Đánh giá độ ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

Nội dung text: Đánh giá độ ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP Nguyễn Văn Bạch*; Phạm Thành Suôl**; Vũ Thị Lê*** TÓM TẮT Mục tiêu: xác định được thời hạn sử dụng của viên nén diltiazem (DIL) 60 mg giải phóng theo nhịp trên cơ sở đánh giá độ ổn định của chế phẩm này theo quy định của FDA và Tổ chức Y tế Thế giới. Phương pháp: định lượng DIL bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại tại bước sóng 273 nm; đánh giá độ hòa tan của DIL từ viên nén DIL 60 mg theo phương pháp của USP 30; đánh giá độ ổn định của viên nén DIL 60 mg ở điều kiện thường (nhiệt độ 30 ± 10C, độ ẩm 75%) và điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 ± 10C, độ ẩm 75%). Các chỉ tiêu đánh giá gồm: hình thức viên, hàm lượng DIL, độ hòa tan và thời gian tiềm tàng Tlag (Lag time). Kết quả: trong 18 tháng bảo quản ở điều kiện thường và 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc, các chỉ tiêu chất lượng (hình thức, độ hòa tan, hàm lượng, Tlag) của viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp hầu như không thay đổi. Kết luận: với sự trợ giúp của phần mềm R2.14.0, dự đoán thời hạn sử dụng của viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp là 43 tháng. Theo quy định của FDA, đề xuất thời hạn sử dụng của chế phẩm tối thiểu là 30 tháng. * Từ khóa: Diltiazem; Viên giải phóng theo nhịp; Độ ổn định. Evaluation of Stability of Diltiazem Pullsatile Release Tablets Summary Objectives: To determine the shelf-life of diltiazem 60 mg pulsatile release tablets through evaluation of stability following the guidelines FDA and WHO. Methods: Determination of DIL by UV spectroscopy method at 273 nm; evaluation of solubility of DIL was carried out by using USP 30; stability was studied in normal condition (temperature 30 ± 10C, relative humidity 75%) and accelerated condition (temperature 40 ± 10C, relative humidity 75%); form, dissolution, drug content and lag times (Tlag) were evaluated. Results: During 18 months storage at normal condition and 6 months at accelerated condition, quantitative norms (form, dissolution, drug content, Tlag) were found no significant variation. Conclusion: By the aid of R2.14.0 software, predictions showed the shelf-life of DIL 60 mg pulsatile release tablets will be 43 months. According to FDA regulations, it proposed the shelf-life of tablets at least 30 months. * Key words: Diltiazem; Pulsatile release tablets; Stability. ĐẶT VẤN ĐỀ dụng DIL để dự phòng và điều trị cơn Diltiazem là dược chất có tác dụng chẹn đau thắt ngực [1]. Một số chức năng của kênh canxi, làm giãn động mạch vành và hệ thống tim mạch (huyết áp, nhịp tim, mạch ngoại vi. Trong điều trị, thường sử tốc độ máu ) đều có nhịp sinh học. * Học viện Quân y ** Trường Đại học Y Dược Cần Thơ *** Đại học Y - Dược Thái Bình Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 02/03/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 12/05/2016 Ngày bài báo được đăng: 26/05/2016 7
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Hiện nay trên thế giới, các nhà khoa học - Cân phân tích mettler có độ chính đã và đang nghiên cứu bào chế những xác 0,1 mg (Thụy Sỹ). chế phẩm giải phóng theo nhịp để đáp - Các dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn ứng yêu cầu điều trị. Thuốc giải phóng phân tích. theo nhịp là hệ thống phân phối dược - Phần mềm R 2.14.0. chất “đúng nơi”, “đúng thời điểm” và “đúng liều”. Những chế phẩm này phải 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. phù hợp với nhịp sinh học của cơ thể và * Phương pháp đánh giá độ ổn định: chu kỳ phát triển của bệnh [2, 4]. Chúng Đánh giá độ ổn định theo quy định của tôi đã nghiên cứu bào chế thành công FDA [3] và Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp. [6, 7]. Chế phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở theo các - Đối tượng đánh giá: viên nén DIL 60 mg tiêu chí về viên nén của DĐVN IV và tiêu giải phóng theo nhịp của 3 lô bào chế chí của dạng thuốc giải phóng theo nhịp. khác nhau (mỗi lô 3.000 viên) đạt tiêu Để xác định thời hạn sử dụng của thuốc, chuẩn cơ sở (TCCS). Viên mỗi lô được tiến hành đánh giá độ ổn định của chế ép trong vỉ nhôm (10 viên), đóng trong phẩm ở điều kiện thường và điều kiện lão hộp carton. hóa cấp tốc. - Điều kiện và thời gian bảo quản: 0 NGUYÊN VẬT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ + Điều kiện thường: nhiệt độ 30 ± 1 C PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU và độ ẩm 75 ± 5%. Thời gian bảo quản 18 tháng. 1. Nguyên liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu. + Điều kiện lão hoá cấp tốc: nhiệt độ: 40 ± 1°C và độ ẩm: 75 ± 5%. Thời gian * Nguyên liệu và hóa chất: bảo quản 6 tháng. - Diltiazem hydrochlorid chuẩn: hàm - Thời điểm lấy mẫu: sau khi bảo quản lượng 99,9%, số kiểm soát 060909 do 1, 3, 6, 9, 12, 18 tháng (đối với điều kiện Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương thường) và 1, 3, 6 tháng (đối với điều kiện cung cấp. lão hoá cấp tốc). - Viên nén DIL 60 mg giải phóng theo - Các tiêu chuẩn đánh giá: hình thức, nhịp, bào chế theo phương pháp bao tỷ lệ hoà tan, thời gian tiềm tàng (T ) và phim, đạt tiêu chuẩn cơ sở [5]. lag hàm lượng DIL trong viên. - Kali dihydrophosphat: đạt tiêu chuẩn - Tính toán, dự đoán tuổi thọ của P.A (Merck, Đức). thuốc: sử dụng phần mềm R 2.14.0 của * Thiết bị: FDA. Các tiêu chuẩn khác được đánh giá - Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40 theo quy định của WHO. (Australia). * Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn - Máy đo độ hòa tan SR8 Plus chất lượng: (Handson Research, Mỹ). - Hình thức viên: viên nén bao phim, - Tủ vi khí hậu Binder 115 (Đức). bề mặt nhẵn, màu trắng ngà. 8
