Bước đầu đánh giá kết quả điều trị viêm khớp dạng thấp bằng tocilizumab ở bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ với methotrexat tại bệnh viện quân y 103

Nội dung text: Bước đầu đánh giá kết quả điều trị viêm khớp dạng thấp bằng tocilizumab ở bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ với methotrexat tại bệnh viện quân y 103

1. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP BẰNG TOCILIZUMAB Ở BỆNH NHÂN ĐÁP ỨNG KHÔNG ĐẦY ĐỦ VỚI METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 Nguyễn Huy Thông*; Đoàn Việt Cường*; Nguyễn Minh Núi* Nguyễn Ngọc Châu*; Nguyễn Thị Phi Nga* TÓM TẮT Điều trị 6 bệnh nhân (BN) viêm khớp dạng thấp (VKDT) đáp ứng không đầy đủ với methotrexat (MTX) bằng tocilizumab - TCZ (actemra) 8 mg/kg/tháng phối hợp với MTX 15 mg/tuần, theo dõi trong 3 tháng. Kết quả: số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, điểm VAS, tốc độ lắng hồng cầu, nồng độ CRP, các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh đều giảm. Chỉ số DAS28 giảm < 3,2, đạt mục tiêu kiểm soát hoạt tính bệnh VKDT; không có BN nào xuất hiện các tác dụng ngoại ý như rối lipid máu, tăng men gan và nhiễm khuẩn. * Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp; Methotrexat; Tocilizumab. The Effectiveness of Tocilizumab in Treatment of Rheumatoid Arthritis in Patients with Incomplete Response to Methotrexate Summary 69
2. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 6 patients with rheumatoid arthritis (RA) who had an incomplete respone to MTX were treated with TCZ 8 mg/kg/month combined with MTX 15 mg/week for 3 months. The result showed that TCZ had high effects on decrease in swollen and tender joints, VAS, ESR, CRP and DAS index in RA. No patients had dislipidemia, hyper-hepatoenzyme and infection. * Key words: Rheumatoid arthritis; Methotrexate; Tocilizumab. ĐẶT VẤN ĐỀ Cho tới nay, nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease- Viêm khớp dạng thấp là một bệnh Modifying Anti-Rheumatoid Arthritis - khớp viêm mạn tính do cơ chế tự miễn DMARDs) kinh điển trong điều trị VKDT; dịch với tổn thương ban đầu đặc hiệu là việc kết hợp MTX với hydroxychloroquin viêm mạn tính màng hoạt dịch. Có nhiều (HCQ), sulfasalazin (SSZ) cho thấy dung cytokine liên quan tới cơ chế bệnh sinh nạp tốt và hiệu quả hơn MTX đơn thuần của VKDT, trong đó người ta tìm thấy vai [4, 10]. Tuy nhiên, khi kết hợp MTX với trò quan trọng của các cytokine như TNF, sulfasalazin (SSZ) và IL-1, IL-6 và IL-17. * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): §oµn ViÖt C•¬ng (drcuong1983@yahoo.com.vn) Ngày nhận bài: 27/11/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/12/2014 Ngày bài báo được đăng: 31/12/2015 hydroxychloroquin (HCQ) được gọi là liệu hợp, gắn với thụ cảm thể của IL-6 dạng pháp 3 thuốc vẫn có tới 30% BN không hòa tan và trên màng tế bào, ức chế hoạt đáp ứng đầy đủ với trị liệu này. Hơn nữa, tính tiền viêm thông qua trung gian IL-6 ở những BN phải dùng corticoid kéo dài [7]. Do nồng độ IL-6 huyết thanh liên quan dẫn đến nhiều tác dụng ngoại ý muốn, hoạt tính bệnh VKDT, nên điều trị nhắm phụ thuộc liều, làm tăng gánh nặng bệnh đích kháng thụ cảm thể của IL-6 bằng tật và chi phí y tế [8]. TCZ là một hướng tiếp cận lý tưởng trong Do vậy, trong những năm gần đây, điều trị VKDT. việc sử dụng các tác nhân sinh học là một Tocilizumab được chỉ định trong điều lựa chọn trong điều trị VKDT. Điều trị đích trị VKDT đáp ứng không đầy đủ với các kháng cytokine là một phần quan trọng DMARDs thường quy [6] cũng như ở BN trong điều trị VKDT bằng