có hình tâm tốc độ 3.000 vòng/phút/5 phút. Tách ảnh u cục trên CT. Người ta đã chứng minh: huyết tương, loại bỏ thành phần máu hữu CEA và CYFRA 21-1, NSE có giá trị cao hình. Đo nồng độ các marker trên máy trong chẩn đoán UTP [3, 4, 5]. Để tìm miễn dịch tự động ELECSYS 2010 cùng hiểu độ chính xác chẩn đoán của CEA, hóa chất của Hãng Roche Diagnostics. CYFRA21-1, NSE ở BN UTP, chúng tôi thực * Phân tích thống kê: hiện đề tài này nhằm: Sử dụng giá trị trung bình để so sánh - Khảo sát nồng độ CEA,CYFRA21-1 nồng độ các marker giữa hai nhóm nghiên và NSE ở người bình thường và BN UTP. cứu. Tính độ nhạy, độ đặc hiệu dựa trên - Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu và độ giá trị của marker ở 2 nhóm. chính xác của các marker trên BN UTP. - Độ nhạy (Se): Se = % ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Độ đặc hiệu (Sp): Sp = % 1. Đối tƣợng nghiên cứu. Trong đó: 126 BN được chẩn đoán xác định bằng a: dương tính thật; b: dương tính giả; tổ chức học hoặc tế bào học là UTP tại c: âm tính giả; d: âm tính thật. Khoa Ung thư Phổi, Bệnh viện Lao phổi Chúng tôi xem các test là âm tính khi Phạm Ngọc Thạch, TP. Hồ Chí Minh và tất cả marker ở dưới giá trị ngưỡng tương Trung tâm Ung bướu Bệnh viện Qu©n y 72
3. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 đối của chúng và dương tính khi có ít nhất * Đặc điểm phân bố về giai đoạn và 1 marker ở trên giá trị ngưỡng tương đối. mô bệnh học: Độ phù hợp chẩn đoán độc lập của các Bảng 2: Phân bố về giai đoạn và mô marker được xem như là biến liên tục bệnh học ở nhóm nghiên cứu. được phân tích bằng mô hình hồi quy ®Æc ®iÓm Sè l•îng BN Tû lÖ logistic, trong đó, logarit tự nhiên nồng độ m« bÖnh häc (n = 126) của marker được xem như biến dự báo Ung thư biểu mô tuyến 48 38,1% và tình trạng ung thư (bệnh/chứng) được Ung thư biểu mô tế 44 34,9% xem là biến kết quả nhị phân. Sử dụng bào vảy giá trị dự báo tuyến tính hoặc logit thu Ung thư tế bào vảy 4 3% Khác 30 24% được từ mô hình đa biến sau thủ tục từng Giai đoạn (TNM) bước (thủ tục đưa vào-loại ra) như một I 11 9% test chẩn đoán mới mà đường cong ROC II 26 20,6% tính toán. III 42 33,3% Các giá trị p < 0,05 được coi có ý nghĩa IV 47 37,3% thống kê. Tất cả giá trị p đều được dựa Trong nghiên cứu này, ung thư biểu trên kiểm định 2 chiều, phân tích thống kê mô tuyến và ung thư tế bào gai (vảy) thực hiện bằng phần mềm thống kê SAS thường gặp nhất (70%), trong khi UTP phiên bản 9.1 (SAS Institute). tế bào nhỏ chiếm tỷ lệ rất thấp, còn ung thư hỗn hợp < 25%. Kết quả này phù KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ h ợ p với các nghiên cứu trước đây ở trong BÀN LUẬN và ngoài nước như: Nguyễn Hữu Lân 1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu. (2010), Nguyễn Minh Hải (2010), Giovanela và CS (1998). * Tuổi và giới ở 2 nhóm nghiên cứu: Về xếp loại giai đoạn bệnh, tỷ lệ BN Bảng 1: Kết quả phân bố tuổi giới. được phát hiện ở giai đoạn I thấp nhất, Nhãm Tuæi Giíi cao nhất giai đoạn IV. Chứng tỏ BN đi khám và được phát hiện khi đã ở giai Nhóm người bình thường 59,79 ± 10,86 3/1 đoạn muộn. Do đó, việc điều trị nhằm Nhóm UTP 61,23 ± 9,30 3/2 giảm tỷ lệ tử vong cũng như nâng cao p 0,452 0,163 chất lượng sống cho BN gặp nhiều khó khăn. Đây cũng là vấn đề bức thiết và khó Cả 2 nhóm đều > 50 tuổi, nam nhiều khăn cho giảm tỷ lệ tử vong trong UTP hơn nữ, không khác biệt về tuổi và giới ở [1, 2, 7]. 