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 - Định lượng DIL: (nồng độ của DIL chuẩn và thử phải + Pha dung dịch DIL chuẩn có nồng độ nằm trong khoảng nồng độ chuẩn 4 - 12 khoảng 10 µg/ml trong môi trường đệm µg/ml. Nếu mật độ quang lớn, phải pha phosphat pH 7,2. Tiến hành ghi phổ trong loãng và nếu mật độ quang bé, sử dụng vùng có bước sóng từ 200 - 400 nm. Sau phương pháp thêm chuẩn). đó so sánh với phổ của dung dịch DIL Hàm lượng viên từ 90 - 110% hàm chuẩn với phổ của dung dịch hỗn hợp tá lượng ghi trên nhãn [5]. dược để kiểm tra tại λmax của DIL. - Phương pháp đánh giá độ hòa tan + Xây dựng đường chuẩn: pha dung của DIL: theo phương pháp của USP 30 dịch DIL chuẩn trong môi truờng đệm với các điều kiện thử như sau: phosphat pH 7,2 có nồng độ: 4, 6, 8, 10 + Thiết bị: máy 2 cánh khuấy. và 12 µg/ml. Đo mật độ quang của các + Tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút. dung dịch trên tại λmax của DIL với mẫu o trắng là dung dịch đệm phosphat pH 7,2. + Nhiệt độ: 37 ± 0,5 C. Đánh giá đường chuẩn dựa vào hệ số + Môi trường hòa tan: 900 ml dung tương quan (R2) và đánh giá độ lặp lại dịch đệm phosphat pH = 7,2. của phương pháp dựa vào giá trị RSD. + Thời điểm lấy mẫu: 5, 15, 30, 45 và + Nồng độ của dung dịch DIL thử 60 phút. được tính theo công thức sau: + Yêu cầu: sau 5 giờ, tỷ lệ (%) giải phóng ≤ 10%, sau 7 giờ tỷ lệ (%) giải Ca Ex C phóng ≥ 80%. x E a - Phương pháp xác định thời gian tiềm Trong đó: Cx, Ca: nồng độ dung dịch tàng (Tlag time): Tlag được xác định là thời DIL chuẩn và dung dịch thử (µg/ml); Ea, điểm xuất hiện vết nứt trên viên bao. Sau Ex: mật độ quang của dung dịch DIL đó lấy mẫu ở các thời điểm 5, 15, 30, 45, chuẩn và dung dịch thử. 60, 90 và 120 phút sau khi nứt màng [2]. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. ết quả xây dựng đƣờng chuẩn. Kết quả ghi phổ của dung dịch DIL chuẩn có nồng độ khoảng 10 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH 7,2 được trình bày ở hình 1. Hình 1: Phổ UV của dung dịch hỗn hợp tá dược và dung dịch DIL trong đệm phosphat pH 7,2. 9
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Trong khoảng 200 - 400 nm, dung dịch ngoại tại bước sóng 237 nm để xác định DIL chuẩn có một đỉnh cực đại hấp thụ tại nồng độ DIL trong quá trình đo độ hoà bước sóng 237 nm, tại bước sóng này, tan. phổ của dung dịch hỗn hợp tá dược Kết quả đo mật độ quang của các không xuất hiện đỉnh hấp thụ, chứng tỏ dung dịch DIL chuẩn được thể hiện ở hỗn hợp tá dược không ảnh hưởng đến bảng 1 và đường chuẩn của dung dịch DIL độ hấp thụ của DIL. Do đó, chúng tôi sử trong môi trường đệm phosphat pH 7,2 dụng phương pháp quang phổ hấp thụ tử được trình bày ở hình 2. Bảng 1: Kết quả đo mật độ quang của dung dịch DIL trong đệm phosphat pH 7,2 (n = 6). Nồng độ (g/ml) 4 6 8 10 12 Mật độ quang E 0,2325 0,3209 0,4154 0,5141 0,6060 RSD (%) 1,35 0,88 0,94 1,34 1,11 0.7 y = 0.047x + 0.0417 0.6 R2 = 0.9997 0.5 0.4 0.3 Mật độ Mật quang 0.2 0.1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Nồng độ (µg/ml) Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch DIL trong môi trường đệm phosphat pH 7,2. Kết quả xây dựng đường chuẩn cho thụ UV tại bước sóng 237 nm để định thấy: trong khoảng nồng độ khảo sát 4 - lượng DIL giải phóng trong quá trình khảo 12 µg/ml, đường chuẩn của DIL thu được sát độ hoà tan. là một đường thẳng tuyến tính, có 2. ết quả đánh giá độ ổn định của phương trình hồi quy: y = 0,047x + viên nén DIL 60 mg giải phóng theo 0,0417, hệ số tương quan R2 = 0,9997 và nhịp. các giá trị RSD từ 0,88 - 1,35% (< 2%). * Về hình thức: Như vậy, có sự tương quan tuyến tính Các viên nén bảo quản 18 tháng ở giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch điều kiện thường và 6 tháng ở điều kiện trong khoảng nồng độ khảo sát. Do đó, có lão hoá cấp tốc không thay đổi so với thời thể sử dụng phương pháp quang phổ hấp điểm ban đầu. 10