tác nhân sinh VKDT thất bại với kháng TNF [5]. học, cho thấy những kết quả khả quan Tuy nhiên, ở Việt Nam, giá thành các trên lâm sàng, đặc biệt trên BN đáp ứng thuốc sinh học quá cao so với thu nhập, không đầy đủ với MTX. Cho đến nay, các việc sử dụng các tác nhân sinh học còn thuốc kháng cytokine được sử dụng điều chưa nhiều. Vì vậy, hiệu quả, tính an toàn trị VKDT là kháng TNF, kháng IL-1 và của TCZ trên người Việt Nam như thế kháng IL-6. nào là vấn đề cần phải nghiên cứu. Tocilizumab là một kháng thể đơn Khoa Khớp - Nội tiết, Bệnh viện Quân dòng kháng thụ thể IL-6 của người tái tổ y 103 đã điều trị bằng TCZ cho BN VKDT 70
3. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 đáp ứng không đầy đủ với MTX, có yếu tố + BN đang dùng hoặc mới dừng sử tiên lượng nặng, hoặc thất bại với kháng dụng một tác nhân sinh học khác. TNF. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này + BN không đồng ý dùng TCZ. với mục tiêu: Bước đầu đánh giá kết quả, + BN xuất hiện nhiễm trùng nặng trong tính an toàn của tocilizumab (actemra) quá trình điều trị TCZ. trong điều trị VKDT ở BN thất bại với + BN bỏ điều trị trước 3 tháng. methotrexat. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc sau điều ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP trị 1, 2, 3 tháng. NGHIÊN CỨU * Các chỉ tiêu theo dõi trước, trong và 1. Đối tƣợng nghiên cứu. sau điều trị: 06 BN VKDT điều trị nội trú tại Khoa + Các chỉ số lâm sàng: số lượng khớp Khớp - Nội tiết, Bệnh viện Quân y 103 từ đau, số lượng khớp sưng (28 khớp), điểm 3 - 2014 đến 10 - 2014 bằng TCZ đau VAS (Visual Analoge Score), các chỉ (actemra) 8 mg/kg/tháng kết hợp với MTX số đánh giá hoạt tính bệnh (Disease 15 mg/tuần. Activity Score - DAS28), (C-reactive * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: protein) - DAS28 (CRP), DAS28 (tốc độ lắng hồng cầu), (chỉ số hoạt động bệnh + Chẩn đoán VKDT theo ACR (1987) lâm sàng - CDAI), (chỉ số hoạt động (American College of Rheumatology). bệnh đơn thuần - SDAI). + Đã điều trị bằng MTX với 15 mg/tuần + Các chỉ số cận lâm sàng: bilan lipid trong thời gian 6 tháng. máu, AST, ALT, CRP, tốc độ lắng hồng + Chưa đạt mục tiêu điều trị với DAS28 cầu, hồng cầu, Hb, anti-CCP, RF (yếu tố (CRP) > 3,2. thấp). + Không có chống chỉ định với TCZ. * Xử lý số liệu: theo chương trình thống kê SPSS 17.0. * Tiêu chuẩn loại trừ: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN trước khi điều trị. X ± SD n Tuổi (năm) 45,60 ± 14,78 Nam 0 Giới tính Thời gian bị bệnh (năm) 7,60 ± 4,51 Nữ 6 Số lượng khớp đau 14,4 ± 4,93 SB 1 0 Số lượng khớp sưng 10,8 ± 4,60 SB 2 2 X quang VAS (mm) 76,0 ± 8,94 SB 3 3 DAS28 (tốc độ lắng hồng cầu) 5,21 ± 0,65 SB 4 1 DAS28 X ± SD 5,33 ± 0,82 RF Dương tính 6 71
4. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 (CRP) Lui bệnh (n) 0 Âm tính 0 HTB nhẹ (n) 1 Sử dụng corticoid Có 6 kéo dài HTB vừa (n) 1 Không 0 HTB cao (n) 4 Hội chứng Cushing Có 6 do thuốc Hồng cầu (T/L) 3,74 ± 0,40 Nồng độ Hb (g/L) 125,14 ± 10,37 Suy thượng thận Có 6 do thuốc Tốc độ lắng hồng cầu (mm/giờ) 74,40 ± 33,96 Không 0 Nồng độ CRP (g/l) 53,96 ± 33,52 Có 4 Loãng xương Nồng độ anti-CCP (U/l) 54,05 ± 13,33 Không 2 (HTB: hoạt tính bệnh; SB: Steibroker). Cả 6 BN trong nghiên cứu là nữ, độ tuổi trung niên, yếu tố thấp và anti-CCP dương tính, điều này phù hợp với đặc điểm dịch tễ học của VKDT. Quá trình dùng corticoid kéo dài ở BN đều dẫn đến hội chứng Cushing và suy thượng thận do thuốc. Mặc dù, BN được điều trị tối ưu bằng MTX, nhưng đều có số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng, nồng độ CRP, tốc độ lắng hồng cầu và hoạt tính bệnh cao, hình ảnh hủy xương trên X quang, ngược lại nồng độ Hb lại thấp. Trong các chỉ số này, hoạt tính bệnh cao, hình ảnh hủy xương trên X quang là những yếu tố tiên lượng nặng cho phép chỉ định điều trị sinh học khi đáp ứng không đầy đủ với MTX. Loãng xương làm tăng tỷ lệ tàn phế và khó khắc phục ở Việt Nam. Điều trị bằng tử vong ở BN VKDT. Ở BN VKDT có tác nhân sinh học như TCZ hy vọng kiểm dùng corticoid, ngoài vai trò hoạt hóa hủy soát hoạt tính bệnh, giảm liều và cắt cốt bào của hệ thống RANKL/OPG/Wnt corticoid, cải thiện mật độ xương. Tuy và các yếu tố nguy cơ khác như nữ giới, nhiên do nghiên cứu trong thời gian ngắn chế độ ăn thiếu canxi và vitamin D, sử nên chúng tôi chưa đánh giá được thay dụng corticoid kéo dài, đây là một thực tế đổi mật độ xương ở những BN này. Bảng 2: Biến đổi các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị. Th¸ng 1 (n = 6) th¸ng 2 (n = 6) th¸ng 3 (n = 6) Số lượng khớp đau 14,40 ± 4,93 9,20 ± 1,92 4,80 ± 2,40 Số lượng khớp sưng 10,80 ± 4,60 5,60 ± 0,89 3,20 ± 1,30 Điểm đau VAS (mm) 76,00 ± 8,94 48,00 ± 7,58 25,00 ± 8,66 DAS28 (CRP) 5,33 ± 0,82 4,20 ± 0,60 3,19 ± 0,67 DAS28 (ESR) 5,21 ± 0,65 3,25 ± 0,35 3,01 ± 0,04 CDAI 30,25 ± 10,50 20,75 ± 3,77 13,88 ± 8,80 SDAI 25,50 ± 6,36 21,00 ± 0,00 12,10 ± 6,07 56
5. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 Hồng cầu (T/L) 3,74 ± 0,40 3,95 ± 0,35 4,15 ± 0,45 Nồng độ Hb (g/l) 125,14 ± 10,37 135,00 ± 7,79 137,40 ± 5,27 Tốc độ lắng hồng cầu (mm/giờ) 74,40 ± 33,96 26,60 ± 5,20 14,60 ± 15,88 Nồng độ CRP (g/l) 53,98 ± 33,52 6,92 ± 2,77 1,86 ± 2,42 Sau điều trị 03 tháng, các chỉ số như BN. Phần lớn BN điều trị với liều 8 mg/kg, số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng, nồng độ CRP và tốc độ lắng hồng cầu điểm đau VAS, nồng độ CRP, tốc độ lắng đều trở về giá trị bình thường. Từ đó, các hồng cầu, các chỉ số kết hợp đánh giá mức tác giả đưa ra kết luận tác nhân kháng độ hoạt động bệnh DAS28 (CRP/ESR), IL-6 có hiệu quả cao và là công cụ triển CDAI, SDAI đều giảm. Ngược lại, số lượng vọng trong giảm hoạt tính bệnh VKDT. hồng cầu và nồng độ Hb tăng. Riêng chỉ Ở Việt Nam, TCZ được sử dụng 05 số DAS28 (CRP/tốc độ lắng hồng cầu) năm nay, tuy nhiên số lượng BN chưa giảm ≤ 3,2, đạt mục tiêu kiểm soát hoạt nhiều. Theo nghiên cứu của Đặng Hồng tính bệnh ở BN VKDT giai đoạn muộn. Hoa [1], Nguyễn Mai Hồng [2], Phan Văn Nghiên cứu của Maini RN và CS Thuấn [3], TCZ (actemra) có hiệu quả cải (2006) [9] trên 359 BN VKDT hoạt động thiện đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở đáp ứng không đầy đủ với MTX cho thấy BN VKDT tốt hơn rõ rệt so với trước khi giảm chỉ số DAS28 sau 4 tuần ở tất cả điều trị. Bảng 3: Theo dõi các chỉ số sau điều trị TCZ. Th¸ng 1 (n = 6) Th¸ng 2 (n = 6) Th¸ng 3 (n = 6) AST (U/L) 20,23 ± 3,54 25,26 ± 4,64 20,32 ± 2,44 ALT (U/L) 32,23 ± 4,54 35,23 ± 5,74 30,43 ± 1,87 Cholesterol toàn phần (mmol/l) 4,32 ± 0,30 5,41 ± 0,87 4,96 ± 0,68 Triglycerid (mmol/l) 1,75 ± 1,17 2,36 ± 1,57 2,56 ± 1,75 LDL-C (mmol/l) 2,55 ± 0,81 3,30 ± 0,78 3,25 ± 0,72 HDL-C (mmol/l) 1,43 ± 0,40 1,36 ± 0,41 1,40 ± 0,43 Nhiễm khuẩn 0/6 0/6 0/6 Trong 6 BN nghiên cứu, chúng tôi thấy không có sự biến đổi về tính chất bệnh lý nồng độ chỉ số lipid, men gan, không xuất hiện nhiễm khuẩn huyết, lao phổi. Tuy nhiên, do nghiên cứu với số lượng BN hạn chế, thời gian ngắn nên chưa thể nhận định một cách chính xác độ an toàn của TCZ ở người Việt Nam. Maini RN và CS (2006) [9] thấy TCZ dung nạp tốt, có độ an toàn tương đương các tác nhân sinh học và thuốc ức chế miễn dịch khác. Sự biến đổi hình răng cưa của 56
6. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 nồng độ AST và ALT (tăng lên và giảm xuống giữa các lần truyền); nồng độ cholesterol toàn phần và tryglicerid tăng có hồi phục, đồng thời giảm có hồi phục nồng độ HDL-C và bạch cầu trung tính, cả hai sự biến đổi ở mức độ trung bình; nhiễm khuẩn huyết gặp ở 2 BN điều trị phối hợp TCZ 8 mg/kg/tháng với MTX. Đặng Hồng Hoa [1], Nguyễn Mai Hồng [2] và Phan Văn Thuấn [3], không gặp tác dụng không mong muốn nặng, không có BN nào phải ngưng điều trị. KẾT LUẬN methotrexate. Luận văn Thạc sỹ Y học, Qua nghiên cứu 6 BN VKDT đáp ứng Học viện Quân y. 2014, pp.63. không đầy đủ với MTX điều trị phối hợp 4. Calguneri M, Pay S, Caliskaner Z et TCZ 8 mg/kg/tháng với MTX 15 mg/tuần, chúng tôi nhận thấy TCZ làm cải thiện các al. Combination therapy versus chỉ số lâm sàng như: số lượng khớp monotherapy for the treatment of patients sưng, số lượng khớp đau, điểm VAS, các with rheumatoid arthritis. Clin Exp chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của Rheumatol. 1999, 17 (6), pp.699-704. bệnh. Chỉ số cận lâm sàng đánh giá quá trình viêm cũng cải thiện rõ rệt: giảm tốc 5. Emery P, Keystone E, Tony H P et độ lắng hồng cầu; giảm nồng độ CRP. Sử al. L-6 receptor inhibition with tocilizumab dụng TCZ khá an toàn, không có tác dụng improves treatment outcomes in patients ngoại ý như tăng men gan, rối loạn lipid with rheumatoid arthritis refractory to anti- máu, nhiễm khuẩn trong thời gian 3 tháng điều trị. tumour necrosis factor biologicals: results TÀI LIỆU THAM KHẢO from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann 1. Đặng Hồng Hoa. Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab Rheum Dis. 2008, 67 (11), pp.1516-1523. (actemra) trong điều trị VKDT tại Bệnh 6. Genovese M C, McKay J D, viện E. Hội thảo Chuyên đề thuốc sinh Nasonov E L et al. Interleukin-6 receptor học trong điều trị VKDT. Hội Thấp khớp inhibition with tocilizumab reduces học Việt Nam. 2012. disease activity in rheumatoid arthritis 2. Nguyễn Mai Hồng. Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của with inadequate response to disease- tocilizumab (actemra) trong điều trị VKDT modifying antirheumatic drugs: the tại Bệnh viện Bạch Mai. Hội thảo Chuyên tocilizumab in combination with traditional đề thuốc sinh học trong điều trị VKDT. Hội disease-modifying antirheumatic drug Thấp khớp học Việt Nam. 2012. therapy study. Arthritis Rheum. 2008, 58 3. Phan Văn Thuấn. Đánh giá biến đổi (10), pp. 2968- 2980. lâm sàng, cận lâm sàng trong 12 tuần điều trị bệnh VKDT bằng phác đồ phối 7. Hirano T. Interleukin 6 and its hợp tocilizumab (actemra) với receptor: ten years later. Int Rev Immunol. 1998, 16 (3-4), pp.249-284. 74
7. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 8. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle an incomplete response to methotrexate. E. et al. Dose-related patterns of Arthritis Rheum. 2006, 54 (9), pp.2817- glucocorticoid-induced side effects. Ann 2829. Rheum Dis. 2009, 68 (7), pp.1119-1124. 10. Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo- 9. Maini R N, Taylor P C, Szechinski J Repo M. et al. Comparison of combination et al. Double-blind randomized controlled therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. clinical trial of the interleukin-6 receptor FIN-RACo trial group. Lancet. 1999, 353 antagonist, tocilizumab, in European (9164), pp.1568-1573. patients with rheumatoid arthritis who had 74
8. TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015 74