2 nhóm nghiên cứu. Điều này phù hợp 2. Nồng độ marker CEA, CYFRA21-1, với nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước: NSE trong UTP. UTP thường gặp ở người > 60 tuổi, nam * Kết quả định lượng nồng độ CEA, gặp nhiều hơn nữ [1, 3]. Cyfra 21-1, NSE huyết thanh: 73
4. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 Bảng 3: Nồng độ trung bình của CEA, nhất, điều này phù hợp với các nghiên CYFRA21-1 và NSE trong huyết thanh. cứu về marker này trong UTP và phù hợp với nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước. Nång ®é Marker CEA CYFRA21-1 NSE (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) 3. Độ nhạy, độ đặc hiệu của kết hợp Nhãm nghiªn cøu các dấu ấn. Nhóm người bình 2,51 ± 3,38 ± 13,35 ± Trong 126 BN UTP, 103 BN có tăng một thường 1,02 1,63 5,56 trong 3 marker CEA + CYFRA21-1 + NSE, Nhóm UTP 9,67 ± 13,38 ± 74,53 ± 4,46 5,35 11,74 99 BN tăng CEA + CYFRA21-1, 96 BN p < 0,05 < 0,05 < 0,05 tăng CYFRA21-1 + NSE và 88 BN tăng NSE + CEA. Tất cả 3 marker nghiên cứu đều cao hơn đáng kể ở nhóm BN UTPKTBN so Bảng 5: Độ nhạy, độ đặc hiệu khi kết với nhóm chứng khỏe mạnh. Các giá trị hợp các dấu ấn. trung bình của CEA và CYFRA21-1 đều DÊu Ên CEA + CEA + CEA + CYFRA + khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm. CYFRA + NSE CYFRA NSE NSE Không có maker nào liên quan với giới, Gi¸ trÞ tuổi. Kết quả này phù hợp với những nghiên Se (%) 93% 89% 78% 86% cứu trước đây. Tuy nhiên trong nghiên cứu Sp (%) 97% 88% 75% 81% này, giá trị các marker CEA,CYFRA21-1, NSE ở nhóm UTP thấp hơn nghiên cứu của Bộ 3 marker CEA + CYFRA + NSE có Nguyễn Minh Hải, Nguyễn Hữu Lân , độ nhạy, độ đặc hiệu cao nhất, sau đó là chúng tôi cho rằng khác biệt này do BN giá trị tương quan của CEA + CYFRA và của chúng tôi ở giai đoạn I-II, trong khi CYFRA + NSE, cuối cùng là CEA + NSE. các nghiên cứu khác chủ yếu ở giai đoạn III-IV. Chúng tôi phân tích mối liên quan giữa các marker khác nhau; NSE không liên Bảng 4: Độ nhạy, độ đặc hiệu của CEA, quan với bất kỳ marker nào khác. Chỉ CYFRA 21-1, NSE. thấy mối liên quan đáng kể giữa CEA và DÊu Ên CYFRA21-1 (rs = 0,318, p = 0,003). CEA Cyfra NSE Gi¸ trÞ * Độ xác thực của dấu ấn sinh học trong Se (%) 77/126 104/126 79/126 chẩn đoán UTP: (61%) (83%) (63%) Sử dụng cách tính diện tích dưới đường Sp (%) 71/100 87/100 65/100 (71%) (87%) (65%) cong để xác định độ chính xác chẩn đoán của các marker khác cho thấy diện tích CYFRA21-1 có độ nhạy và độ đặc hiệu dưới đường cong ROC (AUC) là 0,90 cao nhất (83% và 87%), tiếp theo CEA (0,86 - 0,95) đối với CYFRA21-1, 0,78 đạt độ nhạy 61% và độ đặc hiệu 71%. (0,71 - 0,84) đối với CEA, 0,68 (0,60 - 0,76) Còn NSE đạt độ nhạy và độ đặc hiệu thấp đối với NSE. 74
5. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 CYFRA 21-1 CEA Độ Độ nhạy nhạy Độ đặc hiệu Độ đặc hiệu NSE Độ nhạy Độ đặc hiệu Hình 1: Biểu đồ đường cong ROC và diện tích dưới đường cong (AUC) của các marker CYFRA21-1, CEA và NSE. Hondenrieder S và CS (2010) nghiên cứu trên 181 BN, trong đó, 53 BN bị UTP tế bào nhỏ, 128 BN bị UTPKTBN, tác giả nhận thấy: độ xác thực của NSE trong UTP tÕ bµo nhỏ lên đến 93,9%, còn trong UTPKTBN ®é x¸c thùc cña CYFR21-1 là 88,2%, của NSE là 86,4% và của CEA là 82,9% (dựa trên tính diện tích AUC của đường cong ROC). Theo Zaleska M và CS (2010), khi UTP ë giai đoạn IIIB và IV, ngưỡng CYFRA21-1 > 10 ng/ml và NSE > 20 ng/ml rất có ý nghĩa chẩn đoán, lúc đó độ xác thực của 2 xét nghiệm này trên BN UTP là > 90% [5, 7, 8]. KẾT LUẬN 13,38 ± 5,35, 74,53 ± 11,74 ng/ml. Có sự Nghiên cứu các marker CEA, CYFRA21-1 và khác biệt rõ rệt giữa nhóm chứng và nhóm NSE trên 100 BN UTP, chúng tôi nhận thấy: bệnh (p < 0,01). - Nồng độ các marker CEA, CYFRA21-1, - Giá trị chẩn đoán của các marker: CYFRA21-1 có giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu NSE ở BN UTP lần lượt là: 9,67 ± 4,46, cao nhất (83 và 87%), CEA: 61% và 71%, NSE: 63% và 65%. 75
6. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 - Kết hợp của phức hợp CEA, CYFRA21-1 4. Chen F, Luo X, Zhang J et al. Elevated và NSE cho giá trị chẩn đoán cao nhất: độ serum levels of TPS and CYFRA 21-1 predict nhạy, độ đặc hiệu > 90%. poor prognosis in advanced non-small-cell lung - Độ chính xác của marker CYFRA21-1 cancer patients treated with gefitinib. Journal trong UTP khoảng 90%, CEA 78% và Medical Oncology. 2009, 13 (2), pp.1-4. NSE 68%. 5. Devine P.L, Yarker J.Y, Fong K.m, et al. Serum markers CASA, CEA, CYFRA 21-1, MSA, TÀI LIỆU THAM KHẢO NSE, TPA and TPS in lung cancer. Int J Oncol. 1. Ando S, Kimura H, Iwai N, et al. Optimal 1994, 4, pp.1129-1135. combination of seven tumour markers in prediction of 6. Ferrigno D, Buccheri G, Giordano C. advanced stage at first examination of patients Neuron-specific enolase is an effective tumour with non-small cell lung cancer. Anticancer marker in non-small cell lung cancer. Lung Res. 2001, 21 (4B), pp.3085-3092. Cancer. 2003, 32 (1), pp.65-74. 2. Barlesi F, Gimenez C, Torre J.P, et al. Prognostic value of combination of Cyfra 21-1, 7. Foa P, Fornier M, Meceli R et al. Tumour CEA and NSE in patients with advanced non- markers CEA, NSE, SCC, TPA and Cyfra 21-1 in small cell lung cancer. Respir Med. 2004, 98 (4), resectable non-small cell lung cancer. pp.357-362. Anticancer Res. 1999, 19, pp.3613-3618. 3. Bates J, Rutheford R, Divilly M et al. 8. Foa P, Fornier M, Miceli R Tumormarkers CEA, Clinical value of CYFRA 21-1, carcinoembrynoic NSE, SCC, TPA and CYFRA21-1 in resectable non-small cell lung cancer. 2006, Jul-Aug, 19 antigen and tissue polypeptide antigen im (4C), pp.3215-3218. Trial Ann- Oncol. 11, diagnosis of lung cancer. Eur Respir J. 1997, 10, pp.799-805. pp.2535-2538. 76