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 * Về độ hoà tan: bào chế sau 18 tháng bảo quản ở điều Bảo quản ở điều kiện thường: kết quả kiện thường được trình bày ở bảng 2, đánh giá độ hòa tan từ viên nén ở 3 lô bảng 3 và bảng 4. Bảng 2: Độ hoà tan của DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp (lô số 1) bảo quản ở điều kiện thường (n = 12). Thời Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng gian Tlag (giờ) (tháng) 5 (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 0 5,71 ± 0,32 5,98 ± 0,36 34,96 ± 1,45 79,55 ± 3,18 98,37 ± 4,21 99,24 ± 3,67 1 5,43 ± 0,60 7,38 ± 0,26 28,54 ± 0,83 78,46 ± 2,21 99,16 ± 1,15 99,72 ± 3,24 3 5,62 ± 0,42 6,25 ± 0,78 31,38 ± 0,83 81,21 ± 3,63 98,12 ± 3,64 100,45 ± 1,17 6 5,68 ± 0,53 7,49 ± 0,62 30,13 ± 0,94 82,22 ± 1,39 99,56 ± 3,23 101,89 ± 2,34 9 5,72 ± 0,41 6,77 ± 0,81 29,68 ± 0,87 83,79 ± 1,54 98,19 ± 3,91 99,89 ± 1,15 12 5,79 ± 0,28 5,87 ± 0,12 30,26 ± 0,39 79,27 ± 1,81 99,24 ± 2,67 101,87 ± 1,47 18 5,85 ± 0,31 6,85 ± 0,79 29,12 ± 0,57 79,85 ± 1,97 97,14 ± 4,82 99,56 ± 2,93 Bảng 3: Độ hoà tan của DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp (lô số 2) bảo quản ở điều kiện thường (n = 12). Thời Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng gian Tlag (giờ) (tháng) 5 (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 0 5,52 ± 0,55 6,41 ± 0,25 37,32 ± 1,38 85,37 ± 2,62 99,89 ± 2,45 100,15 ± 1,54 1 5,56 ± 0,33 6,45 ± 0,64 31,48 ± 0,77 82,91 ± 3,55 99,24 ± 1,15 101,12 ± 4,31 3 5,65 ± 0,43 6,42 ± 0,18 31,25 ± 0,92 88,71 ± 3,91 98,52 ± 4,33 99,65 ± 2,39 6 5,61 ± 0,35 6,47 ± 0,75 34,63 ± 1,07 88,12 ± 3,66 99,22 ± 4,28 100,83 ± 2,45 9 5,82 ± 0,43 6,49 ± 0,88 30,17 ± 0,76 81,25 ± 3,29 98,69 ± 2,43 99,32 ± 1,54 12 5,75 ± 0,27 5,48 ± 0,32 31,73 ± 0,86 78,11 ± 2,64 98,26 ± 4,35 99,91 ± 1,96 18 5,90 ± 0,30 5,16 ± 0,42 31,79 ± 1,02 78,44 ± 3,87 97,84 ± 4,48 101,19 ± 3,73 11
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Bảng 4: Độ hoà tan của DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp (lô số III) bảo quản ở điều kiện thường (n = 12). Thời Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng gian Tlag (giờ) (tháng) 5 (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 0 5,63 ± 0,34 6,26 ± 0,46 35,22 ± 1,67 82,28 ± 2,66 99,62 ± 3,47 101,23 ± 1,16 1 5,52 ± 0,40 7,15 ± 0,61 31,81 ± 0,74 82,14 ± 3,63 98,73 ± 2,89 99,21 ± 1,33 3 5,68 ± 0,19 6,48 ± 0,25 31,27 ± 1,12 78,51 ± 3,17 97,24 ± 4,39 99,86 ± 3,92 6 5,73 ± 0,46 6,74 ± 0,75 32,36 ± 0,71 78,29 ± 2,36 99,12 ± 3,89 101,01 ± 1,24 9 5,78 ± 0,62 6,65 ± 0,78 30,75 ± 0,61 81,57 ± 3,92 97,15 ± 1,87 99,88 ± 4,15 12 5,85 ± 0,47 6,88 ± 0,27 33,71 ± 0,69 83,34 ± 3,49 98,28 ± 4,63 99,67 ± 2,84 18 5,92 ± 0,38 5,32 ± 0,29 28,92 ± 0,87 81,46 ± 2,45 98,88 ± 2,89 99,26 ± 1,03 Bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc: kết quả đánh giá độ hòa tan từ viên nén ở 3 lô bào chế sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc được trình bày ở bảng 5. Bảng 5: Độ hoà tan của DIL từ viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc (n = 12). Tỷ lệ (%) DIL đƣợc giải phóng sau pha tiềm tàng Lô Tháng Tlag (giờ) 5 (phút) 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 0 5,71 ± 0,32 5,98 ± 0,36 34,96 ± 1,45 79,55 ± 3,18 98,37 ± 4,21 99,24 ± 3,67 1 5,64 ± 0,40 4,52 ± 0,43 29,48 ± 0,77 76,11 ± 3,59 91,71 ± 4,13 99,14 ± 2,34 1 3 5,75 ± 0,22 6,27 ± 0,85 28,54 ± 0,89 78,18 ± 2,86 92,52 ± 3,39 98,88 ± 1,15 6 5,81 ± 0,19 4,79 ± 0,58 27,35 ± 0,71 77,29 ± 2,96 89,20 ± 3,34 97,68 ± 2,79 0 5,52 ± 0,55 6,41 ± 0,25 37,32 ± 1,38 85,37 ± 2,62 99,89 ± 2,45 100,15 ± 1,54 1 5,64 ± 0,42 4,29 ± 0,43 28,81 ± 0,79 77,18 ± 2,73 89,18 ± 3,23 100,23 ± 2,67 2 3 5,75 ± 0,29 5,76 ± 0,57 25,46 ± 0,79 80,89 ± 2,68 88,12 ± 4,96 98,49 ± 1,82 6 5,81 ± 0,19 4,83 ± 0,89 25,57 ± 0,88 76,95 ± 2,68 86,07 ± 3,49 99,77 ± 2,11 0 5,63 ± 0,34 6,26 ± 0,46 35,22 ± 1,67 82,28 ± 2,66 99,62 ± 3,47 101,23 ± 1,16 1 5,53 ± 0,27 4,29 ± 0,38 26,82 ± 0,78 76,19 ± 2,99 92,11 ± 3,78 101,25 ± 3,34 3 3 5,68 ± 0,18 5,34 ± 0,59 25,49 ± 0,97 77,85 ± 3,16 90,67 ± 4,98 100,42 ± 1,15 6 5,80 ± 0,36 4,92 ± 0,62 28,95 ± 1,04 75,56 ± 3,12 88,09 ± 1,49 99,56 ± 3,91 Kết quả ở bảng 2, bảng 3, bảng 4 và nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp thay bảng 5 cho thấy: sau 18 tháng theo dõi độ đổi không đáng kể. Tỷ lệ DIL giải phóng ổn định ở điều kiện thường và 6 tháng ở sau pha tiềm tàng sau 45 phút vẫn điều kiện lão hoá cấp tốc, Tlag của viên > 80%. 12
7. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Ở điều kiện lão hoá cấp tốc, viên có xu Sự thay đổi hàm lượng DIL của chế hướng kéo dài Tlag hơn, nhưng tỷ lệ giải phẩm trong quá trình bảo quản ở điều phóng của DIL sau pha tiềm tàng ít có kiện thường (18 tháng) và điều kiện lão thay đổi. hoá cấp tốc (6 tháng) được trình bày ở * Về hàm lượng DIL: bảng 6 và bảng 7. Bảng 6: Hàm lượng (%) DIL trong viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp bảo quản ở điều kiện thường (n = 6). Thời gian bảo quản Hàm lƣợng DIL trong viên (%) (tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 0 101,71 ± 0,05 101,41 ± 0,23 100,82 ± 0,18 1 101,32 ± 0,08 100,82 ± 0,45 100,70 ± 0,13 3 100,63 ± 0,15 99,90 ± 0,61 100,33 ± 0,24 6 99,80 ± 0,07 99,54 ± 0,12 99,90 ± 0,41 9 99,27 ± 0,21 98,91 ± 0,33 99,51 ± 0,43 12 98,84 ± 0,25 98,33 ± 0,56 99,03 ± 0,22 18 97,60 ± 0,31 97,41 ± 0,52 98,40 ± 0,61 Bảng 7: Hàm lượng (%) DIL trong viên nén DIL 60 mg giải phóng theo nhịp bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc (n = 6). Thời gian bảo quản Hàm lƣợng DIL trong viên (%) (tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 0 101,71 ± 0,05 101,41 ± 0,23 100,82 ± 0,18 1 101,11 ± 0,12 100,27 ± 0,21 100,28 ± 0,27 3 100,33 ± 0,22 99,72 ± 0,33 99,84 ± 0,18 6 99,56 ± 0,27 99,36 ± 0,46 99,35 ± 0,48 Chúng tôi thấy hàm lượng DIL trong điều kiện thường sau 18 tháng với sự trợ chế phẩm không giảm nhiều trong 18 tháng giúp của phần mềm thống kê R 2.14.0. bảo quản ở điều kiện thường (giảm khoảng Hàm lượng DIL trung bình (Y %) còn lại 3,46%). Sau 6 tháng ở điều kiện lão hoá theo thời gian (X tháng) được tính toán cấp tốc, hàm lượng DIL giảm khoảng 1,87%. theo phương trình hồi quy sau: Như vậy, hàm lượng DIL trong viên chỉ Y = -0,2218254.X + 101,4099 giảm nhẹ ở cả 3 lô bào chế. Tất cả các lô I viên vẫn đạt tiêu chuẩn về hàm lượng. Ylô II = -0,2085714.X + 100,9229 * Tính toán dự đoán tuổi thọ của thuốc: Ylô III = -0,2369048.X + 100,7583 Xác định tuổi thọ của viên nén DIL 60 mg Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa hàm giải phóng theo nhịp dựa vào số liệu theo lượng DIL còn lại theo thời gian được dõi thay đổi hàm lượng DIL bảo quản ở trình bày ở hình 2. 13
8. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 đạt yêu cầu tiêu chuẩn cơ sở của chế phẩm. - Từ kết quả đánh giá độ ổn định của viên nén DIL giải phóng theo nhịp trong 18 tháng ở điều kiện thường và áp dụng phần mềm tin học R 2.14.0, dự đoán tuổi thọ của chế phẩm là 30 tháng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y tế. Dược thư quốc gia Việt Nam. Nhà xuất bản Y học. 2009, tr.384-385. 2. Arora S et al. Pulsatile drug delivery Hình 3: Đồ thị biểu diễn giảm hàm lượng systems: an approach for controlled drug (%) DIL theo thời gian. delivery. Indian J Pharm Sci. 2006, 68 (3), Giá trị dự đoán tuổi thọ của thuốc tính pp.295-300. theo giá trị của đường cận dưới của giá 3. Food and drug Administration - USA. trị trung bình dự đoán (p = 0,95) là 43 Guidance for industry: Q1A (R2) Stability tháng (sử dụng phần mềm R 2.14.0 của Testing of New Drug Substances and FDA). Tuy nhiên, theo quy định của FDA, Products. 2003. thời gian ngoại suy về tuổi thọ của thuốc 4. Khan Z. Drug delivery technologies for là 12 tháng so với thời gian bảo quản ở chronotherapeutic applications. Pharm Dev Tech. 2009, 14 (6), pp.602-612. điều kiện thường, nhưng không gấp đôi thời gian bảo quản. Vì vậy, dự đoán tuổi 5. Nguyen Van Bach, Vo Xuan Minh, Pham Thi Minh Hue, Nguyen Thi Hoang Tam. thọ của viên nén DIL 60 mg giải phóng Formulation of diltiazem pulsatile release theo nhịp tối thiểu 30 tháng. tablets. Proceedings of the sixth Indochina conference on pharmaceutical sciences. KẾT LUẬN 2009, pp.298-302. - Đã đánh giá được độ ổn định của 6. WHO. 40th Report of WHO Expert chế phẩm khi bảo quản 18 tháng ở điều Committee on Specifications for kiện thường và 6 tháng ở điều kiện lão Pharmaceutical Preparations. 2006, p.12. hóa cấp tốc, các chỉ tiêu chất lượng của 7. WHO. Stability: global challenges to viên nén DIL giải phóng theo nhịp (hình harmonization. 12th international conference thức viên, độ hòa tan, hàm lượng, thời of drug regulatory authorities proceedings. gian tiềm tàng) thay đổi không đáng kể và 2006, pp.61-63. 14